FARMACOCINETICA

• La farmacocinetica descrive i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci (ADME).

• L’assorbimento è il processo tramite cui il farmaco penetra nell’organismo (sangue) dal sito di esposizione.

• La distribuzione è il processo di passaggio dal sangue ai vari organi e tessuti.

• Il metabolismo di un farmaco (di uno xenobiotico) è l’insieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce all’interno dell’organismo, principalmente ad opera di enzimi.

• La maggior parte dei farmaci, ma non tutti, viene metabolizzata.

• Il metabolismo ha una ‘logica’: trasformare la molecola in modo che possa essere facilmente escreta.

Esempi di metabolismo: acido acetilsalicilico

Esempi di metabolismo: flunitrazepam

• I derivati metabolizzati del farmaco (metaboliti) sono molecole con caratteristiche chimiche e farmaco-tossicologiche diverse dal composto di partenza.

• In genere, i metaboliti sono privi di attività farmacologica. Il metabolismo è quindi una modalità di ‘eliminazione’ del farmaco.

• Diversi farmaci, tuttavia, hanno metaboliti ‘attivi’, dotati cioè di attività farmacologica simile a quella del farmaco ‘madre’.

Esempio di metabolismo con formazione di metaboliti attivi

attivo

inattivo

ATTIVAZIONE METABOLICA. DETOSSIFICAZIONE

• Alcuni farmaci sono in realtà ’pro-farmaci’; sono cioè farmacologicamente inattivi ma vengono trasformati in composti attivi dal metabolismo.

• In alcuni casi, i metaboliti dei farmaci sono tossici.

• I metaboliti tossici possono essere ulteriormente metabolizzati, con formazione di composti non tossici (detossificazione)

Sulindac, un pro-farmaco

Metabolita attivo

Metabolita tossico

detossificazione

• Il metabolismo degli xenobiotici è estremamente importante in Tossicologia, poiché può avere sia un effetto protettivo (eliminazione e/o detossificazione dello xenobiotico) sia un effetto dannoso (formazione di metaboliti tossici).

ESCREZIONE

• E’ l’insieme dei processi che portano all’allontanamento definitivo di un farmaco (e dei suoi metaboliti).

• La maggior parte dei farmaci viene escreta per via renale.

• Diversi farmaci sono escreti (anche) dal fegato, tramite la bile.

• Composti volatili possono essere eliminati per via polmonare.

Relazione tra concentrazione, tempo ed effetto

• L’effetto di un farmaco è proporzionale alla sua concentrazione nell’organo bersaglio e, in genere, al tempo di permanenza del farmaco nell’organo.

• Dato che la concentrazione in un organo è in genere proporzionale alla concentrazione plasmatica, l’effetto è proporzionale a quest’ultima (che è misurabile).

• Per quasi tutti i farmaci esiste una concentrazione minima, al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, ed una concentrazione massima, al di sopra della quale compaiono effetti tossici. L’intervallo di concentrazioni compreso tra questi 2 livelli è definito finestra terapeutica.

• Tanto più è ampia la finestra terapeutica, tanto più il farmaco è ‘sicuro’ (maneggevole).

Concentrazione al di sopra della quale si hanno effetti tossici

Concentrazione al di sopra della quale si ha l’effetto clinico

Esempio: levodopa

C C C

Esempio di farmaci con diversa finestra terapeutica

Il fattore tempo

• Il fattore tempo: la relazione tra la durata dell’effetto di un farmaco e la permanenza del farmaco stesso nell’organismo dipende dal meccanismo d’azione del farmaco.

• Per farmaci che agiscono legandosi reversibilmente a recettori-canale, recettori accoppiati a proteine G, enzimi, trasportatori, canali, l’effetto è condizionato alla presenza del farmaco nell’organismo.

• Per farmaci che si legano irreversibilmente (es. inibitori suicidi), l’effetto si mantiene anche dopo che il farmaco non legato è stato eliminato.

• Farmaci che agiscono legandosi ai recettori per i fattori di crescita e i recettori intracellulari modulano l’espressione genica: il loro effetto perdura anche dopo che il farmaco è stato eliminato.

Farmacocinetica e Tossicocinetica

• I processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed

eliminazione dei farmaci (Farmacocinetica) sono uguali a quelli dei

composti tossici (Tossicocinetica), anche se le modalità di

esposizione possono essere diverse.

• Lo scopo ultimo della Farmacocinetica è l’ottimizzazione delle

modalità di utilizzazione (dose, frequenza di somministrazione ecc.)

dei medicinali in modo da ottenere il massimo effetto terapeutico con

il minore effetto tossico.

Variando la dose somministrata e la frequenza di somministrazione si ottengono curve concentrazione-tempo diverse

Finestra terapeutica

Lo scopo della Tossicocinetica è la conoscenza del

destino del tossico nell’organismo in modo da:

• prevedere durata ed intensità degli effetti tossici;

• prevenire o diminuire al massimo la sua

permanenza nell’organismo;

• trovare le modalità ottimali per antagonizzarne gli

effetti tossici.

Concentrazioni plasmatiche di piombo. Le aree scure rappresentano il perido di somministrazione di un chelante, il DMSA.

Escrezione urinaria di piombo

Diffusione dei farmaci nell’organismo

• Il movimento dei farmaci nei fluidi biologici e attraverso le membrane biologiche avviene principalmente per diffusione (passiva).

• Il passaggio attraverso le membrane è il passaggio limitante la velocità di diffusione globale. La diffusione avviene secondo la legge di Fick:

• Flusso molare (moli/sec) = (c1 – c2) x D x A/d• c1 - c2 = gradiente di concentrazione (moli/l)• D = coefficiente di diffusione (cm2/sec)• A = area (della membrana) (cm2)• d = spessore (della membrana) (cm)

• La velocità di diffusione è: linearmente proporzionale al

gradiente di concentrazione, che è la ‘forza motrice’ della diffusione;

linearmente proporzionale al coefficiente di diffusione;

linearmente proporzionale all’area della membrana;

inversamente proporzionale allo spessore della membrana;

Fattore legato alle modalità di somministrazione

Fattore determinato dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e della membrana

Fattori biologici, non modificabili se non in stati patologici

La velocità di diffusione dipende dal gradiente di concentrazione; nel tempo, le 2 concentrazioni tendono ad equilibrarsi diminuisce la velocità di diffusione cinetica di I ordine.

Gradiente di concentrazione