farmaci_antiepilettici

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I farmaci antiepiletticiI farmaci antiepilettici

in psichiatriain psichiatriaProf. M. Meduri

Patologie di confine tra neurologia ePatologie di confine tra neurologia e

psichiatria: epilessie e deliriumpsichiatria: epilessie e delirium

Catania 12 giugno 2004



Antiepilettici in psichiatriaAntiepilettici in psichiatria

– come stabilizzanti dell’umore;come stabilizzanti dell’umore;

– nell’impulsività aggressiva;nell’impulsività aggressiva;

– nell’ansia;nell’ansia;

– nell’astinenza da sedativi.nell’astinenza da sedativi.



Stabilizzatori dell’umore:Stabilizzatori dell’umore: - dovrebbero favorire il recupero della- dovrebbero favorire il recupero della

condizione eutimica nei soggetti concondizione eutimica nei soggetti con

depressione o mania;depressione o mania;

- dovrebbero esercitare azione profilattica- dovrebbero esercitare azione profilattica

sulle recidive depressive e maniacali delsulle recidive depressive e maniacali deldisturbo bipolare o della depressionedisturbo bipolare o della depressione

recidivante.recidivante.



Catione monovalente, il più piccolo dei metalliCatione monovalente, il più piccolo dei metalli

alcalini, ha un elevato campo elettrico, e penetraalcalini, ha un elevato campo elettrico, e penetra

nelle cellule attraverso i canali del Na.nelle cellule attraverso i canali del Na. LaLa

similarità fisico-chimica con gli altri cationi (Nasimilarità fisico-chimica con gli altri cationi (Na++-K-K++--

CaCa22

++

-Mg-Mg22

++

) consente al Li di competere con questi.) consente al Li di competere con questi.Interviene sulInterviene sul

sistema di trasduzione del segnale recettoriale,sistema di trasduzione del segnale recettoriale,

sulle proteine G e sugli enzimi correlati allasulle proteine G e sugli enzimi correlati alla

formazione del secondo messaggero (adenilclasiformazione del secondo messaggero (adenilclasi

ed inositolmonofosfatasi).ed inositolmonofosfatasi).

Litio -Litio -



La somministrazione in cronico di litioLa somministrazione in cronico di litio

interviene sull’espressione di numerosi geniinterviene sull’espressione di numerosi geni

che comportano modifiche recettoriali, delleche comportano modifiche recettoriali, delleproteine G, delle proteine coinvolte nella sintesiproteine G, delle proteine coinvolte nella sintesi

e dismissione di neurotrasmettitori, nella sintesie dismissione di neurotrasmettitori, nella sintesi

di neuropeptidi.di neuropeptidi.



(70-80% di risposta dopo latenza di 8-15gg.) Minor

risposta degli stati misti o con disforia e neicicli rapidi.

Potenziamento della risposta alla terapia

antidepressiva (50%) (forse esclusivamente

nella dep. bipolare).

Interviene maggiormente nella profilassi degli

episodi maniacali, con azione dubbia nella

depressione recidivante.Il 50% dei pz. bipolari mostrano una risposta

inadeguata al trattamento con litio.

Minor risposta del disturbo a cicli rapidi ed in

concomitanza con disturbi personologici ed

abuso di sostanze

Attività antimaniacale

Attività antidepressiva

Azione profilattica

Azioni terapeutiche del litioAzioni terapeutiche del litio



Il litio comporta effetti collaterali in circa il 70% deiIl litio comporta effetti collaterali in circa il 70% dei

pazienti: disfunzioni cognitive, diarrea, poliuria,pazienti: disfunzioni cognitive, diarrea, poliuria,

tremori, aumento del peso, disfunzione tiroidea,tremori, aumento del peso, disfunzione tiroidea,iperparatiroidismo, inversione dell’onda T,iperparatiroidismo, inversione dell’onda T,

bradicardia sinusale, azione insulino simile conbradicardia sinusale, azione insulino simile con

possibile ipoglicemia, psoriasi, perdita dei capelli,possibile ipoglicemia, psoriasi, perdita dei capelli,

riduzione della libido, effetti teratogeni.riduzione della libido, effetti teratogeni.



L’effetto terapeutico dei farmaci antiepiletticiL’effetto terapeutico dei farmaci antiepiletticinell’epilessia viene essenzialmente mediatonell’epilessia viene essenzialmente mediato

dai seguenti meccanismi:dai seguenti meccanismi:

– intervengono sulla conduttanza ionica dellaintervengono sulla conduttanza ionica dellamembrana neuronale (riducono la conduttanza almembrana neuronale (riducono la conduttanza al

Na e Ca aumentano la conduttanza al K);Na e Ca aumentano la conduttanza al K);

– riducono la neurotrasmissione eccitatoria (ac.riducono la neurotrasmissione eccitatoria (ac.

glutammico, acetilcolina,aspartato);glutammico, acetilcolina,aspartato);

– aumentano la neurotrasmissione inibitoria (gaba).aumentano la neurotrasmissione inibitoria (gaba).



Ac. Valproico (recentemente approvato anche come farmaco

antimaniacale)

E’ attivo nella mania (54%). (Oral loading 20mg/Kg/die)

E’ meno attivo come antidepressivo (30%)

E’ utile come profilassi del disturbo bipolare

Predittori di risposta, cicli rapidi (90%), ep. misti, disforia.



Viene catabolizzato dai mitocondri (β ossidazione) e dai

microsomi.Interviene sul catabolismo della Carbamazepina e riduce

il catabolismo della Lamotrigina.

E’ molto legato alle proteine e la variazione della porzione

libera può verificarsi con modeste variazioni del livello

ematico.

Ac. ValproicoAc. Valproico



Efficace nella mania nel 50%; dubbia efficacia nella

depressione.

Sembra esercitare una azione sinergica con i

neurolettici, litio, ac. valproico.

Efficace nella profilassi del disturbo

bipolare. Predittori di risposta simili all’ac.

valproico.

CarbamazepinaCarbamazepina



CarbamazepinaCarbamazepina – –epossido efficace ma tossicoepossido efficace ma tossico – –10-11diidrossido10-11diidrossido

——

epossido idrossilasi (enzimaepossido idrossilasi (enzima

bloccato dall’ac. valproico)bloccato dall’ac. valproico)

Oxacarbazepina è un ketoderivatoOxacarbazepina è un ketoderivato

della carbamazepinadella carbamazepina

OxcarbazepinaOxcarbazepina non forma epossido,non forma epossido,

ed ha meno effetti collaterali rispettoed ha meno effetti collaterali rispetto

al carbamazepina che nonal carbamazepina che non

dovrebbero essere potenziati dalladovrebbero essere potenziati dalla

contemporanea somministrazione dicontemporanea somministrazione di

ac. Valproico.ac. Valproico.



Approvata negli Stati Uniti come profilassi del disturbo bipolare

La lamotrigina non sembra efficace nell’episodio maniacale acuto,mentre sembra esserlo nell’episodio depressivo.

Viene riferita una efficacia profilattica sia nel disturbo bipolare

che nella depressione recidivante. Sembra che le capacità della

lamotrigina nella profilassi dell’ep. maniacale sia inferiore al litio,mentre è più valida del litio nella prevenzione dell’ep. depressivo.

LamotriginaLamotrigina

Non interazione con il litio.

L’Ac. Valproico aumenta il

livello ematico della lamotrigina

mentre la carbamazepina lo

riduce.



Gabapentin

Viene considerato utile nellaprevenzione del disturbo bipolare

e particolarmente nelle forme

associate a disturbo di panico o

fobia sociale

TopiramatoTopiramato

Azione profilattica neldisturbo a cicli rapidi,

riduce l’appetito



Associazioni farmacologicheAssociazioni farmacologiche

– Gli antiepilettici possono avere un effetto sinergicoGli antiepilettici possono avere un effetto sinergico

con altri stabilizzanti ed in associazione tra loro,con altri stabilizzanti ed in associazione tra loro,

possono determinare una risposta nei soggettipossono determinare una risposta nei soggetti

resistenti alla monoterapiaresistenti alla monoterapia

– Se le associazioni farmacologiche possonoSe le associazioni farmacologiche possono

sollecitare la preoccupazione di eventi avversi, nellasollecitare la preoccupazione di eventi avversi, nella

pratica si possono dimostrare molto utilipratica si possono dimostrare molto utili



Il gabapentin può essere associato senza importantiIl gabapentin può essere associato senza importanti

interferenze all’ac. Valproico, al litio, alla carbamazepinainterferenze all’ac. Valproico, al litio, alla carbamazepina

Può essere pericoloso utlizzare Carbamazepina e ClozapinaPuò essere pericoloso utlizzare Carbamazepina e Clozapina

Li + ac. ValproicoLi + ac. Valproico

Li + carbamazepinaLi + carbamazepina

Li + ac. Valproico + carbamazepina (oxcarbazepina)Li + ac. Valproico + carbamazepina (oxcarbazepina)

Carbamazepina + LamotriginaCarbamazepina + Lamotrigina ((˜̃))

Ac. Valproico + LamotriginaAc. Valproico + Lamotrigina ((——))



La non conoscenza dei meccanismi neurobiologici cheLa non conoscenza dei meccanismi neurobiologici che

sottendono lo stato maniacale, depressivo, la ciclicità e lasottendono lo stato maniacale, depressivo, la ciclicità e la

periodicità non consente la comprensione di come possano iperiodicità non consente la comprensione di come possano i

farmaci antiepilettici possano agire nei disturbi dell’umore.farmaci antiepilettici possano agire nei disturbi dell’umore.

E’ presumibile che l’azione antiepilettica e l’azione psicotropaE’ presumibile che l’azione antiepilettica e l’azione psicotropa

siano mediate da meccanismi differenti.siano mediate da meccanismi differenti.

Differenti sottogruppi di pazienti possono rispondere meglioDifferenti sottogruppi di pazienti possono rispondere meglio

agli antiepilettici rispetto al litio.agli antiepilettici rispetto al litio.

Pazienti non responsivi ad un antiepilettico possonoPazienti non responsivi ad un antiepilettico possono

rispondere ad un altro antiepiletticorispondere ad un altro antiepilettico

Il modello di kindling presenta sostanziali differenze rispetto alIl modello di kindling presenta sostanziali differenze rispetto al

disturbo dell’umore, ma Post sostiene che alcuni aspetti chedisturbo dell’umore, ma Post sostiene che alcuni aspetti che

caratterizzano il kindling possano aiutare alla comprensionecaratterizzano il kindling possano aiutare alla comprensione

della bipolarità.della bipolarità.



KINDLING MODEL

Kindling, is anKindling, is an indirect indirect andand nonhomologousnonhomologous model of model of the affective disorders that nonetheless may havethe affective disorders that nonetheless may have

implications for illness progression. Kindling hasimplications for illness progression. Kindling has

obvious homologies and implications for obvious homologies and implications for

epileptogenesis and has also been considere as aepileptogenesis and has also been considere as a

model of neuronal learning and memory.model of neuronal learning and memory.

We emphasize only that some of the memory-likeWe emphasize only that some of the memory-like

events underlying kindling progression may be relevantevents underlying kindling progression may be relevant

to parallel mechanisms occuring in other pathwaysto parallel mechanisms occuring in other pathways

pertinent to the affective disorders.pertinent to the affective disorders.



KINDLING MODEL



CLINICAL PREDICTIONS

FROM THE MODEL

1.1. Some drugs appear more efficacious and lessSome drugs appear more efficacious and less

likely to lead to tolerance than other.likely to lead to tolerance than other.2.2. We are exploring the proposition thatWe are exploring the proposition that

using initially high doses with subsequentusing initially high doses with subsequent

deescalation may be even more effective indeescalation may be even more effective in

preventing tolerance development than a steadypreventing tolerance development than a steady

or escalating dose regimen.or escalating dose regimen.




FROM THE MODEL (2)

3.3. When used in combination, two different drugsWhen used in combination, two different drugs(such as CBZ and VPA) with different mechanisms(such as CBZ and VPA) with different mechanisms

of action may be more effective in preventingof action may be more effective in preventing

tolerance than either used alone.tolerance than either used alone.

4.4. Another interesting prediction of the Another interesting prediction of thekindling model is that institution of effectivekindling model is that institution of effective

pharmacotherapy early in the course of illness maypharmacotherapy early in the course of illness may

be more effective than the same treatment later inbe more effective than the same treatment later in

the course of illness. These data may parallel thethe course of illness. These data may parallel the

reduced effectiveness of lithium as a function of reduced effectiveness of lithium as a function of

numer of prior episodes, as noted previously innumer of prior episodes, as noted previously in

patients treated prophylactically.patients treated prophylactically.



5.5. Using drugs with different mechanisms of actionUsing drugs with different mechanisms of actioncould be an effective approach when tolerance hascould be an effective approach when tolerance has

developed to one agent.developed to one agent.

6.6. In patients showing sustained responsivisity, aIn patients showing sustained responsivisity, a

period of time off medication may lead to potentiallyperiod of time off medication may lead to potentially

catastrophic results in a small subgroup whocatastrophic results in a small subgroup who

experience lithium-discontinuation-inducedexperience lithium-discontinuation-induced

refractoriness. In contrast, in a patient who hasrefractoriness. In contrast, in a patient who hasalready lost responsiveness via tolerance, a period of already lost responsiveness via tolerance, a period of

time off drug may be associated with renewedtime off drug may be associated with renewed

responsiveness.responsiveness.


FROM THE MODEL (3)



7.7. Both preclinical model, kindling and sensitization,Both preclinical model, kindling and sensitization,

predict differences in pharmacological effectivenesspredict differences in pharmacological effectiveness

as a function of stage-of-illness evolution. In a similar as a function of stage-of-illness evolution. In a similar manner, the late, “automatic”, ultrarapid cyclingmanner, the late, “automatic”, ultrarapid cycling

phases of affective illness may involve a different setphases of affective illness may involve a different set

of neural pathways and require different medicationsof neural pathways and require different medications

from those effective in other stages of the illness.from those effective in other stages of the illness.


FROM THE MODEL



Caratteristiche dell’episodio depressivo cheCaratteristiche dell’episodio depressivo che

possono indurre al sospetto di bipolaritàpossono indurre al sospetto di bipolarità

- Insorgenza precoce- Insorgenza precoce

- Esordio e remissione rapide- Esordio e remissione rapide

dell’episodiodell’episodio

- Caratteristiche atipiche dello- Caratteristiche atipiche dello

statostato

depressivodepressivo

- Ciclicità- Ciclicità

relativamente rapidarelativamente rapida - Presenza di- Presenza di

Spettro bipolareSpettro bipolare

Mania, ipomania, ciclotimia, ipertimia,Mania, ipomania, ciclotimia, ipertimia,

ipomaniacalità indotta dal trattamentoipomaniacalità indotta dal trattamento

antidepressivo, familiarità positiva per bipolaritàantidepressivo, familiarità positiva per bipolarità



Caratterizzato dalla concorrenza di depressioneCaratterizzato dalla concorrenza di depressione

e maniae mania

Episodio mistoEpisodio misto

In presenza di sintomi depressivi e maniacali che siIn presenza di sintomi depressivi e maniacali che si

alternano nel tempo di minuti o di ore è difficile stabilire sealternano nel tempo di minuti o di ore è difficile stabilire se

si è di fronte ad una condizione mista o ad una ciclicitàsi è di fronte ad una condizione mista o ad una ciclicità

ultrarapida.ultrarapida.

Oggi si considera stato misto anche la ciclicità ultradiana oOggi si considera stato misto anche la ciclicità ultradiana o

giornaliera.giornaliera.



Temperamento ciclotimicoTemperamento ciclotimico

Bifasicità con bruschi passaggi da una fase all’altra, breviBifasicità con bruschi passaggi da una fase all’altra, brevi

cicli alterni e rara eutimia.cicli alterni e rara eutimia.

- apatia alternata ad euforia;- apatia alternata ad euforia;

- pessimismo e tendenza a rimuginare alterna ad ottimismo e spensieratezza- pessimismo e tendenza a rimuginare alterna ad ottimismo e spensieratezza

- sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace;- sensazione di testa confusa alternata con ideazione creativa e perspicace;

- autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi;- autostima variabile tra scarsa e spropositata fiducia in se stessi;

- ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno- ipersonnia alternata a periodi di ridotta necessità di sonno

- periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia;- periodi di introversione alternati a disinibita ricerca di compagnia;

- periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale;- periodi di aumentata loquacità alternati a periodi di ridotta attività verbale;

- tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva- tendenza al pianto immotivato alternata con eccessiva

scherzosità escherzosità e

tendenza ai giochi di parole;tendenza ai giochi di parole;

- marcata incostanza- marcata incostanza

quantitativa e qualitativa della produttività con inusualiquantitativa e qualitativa della produttività con inusuali

D.D. con la personalità borderlineD.D. con la personalità borderline



Lesions that impinge on theLesions that impinge on the

OFC OFC produce a general produce a general

lowering of threshold for lowering of threshold for emotional reactions, especially emotional reactions, especially

rage reactions.rage reactions.

Patients with right Patients with right OFC OFC appear appear

particularly susceptible to particularly susceptible to

increases in negative emotionsincreases in negative emotions

reporting heightened incidencereporting heightened incidence

of depression, anger, irritability of depression, anger, irritability

and anxiety … sometimes show and anxiety … sometimes show

little awareness of their little awareness of their

increased aggressiveness.increased aggressiveness.

...

...



I subfattori che concorrono all’induzione del comportamentoI subfattori che concorrono all’induzione del comportamento

impulsivo possono esprimersi con una fenomenologia sia diimpulsivo possono esprimersi con una fenomenologia sia di

tipo “tipo “comportamentalecomportamentale” che “” che “cognitivacognitiva””

Impulsività “comportamentaleImpulsività “comportamentale””: azione sulla spinta del momento: azione sulla spinta del momento

con inabilità a ritardare la gratificazione o ad inibire uncon inabilità a ritardare la gratificazione o ad inibire un

comportamentocomportamento

Impulsività “cognitiva”:Impulsività “cognitiva”: rapida ma incompleta valutazione delrapida ma incompleta valutazione del

contesto con deficit attenzionale e difficoltà a mentalizzare.contesto con deficit attenzionale e difficoltà a mentalizzare.

(Schmidt C.A. , 2003)

Impulsività: disposizione alla reazione rapida e non

pianificata ad uno stimolo interno o esterno con ridotte

considerazione per le conseguenze.



NellaNella impulsività comportamentaleimpulsività comportamentale il comportamentoil comportamento

impulsivo è sotteso da una inadeguata ed eccessivaimpulsivo è sotteso da una inadeguata ed eccessivaspinta appetitiva ed emozionale.spinta appetitiva ed emozionale.

La capacità cognitiva di elaborare il contesto risultaLa capacità cognitiva di elaborare il contesto risulta

adeguata.adeguata.

Oggi si considera l’impulsività comportamentale comeOggi si considera l’impulsività comportamentale comesottesa da una compromissione della corteccia orbito-sottesa da una compromissione della corteccia orbito-

frontale che modula il comportamento appetitivo edfrontale che modula il comportamento appetitivo ed

emozionale.emozionale. LeLe

afferenze serotoninergiche svolgono un ruoloafferenze serotoninergiche svolgono un ruoloimportante nell’organizzazione di tale funzioneimportante nell’organizzazione di tale funzione

(Salloway S.P. et al, 2001)



OFC lesions are frequently accompanied

by patterns of social disinhibition,

excessive involvement in pleasure-

seeking behaviors, apparent reduction in

sensitivity of negative risks, show

impulsive and antisocial beahavior.

However, despite an apparent disregard

of social rules, they usually lack the

intencional viciousness or organization

of true antisocial personality traits…

The patients with OFC lesions frequently

have relatively normal

neuropsychological abilities.

The subtlety of these deficit contrasts

with deficit in empathy recognizing the

emotions of the others, and associative

behavior, as well as the disastrous real-

life decision making that characterizes

these patients.

...

...



Lesions at any point in the triangular

circuit connecting the amygdala, OFC

and MDmc disrupt the ability to make

direct stimulus-reinforcer association.

Error detection cells and cells that

estinguish selective responding

following change in reinforcement

contigence likely play a critical role in

the OFC’s ability to modify behavior

when reinforcement contingencies

chance.

These cells appear specifically linked

to the anticipation of reward … animals

with OFC lesions are unable to modify

their behavior during reinforce

devalutations.

...

...

...



L’impulsività cognitivaL’impulsività cognitiva correla con lacorrela con la

compromissione dellecompromissione delle funzioni esecutivefunzioni esecutive

necessarie ad organizzare unnecessarie ad organizzare un

comportamento appropriato al contesto ecomportamento appropriato al contesto efinalizzato. Una compromissione di talifinalizzato. Una compromissione di tali

funzionifunzioni ((resistenza all’interferenza, analisi resistenza all’interferenza, analisi

della complessità relazionale,della complessità relazionale,

rappresentazione di sé, programmazione,rappresentazione di sé, programmazione,

elaborazione d’ipotesi alternativeelaborazione d’ipotesi alternative)) faciliteràfaciliterà

l’emergenza di un comportamento stimolol’emergenza di un comportamento stimolo

guidato che trova la sua induzione nelguidato che trova la sua induzione nel

mancato controllo volizionale e cognitivo.mancato controllo volizionale e cognitivo.

Le funzioni cognitive esecutiveLe funzioni cognitive esecutivesono integrate nella regionesono integrate nella regione

mesiale e dorsolaterale del lobomesiale e dorsolaterale del lobo

prefrontale e sono modulate dalleprefrontale e sono modulate dalle

afferenze dopaminergicheafferenze dopaminergiche

mesocorticali.mesocorticali.



Disturbi d’ansia e astinenza da sostanzeDisturbi d’ansia e astinenza da sostanzeIl Depakin è riferito utile nelle crisi di panico. Nell’ansiaIl Depakin è riferito utile nelle crisi di panico. Nell’ansia

generalizzata si è dimostrato utile il Pregabalin.generalizzata si è dimostrato utile il Pregabalin.

I farmaci con azione gabaergica sono anche utiliI farmaci con azione gabaergica sono anche utili

nell’astinenza da benzodiazepine e da alcool.nell’astinenza da benzodiazepine e da alcool.

Topiramato - anoressizzante (consigliato nella bulimia).Topiramato - anoressizzante (consigliato nella bulimia).

Lamotrigina proposta come utile nell’abuso di cocaina.Lamotrigina proposta come utile nell’abuso di cocaina.

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