Farmaci antipsicotici

Emil Kraepelin (1856-1926) Eugen Bleuler (1857-1939)

Da “demenza precoce” a “schizofrenia”

Dimensioni sintomatologiche della

schizofrenia

• Sintomi positivi - deliri, allucinazioni, catatonia, comportamento disorganizzato

• Sintomi negativi - appiattimento affettivo, apatia, anedonia, attenzione compromessa

• Sintomi cognitivi

• Sintomi depressivi

• Sintomi aggressivi

Eziopatogenesi della schizofrenia

• Ipotesi del neurosviluppo

- la malattia avrebbe origine da anomalie dello sviluppo cerebrale che avrebbero luogo nel feto sin dal momento del concepimento, durante le fasi precoci della selezione e della migrazione dei neuroni

• Ipotesi neurodegenerativa

- risultato di un processo neurodegenerativo, mediato da un’eccessiva azione del glutammato (eccitotossicità), con perdita progressiva

della funzione neuronale

La Gabbia di Matti 1684

Le Folli della Salpetriere1857

Immagini dal manicomio

Immagini dal manicomio

Terapie per la schizofrenia prima degli psicofarmaci

Malarioterapia

Insulinoterapia

Cardiazolterapia

Elettroshock

Psicochirurgia

Malarioterapia

Manfred Sakel

1927

Insulinoterapia

Elettroshock

Antonio Egas Moniz“for his discovery of the

therapeutic value of leucotomy in certain psychoses”

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1949

Psicochirurgia - Lobotomia

Henry Laborit

1954: La nascita della moderna neuropsicofarmacologia

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000

Arvid Carlsson“for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”

Carlsson A et al.

Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain

Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963

IpotalamoTegmentum

Subst. nigra

Nc. accumbens

Gangli basali

Nigrostriale

Mesolimbica

Mesocorticale

Tuberoinfundibolare

Vie dopaminergiche

Controllo del tono muscolare e della coordinazione motoria

Funzioni cognitive

Controllo inibitorio su secrezione di prolattina

Controllo delle emozioni Modulazione delle vie di ricompensa

Ipotesi dopaminergica della schizofrenia

Stahl, 2002

Glutammato

Neuropeptidi

Noradrenalina

Acetilcolina

Dopamina

Serotonina

GABA

?

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia della schizofrenia

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000

Arvid Carlsson“for his discovery concerning signal transduction in the nervous system”

Carlsson A et al.

Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain

Acta Pharmacol 20: 140-144, 1963

Ipotalamo

d

c

Nucleo accumbens

Tegmento

bSubstantia nigra

Gangli della Base

a

Vie dopaminergiche

A: via nigro striatale B: via meso-limbica

C: via meso-corticale D: via tubero-infundibolare

FARMACI ANTIPSICOTICI

Antipsicotici tipici o di prima generazione

• Fenotiazine

- clorpromazina

• Butirrofenoni

- aloperidolo

• Tioxanteni• Benzamidi sostituite

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

• Clozapina• Risperidone• Olanzapina• Quetiapina• Amisulpride• Aripiprazolo• Paliperidone• Ziprasidone

Sviluppo cronologico dei farmaci antipsicotici

ECT Aloperidolo FlufenazinaTioridizina

Perfenazina

Clorpromazina

Antipsicoticiconvenzionali o tipici

AripiprazoloAmisulpride

Antipsicotici atipici o di seconda generazione

ClozapinaRisperidone Olanzapina Quetiapina

30 40 50 60 70 80 90 00

02 05

Limiti degli antipsicotici tradizionali

• insufficiente risposta terapeutica nel 20-40% dei pazienti

• limitata efficacia sui sintomi negativi

• effetti extrapiramidali ed iperprolattinemia

Antipsicotici di seconda generazione

Minori effetti indesiderati

Spettro di efficacia più ampio

Farmacocinetica degli antipsicotici

ASSORBIMENTO: lento ed incompleto con bassa biodisponibilità dopo

somministrazione orale per esteso metabolismo di primo passaggio

DISTRIBUZIONE: elevata liposolubilità, elevato grado di legame alle

proteine plasmatiche (90-95%)

METABOLISMO: esteso metabolismo epatico con formazione di

metaboliti attivi; emivita plasmatica tra 20 e 40 ore

 

ESCREZIONE: renale e fecale, sotto forma di metaboliti inattivi

Meccanismo d’azione dei farmaci antipsicotici

D2

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

Antipsicotici di prima generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

Blocco recettori D2

- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo- iperprolattinemia

IpotalamoTegmentum

Subst. nigra

Nc. accumbens

Gangli basali

Nigrostriale

Mesolimbica

Mesocorticale

Tuberoinfundibolare

Conseguenze del blocco dei recettori D2

Effetti extrapiramidali

Peggioramento sintomi negativi e deficit funzioni cognitive

Iperprolattinemia

Effetto antipsicotico

D2

α1

M1

H1

ANTIPSICOTICO

CLASSICO

Antipsicotici di prima generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

Blocco recettori α1

- ipotensione- vertigini - sonnolenza

Blocco recettori H1

- aumento di peso- sonnolenza

Blocco recettori M1

- secchezza delle fauci- visione offuscata- stipsi- ritenzione urinaria

Blocco recettori D2

- effetto antipsicotico- effetti extrapiramidali- peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo- iperprolattinemia

L’antipsicotico ideale dovrebbe:

• diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica

• aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale

• non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tuberoinfundibolare

α1

α2

5-H

T6

5-H

T7

5-HT3

5-HT2C

5-HT1A

M1 H1

D2

5-HT2A

SDARisperidone

Ziprasidone

D2D3

5-HT2A

D2

D3

D2

D3

5-HT2A

5-HT1A

α1 MARTAClozapina

Olanzapina

Quetiapina

ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3

Amisulpride

AGONISTI DOPAMINERGICI

PARZIALIAripiprazolo

Antipsicotici di seconda generazione

Caratteristiche farmacodinamiche

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

5HT

DALa stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

Corteccia prefrontale

Miglioramento dei sintomi negativi,

cognitivi e depressivi

Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A

5HT

DA

Gangli della base

Minoreincidenza di EPS

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

Teoria della dissociazione rapida (‘Fast-off’)

Gli antipsicotici atipici presentano una costante di dissociazione più rapida rispetto ai neurolettici classici ed hanno quindi una minore affinità per i recettori dopaminergici D2:

– La permanenza sul recettore è di durata sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non è così prolungata da provocare effetti indesiderati

– La dissociazione rapida permette al recettore di rispondere meglio alla dopamina endogena

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali

• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori

• Agonismo parziale dei recettori D2

• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

Effetti indesiderati

degli antipsicotici

Sedazione

Ipotensione

Prolungamento del tratto QTc

Iperlipidemia

DiabeteAumento ponderale

Convulsioni

Iperprolattinemia

Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali

Alterazioni della crasi ematica

Effetti anticolinergici

Eventi avversi cerebrovascolari

Effetti indesiderati di tipo neurologico

Effetti extrapiramidali

• Reazioni distoniche acute

• Acatisia

• Parkinsonismo

• Discinesia tardiva

Effetti extrapiramidali

Reazioni distoniche acute o crisi neurodislettiche

• contrazioni toniche, talvolta dolorose, dei muscoli della faccia (smorfie facciali, trisma), dei muscoli estrinseci dell’occhio (crisi oculogire), del collo e del dorso (torcicollo, opistotono), e laringo-faringei (disfagia e difficoltà respiratoria)

• comparsa: nei primi giorni di terapia

• patogenesi: iperattività dopaminergica da blocco iniziale dei recettori presinaptici

• trattamento: anticolinergici i.m. o benzodiazepine e.v.

Effetti extrapiramidali

Acatisia

• stato di irrequietezza motoria con bisogno compulsivo di muoversi associato a tensione psichica ed irritabilità

• comparsa: dopo qualche giorno o settimana

• patogenesi: blocco dopaminergico meso-corticale

• trattamento: riduzione del dosaggio o benzodiazepine

Effetti extrapiramidali

Parkinsonismo

• rigidità, tremore, bradicinesia

• comparsa: dopo alcune settimane o mesi

• patogenesi: blocco dopaminergico nigro-striatale

• trattamento: anticolinergici

Effetti extrapiramidali

Discinesia tardiva

• movimenti involontari abnormi, irregolari e ripetitivi, che coinvolgono i muscoli della facciale in particolare quelli della bocca, della lingua e della mandibola, con un quadro clinico definito sindrome bucco-linguo-masticatoria

• comparsa: dopo uno-due anni, spesso in seguito a sospensione della terapia

• patogenesi: ipersensibilità dei recettori dopaminergici postsinaptici nigro-striatali

• trattamento: clozapina

Effetti indesiderati di tipo endocrino

Iperprolattinemia Conseguenze cliniche

Galattorrea

Osteoporosi

Impotenza

Ginecomastia

Disfunzioni Sessuali

Amenorrea

Aumento Prolattina

Effetti indesiderati di tipo metabolico

Effetti metabolici

Aumento ponderale

Rischio diabetogeno

Modificazioni dell’assetto lipidico

Più evidenti con clozapina ed olanzapina

Nuovi antipsicotici ed aumento di peso

-3-2-101234567

-5

0

5

10

15

95%

Co

nfi

de

nce

In

terv

al

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Wei

gh

t C

han

ge

Allison et al., 1999

Weight (lbs)Weight (kg)

Antipsicotici atipici ed effetti metabolici

Aumento ponderale

Rischio diabetogeno

Modificazioni assetto lipidico

Clozapina

Olanzapina

Risperidone

Quetiapina

Aripiprazolo

Ziprasidone

+++

+++

++

++

+/-

+/-

+

+

D

D

-

-

+

+

D

D

-

-

American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, North American Association for the Study of Obesity

Diabetes Care, February 2004

Effetti indesiderati di tipo cardiovascolare

Effetti cardiovascolari degli antipsicotici

• Ipotensione ortostatica

• Tachicardia

• Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta

• Miocardiopatie

Prolungamento del tratto QT e Torsione di Punta

Intervallo QTc > 500 msec: elevato rischio di TORSIONE DI PUNTA

>> fibrillazione ventricolare >> >> morte

improvvisa

QTc: misura dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca

Torsione delle punte o Torsade de pointes, aritmia ventricolare potenzialmente fatale

Tioridazina, pimozide, sertindolo, ziprasidone

Prolungamento del tratto QTc

Antipsicotici ed alterazioni del ritmo cardiaco

Fase acuta

• per via orale o intramuscolare, a dosaggio pieno fino a risoluzione dell’episodio

Fase di proseguimento o continuazione

• a dosaggio pieno per altri 2-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse)

Fase di mantenimento

• a dosaggio ridotto, eventualmente con neurolettici depot, per prevenire le recidive (recurrence)

Fasi della terapia

Indicazioni

• Schizofrenia

• Disturbo bipolare

• Altre psicosi non schizofreniche