Farmaci antiparkinson e antidemenza:

cenni di patologia generale

Dott.ssa Alessandra Martinelli

Dirigente Neurologo – Ospedale Gervasutta UDINE

cenni di patologia generale

La Farmacia pubblica territoriale e “la distribuzio ne per conto”

Udine – 7 giugno 2012

Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme eterogeneo di entità

nosografiche distinte, accomunate tra loro da alcune caratteristiche

patogenetiche e cliniche.

Patogenesi: sono caratterizzate da un processo cronico e selettivo di morte

Malattie neurodegenerative:inquadramento nosografico

cellulare a carico dei neuroni.

Eziologia: non è ancora definita. Benché in qualche caso sporadico siano state

individuate alcune mutazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattia

in famiglie affette da alcune patologie degenerative, nell'eziopatogenesi della

maggior parte di esse sembrano giocare un ruolo fondamentale numerosi

fattori di rischio, di origine sia genetica sia ambientale.

La progressiva degenerazione, che precede di alcuni anni la

comparsa dei sintomi, riguarda nella fase iniziale una

determinata popolazione di neuroni.

Successivamente altri sistemi neuronali possono essere

Inquadramento nosografico

Successivamente altri sistemi neuronali possono essere

danneggiati.

Da un punto di vista clinico le malattie neurodegenerative

esordiscono in maniera insidiosa, generalmente nell'età

adulta, e hanno un decorso progressivo e inesorabile che

culmina in una grave disabilità, cui segue spesso il

decesso del paziente.

Sebbene nelle fasi di esordio possano assumere un carattere focale,

queste patologie in genere colpiscono bilateralmente uno specifico

sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica

Inquadramento nosografico

sistema neuronale, dando luogo a una sintomatologia clinica

estremamente variegata.

Il deterioramento neuronale è causa di un irreversibile quanto inevitabile

danno delle funzioni cerebrali che si manifesta, a seconda del tipo di

malattia, con deficit cognitivi, demenza, alterazioni motorie e disturbi

comportamentali e psicologici, più o meno gravi.

La definizione e la classificazione delle malattie neurodegenerative, a

causa della sovrapposizione della sintomatologia e qualche volta

anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico,

Inquadramento nosografico

anche della condivisione di alcune fasi del processo patogenetico,

continuano a essere argomento di un acceso dibattito medico-

scientifico. Tuttavia attualmente si può dire che sotto questo nome

vengono raggruppate diverse entità cliniche ben definite, delle quali le

più note sono la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson.

Da un punto di vista terapeutico nonostante si disponga di strumenti in

grado di ritardare o controllare la sintomatologia clinica, le patologie

neurodegenerative rimangono tuttora malattie inguaribili.

Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca

Inquadramento nosografico

Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca

biomedica, infatti, non esiste ancora nessun intervento terapeutico

che si sia dimostrato capace di far regredire o di arrestare il processo

patologico alla base di tali disturbi. Tale situazione dipende in gran

parte dal fatto che sono ancora poco conosciuti i meccanismi cellulari

e molecolari alla base del danno neuronale che si osserva nelle

diverse malattie neurodegenerative.

Storia della malattia di Parkinson

� Prima descrizione del medico inglese James Parkinson, nel 1817 in “An Essay on the Shaking Palsy.”

� Ulteriori significative descrizioni della malattia da parte di Charcot alla fine del 1800.

QUADRO CLINICOParalisi Agitans

MALATTIA DI PARKINSON

- Colpisce i neuroni della Sostanza Nera Mesencefalica

- causa marcata riduzione della dopamina striatale- causa marcata riduzione della dopamina striatale

- al decesso perdita di dopamina > 90%

- perdite inferiori al 50% sono asintomatiche

- gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991

La dopamina che viene liberata a livello striatale può

interagire con specifici recettori localizzati:

- neuroni dopaminergici (autorecettori),

DOPAMINA

- neuroni glutammatergici corticali

- neuroni colinergici postsinaptici intrastriatali

-neuroni GABA-ergici che proiettano al globus pallido

e/o alla Substanzia Nigra pars reticulata.

SUBSTANZIA NIGRA

CORPO STRIATO

La substantia nigra pars compacta e la via nigrostriatale

Normale

Parkinson

MALATTIA DI PARKINSON

L’etiologia delle malattie neurodegenerative è

multifattoriale

� CAUSE GENETICHE

� CAUSE AMBIENTALI

Meccanismi patogenetici convergenti

Fasano, Alberio & Lopiano, Biomarkers Med. 2, 465-478 (2008)

MALATTIA DI PARKINSON

La Malattia di Parkinson è una delle più comuni cause di disabilità neurologica

• Prevalenza

30 – 270 casi su 100,000 persone

• Incidenza

5 – 24 casi su 100,000 persone nella popolazione mondiale

In FVG sono malate circa 3.000 persone

MALATTIA DI PARKINSON

Età di insorgenza della malattia

� tra 50 e 70 anni di età

� rara prima dei 30 anni; nel 4 – 10% dei casi prima dei 40 anni .

L’eziologia della patologia è ancora sconosciuta.

Fattori ambientali

Fattori genetici

Invecchiamentodel SNC

Neurodegenerazione

TraumiTeoria dei Radicali Liberi

Causa della malattia di Parkinson idiopatica

� Sconosciuta nella maggior parte dei casi

� Genetica

− mutazioni del gene che codifica Alpha synucleina iden tificata in una ampia famiglia italiana ( Contursi ) e 5 famiglie greche -in una ampia famiglia italiana ( Contursi ) e 5 famiglie greche -trasmissione autosomica dominante

− mutazioni del gene che codifica la parkina in una f orma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni

� Ambientale

− Esposizione ad idrocarburi/pesticidi puo’ interferi re con il corso della malattia

SINDROMI PARKINSONIANE SECONDARIE

� IATROGENE

� VASCOLARI

� INFETTIVE

� TOSSICHE

� TRAUMATICHE

� LESIONI OCCUPANTI SPAZIO

� IDROCEFALO

FORME IATROGENE

� NEUROLETTICI

� METOCLOPRAMIDE (PLASIL)

� CINNARIZINA – FLUNARIZINA� CINNARIZINA – FLUNARIZINA

� BENZAMIDI (LEVOPRAID)

� RESERPINA

� AMIODARONE

� MEPERIDINA

� ACIDO VALPROICO (DEPAKIN)

MdP: cause infettive

L'encefalite letargica è una patologia infiammatori a dell’encefalo dovuta a un virus non ancora identificato, che ha infierito sotto for ma di pandemia dal 1915 al 1920. Fu descritta per la prima volta dall‘austriaco von Eco nomo e acquistò la definizione di "letargica" dall‘ipersonno che ne caratterizzava la sintomatologia inziale. La fase

successiva era caratterizzata da una grave sindrome parkinsoniana.

MdP : cause tossiche

MPTP(1methyl,4phenyl,1,2,3,6tetrahydropiridina)

Labotorio clandestino per la preparazione di

eroina da strada

È una eroina sintetica capace di distruggereselettivamente i nuclei cerebrali preposti alcontrollo del movimento e di provocare, nel giro dipoche ore dall'iniezione, forme gravissime diparkinsonismo, sino alla completa rigiditàmuscolare.

eroina da strada

MdP : cause traumatiche

Cassius Clay

In alcuni casi sono stati individuati i geni alterati (es. PARK1, PARK2, PINK1) e i loro prodotti

Parkinson idiopatico

In altri casi sono stati identificati i loci cromosomici alterati ma non sono ancora stati identificati i loro prodotti

PARK 1

Il morbo di Parkinson dovuto a mutazione del gene PARK1 è autosomica dominante.

Questo tipo di Parkinson esordisce intornoai 40 anni.

La proteina codificata da Park1 è l’α α α α synucleina .

E' una proteina a 140 aminoacidi localizzata nelterminale presinaptico e si pensa sia implicata nellaplasticità sinaptica.

α-Sinucleina:

L’α synucleina nella sua forma mutata aggrega neineuroni dopaminergici formando i corpi di Lewy .

L’aggregazione α synucleina danneggia il neuroneprovocando neurodegenerazione.

1912: Friedrich Lewy descrisse i corpi di inclusione per la primavolta

α-Sinucleina: Principale componente dei corpi di Lewy

1998: l’α-sinucleina è la principale componente proteica deicorpi di Lewy insieme a proteine ubiquitinilate

M.G. Spillantini et al., PNAS 95, 6469-6473 (1998)

Mutazioni nel gene PARK2 comportano perdita della funzione della proteina parkina .

PARK 2

Causano una forma autosomica recessiva di Parkinson ad esordio giovanile

La parkina è una proteina con attività di ubiquitina-ligasi

In particolare la parkina attacca singole molecole di ubiquitina alla proteina bersaglio.

Parkina

proteina bersaglio.

La proteina poliubiquinata viene riconosciuta dal proteasoma dove viene degradata

L’ubiquitina viene rilasciata dal proteasoma sotto forma di catene

Le catene di ubiquitina vengono successivamente idrolizzate

Il gene PINK 1 responsabile di Parkinson ad esordio giovanile e a trasmissione autosomica recessiva è stato identificato sul cromosoma 1

PINK 1

Il gene PINK 1 codifica per una proteina mitocondriale che ha un ruolo rilevante nel mantenere una funzione corretta mitocondriale e nel proteggere i neuroni da condizioni di stress ossidativo .

Proteina mitocondriale

condizioni di stress ossidativo .

Mutazioni in questo gene rendono i neuroni dopaminergici più vulnerabili a condizioni di stress, con conseguente neurodegenerazione e sviluppo della malattia

L’ipotesi di Braak (2004)

L’ipotesi di Braak (2004)

Secondo Braak e Braak, le prime alterazioni degenerativeiniziano nel nucleo anteriore e nel nucleo motore dorsale del vago e nei nervi glossofaringei.

coinvolgimento ascendentecoinvolgimento ascendente

L'ipotesi è che patogeni neurotropi o tossine riescano ad entrare nel SNC attraverso il plesso nervoso enterico connesso al nucleo motore dorsale del vago.

MALATTIA DI PARKINSON

DIAGNOSI� CLINICA

� RICERCA POSSIBILI CAUSE TRATTABILI

� DIAGNOSTICA RADIOLOGICA

� DIAGNOSTICA SCINTIGRAFICA

Diagnosi Differenziale

� Tremore essenziale

� Parkinsonismi secondari

� Atrofia Multisistemica� Atrofia Multisistemica

� Paralisi Sopranucleare Progressiva

� Degenerazione Cortico-Basale

� Malattia da corpi di Lewy

� Demenze

� Malattie ereditarie Hughes AJ Brain 2001

Schema Diagnostico Parkinsonismi

Diagnosi Differenziale: Neuroimmagini

� Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN

� Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebraleSPECT con DATSCAN, RMN cerebrale

� Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale

� Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale

Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica Cerebrale

MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto

PSP: Atrofia MesencefaloPSP: Atrofia Mesencefalo

Parkinson vascolare : Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

MALATTIA DI PARKINSON

• SINTOMI PRIMARI

� RIGIDITA’� RIGIDITA’

� BRADICINESIA

� TREMORE

� PERDITA DEI RIFLESSI POSTURALI

TREMORE

• Spesso sintomo d’esordio

• Meno invalidante di quanto si possa supporre• Meno invalidante di quanto si possa supporre

• Relativamente stabile

• IL TREMORE NON E’ SINONIMO DI MALATTIA DI PARKINSON

TREMORE ESSENZIALETREMORE PARKINSONIANO

CARATTERISTICHE

Familiarità

Tremore del capo

TE

Positiva nel 50%

Presente

TP

Rara

AssenteTremore del capo

Tremore voce

Tremore a riposo

Tremore in movimento

Risposta alla levodopa

Presente

Presente

Assente

Presente

Assente

Assente

Assente

Presente

Assente

Presente

MALATTIA DI PARKINSON

SINTOMI SECONDARI� IPOMIMIA

� MICROGRAFIA

� ANDATURA A PICCOLI PASSI� ANDATURA A PICCOLI PASSI

� DISARTRIA

� IPOFONIA

� DISFAGIA

� SCIALORREA

� STIPSI

� DIFFICOLTA’ RESPIRATORIE

SINTOMI NON MOTORI

� PROBLEMI UROLOGICI

� PSICOSI

DEMENZA� DEMENZA

� DEPRESSIONE

� IPOTENSIONE ORTOSTATICA

DEMENZA NELLA MP

� PREVALENZA DELLA DEMENZA VARIA DAL 24 %AL 31 %

� 3-4 % DELLA POPOLAZIONE � 3-4 % DELLA POPOLAZIONE PARKINSONIANA HA UN DEMENZA ASSOCIATA ALLA MALATTIA

� PREVALE IN SOGGETTI CON ETA’>65 ANNI

DEMENZA NELLA MP

PREDITTORI DEMENZA

- ETA’ AVANZATA

- ESORDIO MP IN ETA’ AVANZATA

- GRAVE SINTOMATOLOGIA MOTORIA- GRAVE SINTOMATOLOGIA MOTORIA

- DEPRESSIONE

- RIDOTTA FLUENZA VERBALE

- ALLUCINAZIONI