““L’emergenza della crisi psicotica L’emergenza della crisi psicotica e l’importanza del DUP”e l’importanza del DUP”

Attualità scientifiche Attualità scientifiche nell’esordio psicoticonell’esordio psicotico

Prof. Paolo Girardi, Dr. Gianluca Serafini, Prof. Paolo Girardi, Dr. Gianluca Serafini, Dr.ssa Valeria SavojaDr.ssa Valeria Savoja

Sapienza Università di Roma – II Facoltà di Sapienza Università di Roma – II Facoltà di Medicina, Ospedale Sant’Andrea – Medicina, Ospedale Sant’Andrea –

Dipartimento di Neuroscienze-UOC PsichiatriaDipartimento di Neuroscienze-UOC Psichiatria

Roma, 1/10/2009Roma, 1/10/2009

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L’emergenza della crisi psicotica: possibili L’emergenza della crisi psicotica: possibili esiti dopo il primo episodio acuto di esiti dopo il primo episodio acuto di

schizofrenia schizofrenia

Da: Birchwood, et al. Br J Psychiatry 1988; 172(S 33):53-9Breier, et al. Am J Psychiatry 1994; 151:20-6

100

90

80

70

60

50

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30

20

10

0

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Età (anni)

Liv

ell

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22 23 26 27 30 32 34 38 39

Prodromo

Risposta

Recidiva

Primo episodio

Remissione

Risposta parziale

Recidive croniche

Periodo critico

Esito tradizionale a lungo termine di soggetti con Esito tradizionale a lungo termine di soggetti con esordio schizofrenico in adolescenzaesordio schizofrenico in adolescenza

10 anni di follow up 10 anni di follow up (Lay et al, 2000, n=96)(Lay et al, 2000, n=96)

83% reospedalizzati (55% > 3 volte)83% reospedalizzati (55% > 3 volte) 15% in ospedale psichiatrico15% in ospedale psichiatrico 74% sta ancora ricevendo qualche forma di 74% sta ancora ricevendo qualche forma di

trattamento psichiatricotrattamento psichiatrico 57% hanno una moderata disabilità lavorativa57% hanno una moderata disabilità lavorativa 66% hanno una disabilità sociale grave66% hanno una disabilità sociale grave

Life-time Life-time (Krausz et al, 1995)(Krausz et al, 1995)

13.2% commette suicidio (il 21.5% nei maschi)13.2% commette suicidio (il 21.5% nei maschi)

Neuroplasticità, neurosviluppo e Neuroplasticità, neurosviluppo e neurotossicitàneurotossicità

Teorie del neurosviluppo delle psicosiTeorie del neurosviluppo delle psicosi Per la schizofrenia sembra presente un’anomalia nelle molecole che Per la schizofrenia sembra presente un’anomalia nelle molecole che

controllano la migrazione neuronale (Wnt-1, reelina), che è assente controllano la migrazione neuronale (Wnt-1, reelina), che è assente nel disturbo bipolarenel disturbo bipolare

Anche il disturbo bipolare sembra accompagnarsi da anomalie del Anche il disturbo bipolare sembra accompagnarsi da anomalie del neurosviluppo, anche se diverse da quelle legate alla schizofrenia neurosviluppo, anche se diverse da quelle legate alla schizofrenia (Walker et al., 2002)(Walker et al., 2002)

Neurosviluppo e plasticitàNeurosviluppo e plasticità La plasticità neuronale è funzione della capacità dei neuroni a La plasticità neuronale è funzione della capacità dei neuroni a

stabilire nuove sinapsi e a elidere quelle “deboli”stabilire nuove sinapsi e a elidere quelle “deboli” Le molecole che controllano il neurosviluppo condizionano la Le molecole che controllano il neurosviluppo condizionano la

sinaptogenesi, mettendo in contatto i neuroni appropriatisinaptogenesi, mettendo in contatto i neuroni appropriati

Plasticità e neurotossicitàPlasticità e neurotossicità La qualità funzionale dell’aumentata plasticità dipende dalla sede; La qualità funzionale dell’aumentata plasticità dipende dalla sede;

un aumento nella corteccia prefrontale si accompagna a un aumento nella corteccia prefrontale si accompagna a miglioramento delle capacità cognitive, mentre un aumento miglioramento delle capacità cognitive, mentre un aumento smisurato del feedback glutamatergico nello striato può dare luogo a smisurato del feedback glutamatergico nello striato può dare luogo a fenomeni di apoptosi, di eccitotossicità e di aumento dei movimenti fenomeni di apoptosi, di eccitotossicità e di aumento dei movimenti incontrollatiincontrollati

Fattori che intervengono nello Fattori che intervengono nello sviluppo delle psicosisviluppo delle psicosi

Reti neurali displasticheReti neurali displasticheCompromissione cognitivaCompromissione cognitiva

Difficoltà socialiDifficoltà sociali

Reti neurali displasticheReti neurali displasticheCompromissione cognitivaCompromissione cognitiva

Difficoltà socialiDifficoltà sociali

Da Stefan, Travis e Murray 2002, modificatoDa Stefan, Travis e Murray 2002, modificato

Fattori di rischio Fattori di rischio cumulativicumulativi

0

140

Droghe e Cannabis (OR = 7)

Stress fisiologici negli adolescenti Fattori che alterano il pruning neuronale

Scarso adattamento sociale precoce (OR = 30) Deprivazioni precoci/trauma

Danni neurologici infantili (OR = 2 - 5) Danni perinatali Influenze intra-uterine Fattori genetici (OR= 7 - 50)

Demenze

Isolamento &deprivazioni

Età

Ris

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} OR = 2 - 5

Modello del neurosvilupoModello del neurosvilupo Il costituirsi del disturbo è un processo a lungo termine a partire da Il costituirsi del disturbo è un processo a lungo termine a partire da

un “carico” di rischio che comprende fattori genetici, ostetrici e un “carico” di rischio che comprende fattori genetici, ostetrici e parentali; coinvolge le fasi dello sviluppo neuropsicologico parentali; coinvolge le fasi dello sviluppo neuropsicologico condizionate dall’interazione fra fattori di rischio e fattori protettivi; condizionate dall’interazione fra fattori di rischio e fattori protettivi; durante il processo di malattia diventano a mano a mano evidenti durante il processo di malattia diventano a mano a mano evidenti vari deficit e anormalità comportamentali vari deficit e anormalità comportamentali

In presenza di una predisposizione genetica e/o di un evento In presenza di una predisposizione genetica e/o di un evento patogeno ambientale si determinano anomalie neuroevolutive e patogeno ambientale si determinano anomalie neuroevolutive e disfunzioni nella relazione fra infante ed ambiente primario che disfunzioni nella relazione fra infante ed ambiente primario che costruiscono una condizione di vulnerabilità precoce. costruiscono una condizione di vulnerabilità precoce.

Se nel corso dello sviluppo si verificano ulteriori eventi stressanti si Se nel corso dello sviluppo si verificano ulteriori eventi stressanti si creano le premesse per la comparsa di stati mentali a rischio e creano le premesse per la comparsa di stati mentali a rischio e successivamente di esordi psicotici. L’ultima tappa di questo successivamente di esordi psicotici. L’ultima tappa di questo processo è la costruzione di un assetto psicotico stabilizzato (sul processo è la costruzione di un assetto psicotico stabilizzato (sul piano neurocognitivo, psicodinamico e sistemico) quando piano neurocognitivo, psicodinamico e sistemico) quando l’intervento terapeutico si realizza tardivamente e/o in modo l’intervento terapeutico si realizza tardivamente e/o in modo inappropriatoinappropriato

L’interazione precoce ed evolutiva fra il genoma e l’ambiente L’interazione precoce ed evolutiva fra il genoma e l’ambiente primario è la base teorica del modello neuro-psico-evolutivo che primario è la base teorica del modello neuro-psico-evolutivo che arricchisce e perfeziona il modello teorico della diatesi stressarricchisce e perfeziona il modello teorico della diatesi stress

Fattori di vulnerabilità Fattori di vulnerabilità nell’infanzianell’infanzia

Alterato sviluppo fetale e complicanze ostetriche (basso Alterato sviluppo fetale e complicanze ostetriche (basso peso alla nascita, ridotta circonferenza cranica, ipossia peso alla nascita, ridotta circonferenza cranica, ipossia neonatale, infezioni del SNC)neonatale, infezioni del SNC)

Ritardato raggiungimento delle fasi dello sviluppo Ritardato raggiungimento delle fasi dello sviluppo psicomotorio, dismorfie somatiche, difficoltà psicomotorio, dismorfie somatiche, difficoltà nell’acquisizione del linguaggio, ridotta performance nell’acquisizione del linguaggio, ridotta performance scolastica, presenza di giochi solitari a 4 e 6 anni di età, scolastica, presenza di giochi solitari a 4 e 6 anni di età, sintomi psicotici autoriferiti all’età di 11 annisintomi psicotici autoriferiti all’età di 11 anni

Anomalie evolutive nei bambini ad alto rischio: Anomalie evolutive nei bambini ad alto rischio: ipoattività ed ipotonia, pattern disorganizzato di ipoattività ed ipotonia, pattern disorganizzato di attaccamento, inadeguato raggiungimento delle attaccamento, inadeguato raggiungimento delle principali tappe psicoevolutive precoci principali tappe psicoevolutive precoci (“pandismaturation”), neurological soft signs, ritardo (“pandismaturation”), neurological soft signs, ritardo nell’acquisizione della deambulazione, deficit nell’acquisizione della deambulazione, deficit nell’attenzione e nelle funzioni esecutive nell’attenzione e nelle funzioni esecutive

Fattori di vulnerabilità Fattori di vulnerabilità nell’adolescenzanell’adolescenza

Mutamenti relazionali, mancanza di empatia, Mutamenti relazionali, mancanza di empatia, ritiro sociale ed emotivo, riduzione di ritiro sociale ed emotivo, riduzione di iniziative autonome, difficoltà comunicative, iniziative autonome, difficoltà comunicative, crescenti difficoltà scolastichecrescenti difficoltà scolastiche

Sintomi psicopatologici sottosoglia (ansia, Sintomi psicopatologici sottosoglia (ansia, depressione, irritabilità, aggressività, disturbi depressione, irritabilità, aggressività, disturbi del sonno e dell’appetito, abuso di alcol e/o del sonno e dell’appetito, abuso di alcol e/o sostanze, preoccupazioni somatiche)sostanze, preoccupazioni somatiche)

Anomalie neuropsicologicheAnomalie neuropsicologiche

Disturbi del pensiero (concretezza, paralogia, Disturbi del pensiero (concretezza, paralogia, idee bizzarre) idee bizzarre)

Soft neurological signsSoft neurological signs Deficit della coordinazione motoria, deficit della percezione Deficit della coordinazione motoria, deficit della percezione

sensoriale, difficoltà nell’esecuzione di compiti motori complessisensoriale, difficoltà nell’esecuzione di compiti motori complessi

Non è chiaro se sono correlati a anormalità cerebrali specifiche o Non è chiaro se sono correlati a anormalità cerebrali specifiche o diffuse diffuse

Osservati in bambini preschizofrenici, in soggetti normali ad alto Osservati in bambini preschizofrenici, in soggetti normali ad alto rischio genetico e in pazienti al primo episodio psicotico (Kinney et al, rischio genetico e in pazienti al primo episodio psicotico (Kinney et al, 1986; Crow et al, 1995; Griffiths et al, 1998, Browne et al, 2000, 1986; Crow et al, 1995; Griffiths et al, 1998, Browne et al, 2000, Niethammer et al, 2000, Lawrie et al, 2001) Niethammer et al, 2000, Lawrie et al, 2001)

Non scompaiono durante l’assunzione di farmaci antipsicotici Non scompaiono durante l’assunzione di farmaci antipsicotici

Associati a decorso clinico più severo, un peggior Associati a decorso clinico più severo, un peggior outcomeoutcome psicosociale e disfunzioni cognitivepsicosociale e disfunzioni cognitive

I pazienti al primo episodio presentano una compromissione I pazienti al primo episodio presentano una compromissione neurologica inferiore e ciò fa pensare che siano correlati al processo neurologica inferiore e ciò fa pensare che siano correlati al processo che sottende lo sviluppo e la progressione della malattiache sottende lo sviluppo e la progressione della malattia

Nessuno dei Nessuno dei soft neurological signssoft neurological signs né la loro presenza complessiva né la loro presenza complessiva può però essere considerato un fattore di predittibilità può però essere considerato un fattore di predittibilità sufficientemente specifico e sensibile (Dazzan et al, 2003)sufficientemente specifico e sensibile (Dazzan et al, 2003)

geni costituzioneVirus-fattore Rhmalnutrizione

Fattori ostetriciEsperienze relazionali

precoci

Alterazioni neuroevolutive dall’infanzia alla vita adulta

formazione neuroni Migrazione neuroni sinaptogenesi pruning apoptosi

Riduzione connettività sinaptica (McGlashan,2000)“Dismetria cognitiva” (Andreasen 19999)

Alterazione dei Processi Cognitivo-Emozionali di BaseAttenzione, Working Memory, Funzioni Esecutive,

Regolazione Emozionale

E la psicosi maniaco-depressiva?E la psicosi maniaco-depressiva?

Fra coloro che sviluppano una psicosi a partire da uno dei gruppi a Fra coloro che sviluppano una psicosi a partire da uno dei gruppi a rischio circa il 20% (contro il 65% circa), va incontro ad una rischio circa il 20% (contro il 65% circa), va incontro ad una psicosi affettiva; bisogna poi tener conto delle peregrinazioni psicosi affettiva; bisogna poi tener conto delle peregrinazioni diagnostiche di chi inizialmente si presenta con un disturbo diagnostiche di chi inizialmente si presenta con un disturbo schizofreniformeschizofreniforme

Le due condizioni sicuramente condividono un terreno di Le due condizioni sicuramente condividono un terreno di suscettibilità genetica suscettibilità genetica

I soggetti affetti da schizofrenia d’altra parte presentano anomalie I soggetti affetti da schizofrenia d’altra parte presentano anomalie neuroanatomiche e neuropsicologiche più pronunciate rispetto ai neuroanatomiche e neuropsicologiche più pronunciate rispetto ai bipolaribipolari

I bambini preschizofrenici sono caratterizzati da deficit cognitivi e I bambini preschizofrenici sono caratterizzati da deficit cognitivi e motori che sono assenti nei pre-bipolari motori che sono assenti nei pre-bipolari

L’aumento di rischio correlato alle complicanze ostetriche è stato L’aumento di rischio correlato alle complicanze ostetriche è stato dimostrato per gli schizofrenici ma non per i bipolari. Le dimostrato per gli schizofrenici ma non per i bipolari. Le complicazioni perinatali esitano nella diminuzione di volume complicazioni perinatali esitano nella diminuzione di volume dell’amigdala e dell’ippocampo e queste strutture sono spesso dell’amigdala e dell’ippocampo e queste strutture sono spesso ridotte di volume nella schizofrenia come anche nei soggetti ridotte di volume nella schizofrenia come anche nei soggetti disposti sulla base di una familiaritàdisposti sulla base di una familiarità

Pattern di perdita della sostanza

grigia

Thompson, Paul M. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98, 11650-11655

• Severe parietal, motor, and diffuse frontal loss has already occurred and subsequently continue, the temporal and dorsolateral prefrontal loss characteristic of adult schizophrenia is not found until later in adolescence

Deficit precoci e tardivi di materia grigia

Brain volume changes in Brain volume changes in First-episodeFirst-episode

Schizophrenia: a 1-year Schizophrenia: a 1-year follow-up studyfollow-up study

*p<0.05 vs. healthy comparison subjects

-4

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0

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6

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Per

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1 Y

ear

Totalbrain

volume

*

Cerebralgrey

volume

*

Lateralventricle

*

Cahn et al. Arch Gen Psychiatry, 2002 Nov; 59(11):1002-10.

• First-episode schizophrenia (n=34) and matched healthy comparison subjects (n=36)

• MRI scans obtained at inclusion and after 1 year

• Outcome at 1 and 2 years was measured using

– Comprehensive Assessment of Symptoms and History

– PANSS• Reductions in grey matter volume

significantly correlate with outcome and, independently of that, with higher cumulative antipsychotic dose