Esordio/Intervento precoce. Quando iniziare il trattamento?

Esordio/Intervento precoce

Quando iniziare il trattamento?

Conoscere le conseguenze di una psicosi non trattata (1)

•Il periodo che intercorre tra l’esordio e l’inizio del trattamento viene identificato come un possibile fattore prognostico

- Comprendere la relazione tra questo intervallo e l’esito della patologia schizofrenica comporterebbe una modificazione delle strategie terapeutiche e la possibilità di avviare iniziative per il Servizio Sanitario

•La relazione tra durata della fase di psicosi non trattata ed esito può indicare un processo neurodegenerativo sottostante, questo risulta importante per la comprensione dei meccanismi fisiopatologici della schizofrenia

Conoscere le conseguenze di una psicosi non trattata (2)

La durata del periodo di malattia senza trattamento può essere considerata un fattore prognostico negativo che, al pari del funzionamento premorboso, della familiarità e dell’utilizzo di sostanze, deve essere valutato in anamnesi e utilizzato per elaborare strategie di intervento nella pratica clinica

Le evidenze della letteratura

In una metanalisi pubblicata nel 2005, gli Autori hanno valutato gli effetti del periodo di non trattamento dall’esordio della psicosi su diversi fattori, ovvero in relazione a:

•l’esito del trattamento

•le valutazioni d’esito “funzionali”

•il rischio di recidiva

Perkins et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):1785-1804

Psicosi non trattata ed esito del trattamento


Psicopatologia globale

Una breve durata del periodo di psicosi non trattata è associata a una migliore risposta al trattamento con antipsicotici valutata come psicopatologia globale, con una differenza statisticamente significativa di magnitudo da piccola a moderata nella psicopatologia globale.(Test di Hedges combinato gu=0,51 [IC 95%=0,33–0,69]; r=0,29 [IC 95%=0,2–0,36])

Combinati

Perkins et al. (2 anni)

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0

Ucok et al. (alle dimissioni)

McGorry et al. (1 anno)

Black et al. (6 mesi)

McGorry et al. (6 mesi)

Drake et al. (3 mesi)


Combinati

-0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0



Sintomi positivi

La diminuzione della sintomatologia positiva risulta correlata negativamente alla durata del periodo non trattato.(Test di Hedges combinato gu=0,41 [IC 95%=0,22–0,59]; r combinato=0,27 [IC 95%=0,21–0,31])

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Bottlender et al. (15 anni)

Combinati

Craig et al. (2 anni)



Addington et al. (2 anni)

Combinati

Malla et al. (1 anno)

Larsen et al. (1 anni)

Harrigan et al. (1 anno)

Szymasnski et al. (6 mesi)

Ho et al. (6 mesi)

Melle et al. (3 mesi)

Bottlender et al. (dimissioni)

Ucok et al. (dimissioni)



Sintomi negativi


-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

La diminuzione della sintomatologia negativa risulta correlata negativamente alla durata del periodo non trattato. (Test di Hedges combinato gu=0,3 [IC 95%=0,14–0,46]; r=0,23 [IC 95%= 0,17–0,27])

Combinati




Addington et al. (2 anni)

Combinati



Harrigan et al. (1 anno)

Ring et al. (1 anno)

Melle et al. (3 mesi)

Ho et al. (6 mesi)




Bottlender et al. PANSS Neg (15 anni)SANS Neg (15 anni)

Psicosi non trattata e valutazioni d’esito “funzionali”

Gli studi sull’esito funzionale presentano difficoltà di confronto perché utilizzano metodologie di valutazione molto differenti:

•Global Assessment Scale (GAS) Endicott et al., Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:766–771

•Global Assessment of Functioning (GAF) Endicott et al., Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:766–771

•Disability Assessment Schedule (DAS) Ardoin et al., Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 1991; 26:147-50



Psicosi non trattata e valutazioni d’esito “funzionali”

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Il miglioramento funzionale a seguito del trattamento risulta correlato negativamente alla durata di malattia in assenza di trattamento.

Combinati



Combinati


McGorry et al. (1 anno)

Ho et al. (6 mesi)


McGorry et al. (1 anni)

Bottlender et al. (15 anni)

Dimensione dell’effetto (gu di Hedges) Dimensione dell’effetto (r)

Psicosi non trattata e rischio di recidivaRisultati contraddittori

In uno studio con follow up a 6 anni, condotto su 88 soggetti, è stato osservato che il rischio di recidiva era correlato positivamente con la durata di malattia non trattata.

de Haan et al., Schizophr Bull. 2003; 29(2):341–348

In un secondo studio con follow up a 2 anni, condotto su 65 soggetti, gli Autori hanno osservato un’associazione statisticamente non significativa tra durata di malattia non trattata e recidiva (p=0,08), tale associazione non risulta chiara in quanto sia l’andamento di malattia sia la durata risultano indipendentemente correlati al funzionamento premorboso.

Verdoux et al., Schizophr Res. 2001; 49(3):231-41

Psicosi non trattata e rischio di recidiva

In uno studio prospettico della durata di 2 anni, 120 soggetti hanno accettato di partecipare a una sperimentazione randomizzata e controllata sulla terapia di mantenimento con antipsicotico vs placebo.

In entrambi i gruppi il rischio di recidiva è risultato positivamente correlato con la durata di malattia non trattata.

Crow et al., Br J Psychiatry. 1986; 148:120-127

Psicosi non trattata e rischio di recidivaConclusioni

Funzionamento premorboso

Durata di malattianon trattata

Recidiva

L’associazione tra durata della psicosi non trattata e rischio di recidiva è ancora discussa in letteratura a causa delle difficoltà di realizzare studi di follow up su lungo periodo e della relazione complessa tra le diverse variabili.

Come si presenta la personacon una lunga durata di malattia non trattataal primo incontro con lo psichiatra?

La questione che si poneè la seguente:

i soggetti che presentanouna lunga storia di malattianon trattata presentano anchecaratteristiche cliniche differentidai soggetti con breve storiadi malattia precedente al primocontatto con i servizi?

Caratteristiche del paziente al primo contatto e durata di malattia non trattata

I pazienti con lunga durata di malattia non trattata NON presentano caratteristiche diverse per quanto riguarda

•sintomatologia positiva

•psicopatologia globale

•caratteristiche di funzionamento

rispetto a soggetti con breve storia di malattia precedente il primo contatto.



Caratteristiche del paziente al primo contatto e durata di malattia non trattata

In pazienti con lunga durata di malattia non trattata si riscontra una sintomatologia negativa significativamente più intensa.

-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5

Combinati

Verdoux et al.

Black et al.

Combinati

Drake et al.

Bottlender et al.

Larsen et al.

McGorry et al.

Barnes et al.

Dimensione dell’effetto (gu di Hedges) Dimensione dell’effetto (r)

Sintomi negativi

Haas and Sweeney

Browne et al.

Ucok et al.

Ring et al.

Kalla et al. (Finnish patients)

Kalla et al. (Finnish patients)

Melle et al.

2,0

Sviluppo dei trattamenti per i disturbi psicotici

Kapur et al., Annu Rev Med. 2001; 52:503-517

’30 ’40 ’50 ’60 ’70 ’80 ’90 2000

Terapia elettroconvulsivante (ECT)

Clorpromazina

Antipsicotici di prima generazione:

- aloperidolo

- flufenazina

- tioridazina

Antipsicotici diseconda generazione:

- clozapina

- olanzapina

- quetiapina

- risperidoneAntipsicotici diultima generazione:

- aripiprazolo(stabilizzatore del sistema dopamina-serotonina)

I dati di letteratura

Numerosi studi hanno analizzatogli effetti dell’utilizzo di farmaciantipsicotici atipici nel trattamento del primo episodio di psicosi, osservando con particolare rilievo

• la compliance

• il miglioramento clinico

• la tollerabilità

Confronto tra neurolettici tipici vs antipsicotici atipici

•83 soggetti con primo episodio di schizofrenia randomizzati a olanzapina vs aloperidolo

•Durata dello studio: 6 settimane

Sanger et al., Am J Psychiatry. 1999; 156(1):79-87

Il 72,9% dei soggetti in terapia con olanzapinaha concluso lo studio vs il 37,5% dei pazienti

in trattamento con aloperidolo (test esatto di Fisher p=0,005)


Maggiore efficacia clinica di olanzapina vs aloperidolo

Punteggio

Intervallo di confidenza al 95% per la

differenza tra i gruppia pb

Olanzapina (N=58) Aloperidolo (N=24)

Variabile

Basale

Variazione dal basale

all’endpoint Basale

Variazione dal basale

all’endpoint

Media DS Media DS Media DS Media DS

BPRS

Totale 31,5 10,1 -16,6 12,7 32,8 10,8 -8,8 11,2 -13,7 – -1,8 0,01

Sintomi positivi 10,5 3,4 -5,9 4,3 11,4 4,5 -4,6 4,1 -3,4 – 0,7 0,21

Sintomi negativi 5,8 3,3 -2,3 3,0 6,6 3,7 -0,7 3,2 -3,1 – -0,1 0,04

PANSS

Totale 86,1 16,6 -27,5 20,5 92,1 17,6 -16,3 18,1 -20,8 – -1,6 0,02

Sintomi positivi 21,7 5,6 -8,7 6,6 21,6 7,3 -5,3 6,0 -6,5 – -0,3 0,03

Sintomi negativi 21,6 6,0 -6,0 5,9 24,2 5,9 -3,3 5,6 -5,5 – 0,1 0,06

Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale totalec

16,5 8,7 -7,9 8,3 16,6 9,7 -5,0 7,3 -7,3 – 1,6 0,20

Variazione dal basale all’endpoint nei punteggi sulla gravità di malattiain pazienti con primo episodio di psicosi trattati per 6 settimane con olanzapina o aloperidolo

a la variazione con olanzapina meno la variazione con aloperidolo.b Test t (df=64 per il punteggio della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale totale).c N=48 per il gruppo in olanzapina e N=18 per il gruppo in aloperidolo.

Efficacia clinica

•Olanzapina è risultata più efficace di aloperidolo alla BPRS e alla PANSS, sia alla sottoscala sintomi positivi sia alla sottoscala sintomi negativi

•Olanzapina si è rivelata più efficace di aloperidolo nel ridurre la sintomatologia depressiva alla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale


*eventi avversi con una frequenza ≥ 10% in uno dei gruppi§ Test esatto di Fisher

TollerabilitàEventi avversi comparsi con il trattamento in pazienti al primo episodio di psicosi e trattati per 6 settimane con olanzapina o aloperidolo*

Evento avverso

Olanzapina (N=59) Aloperidolo (N=24)

P§n % n %

Sonnolenza 11 18,6 0 0 0,03

Astenia 9 15,3 0 0 0,05

Cefalea 9 15,3 0 0 0,05

Insonnia 9 15,3 3 12,5 1,00

Vertigini/instabilità 6 10,2 1 4,2 0,67

Ipertonia 5 8,5 7 29,2 0,03

Acatisia 3 5,1 7 29,2 0,005

Sindrome extrapiramidale 2 3,4 3 12,5 0,14

Nervosismo 2 3,4 3 12,5 0,14

Ipocinesia 0 0,0 4 16,7 0,006


Tollerabilità diversa

•Olanzapina è risultata più frequentemente associata ad astenia, sonnolenza e cefalea

•Aloperidolo è risultato più frequentemente associato a ipertonia, acatisia e ipocinesia


Risperidone vs aloperidolo

Studio clinico a lungo termine condotto su 555 soggetti al primo episodio di schizofrenia randomizzati al trattamento con risperidone o aloperidolo

•Dose media di risperidone: 3,3 mg/diealoperidolo: 2,9 mg/die

•Durata media trattamento: 206 giorni (durata massima 1514 giorni)

•Strumenti di valutazione dei risultati: PANSS e CGI

Schooler et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(5):947-53

Risperisone vs aloperidolo: risultati

Il 75% circa dei soggetti ha risposto al trattamento (con una riduzione >20% del punteggio della PANSS) senza differenze significative tra i due gruppi

•Recidive durante lo studio:

- nel 42% dei soggetti in trattamento con risperidone vs il 55% dei soggetti in trattamento con aloperidolo

•Tempo medio alla recidiva:

- 466 giorni per il gruppo in trattamento con risperidone vs 205 giorni per il gruppo in trattamento con aloperidolo


p<0,05 all’analisi col metodo di Kaplan-Meier

Risperidone vs aloperidolo: tollerabilità

•Aumento significativo della prolattina tra i soggetti trattati con risperidone rispetto al gruppo di trattamento con aloperidolo

•Riscontro di EPS e utilizzo di terapie aggiuntive (anticolinergici) significativamente maggiore nel gruppo in trattamento con aloperidolo rispetto al gruppo in trattamento con risperidone

•Assenza di differenze significative nel peso corporeo di tra i due gruppi al termine dello studio


Confronti tra antipsicotici atipici

•Studio retrospettivo condotto su 367 pazienti al primo episodio di psicosi

•Nonostante le limitazioni di uno studio retrospettivo, i risultati suggeriscono un’efficacia clinica sovrapponibile tra olanzapina e risperidone

•Una maggiore intensità di effetti extrapiramidali è stata osservata con risperidone, un maggior aumento ponderale con olanzapina

Lambert et al., Pharmacopsychiatry. 2005; 38(5):206-13

Lasser et al., Poster 17th APA Annual meeting 2005

Risperidone Rilascio Prolungato in giovani adulti: studio osservazionale nel mondo reale

•110 soggetti (uomini età: < 25 anni, donne età: < 30 anni)

•Trattamento in aperto con risperidone a rilascio prolungato per 50 settimane

•Strumenti di valutazione utilizzati: PANSS, CGI e Extrapyramidal Simptom Rating Scale (ESRS)

•I clinici partecipanti allo studio hanno modificato la dose secondo le necessità dei pazienti

•Il 58% dei soggetti ha concluso il follow up di 1 anno


Risperidone Rilascio Prolungato: riduzione del punteggio PANSS totale in giovani adulti

Basale54

68

Punte

ggio

medio

56

58

60

62

64

66

p<0,001

Settimana12

Settimana24

Settimana36

Settimana50

Endpoint


Risperidone Rilascio Prolungato: effetto clinico globale, modificazioni CGI

Gravemente ammalato

Notevolmenteammalato

Moderatamenteammalato

Lievementeammalato

Marginalmenteammalato

Normale(assenza

di malattiapsichica)

Basale Endpoint

0

5

10

20

35

45

Pazi

enti

(%

)

15

25

30

40


Tollerabilità: sintomatologia extrapiramidale significativamente ridotta rispetto al basale

Basale1,5

3,1

Punte

ggio

medio

Questionario ESRS

1,7

1,9

2,1

2,3

2,5

2,7

2,9

p<0,001p<0,01 in ciascuna valutazione

Settimana12

Settimana24

Settimana36

Settimana50

Endpoint

Saleem et al., Poster Winter Workshop of Schizophrenia 2004

Risperidone Rilascio Prolungato per migliorare la compliance in pazienti giovani

•119 soggetti (18-30 anni) trattati con risperidone rilascio prolungato per 6 mesi in aperto

•Somministrate PANSS, CGI

•Per valutare la tollerabilità è stata somministrata la ESRS

•Il 73% dei soggetti ha concluso il follow up

•I clinici partecipanti allo studio hanno modificato la dose secondo le necessità dei pazienti

Iniziale Mese 1 Mese 3 Mese 6 Endpoint

Risperidone Rilascio Prolungato: Dose somministrata

0

20

40

60

80

100

Pazi

enti

(%

)

25 mg 37,5 mg 50 mg



Risperidone Rilascio Prolungato: Riduzione PANSS totale

Basale55

60

65

75

Punte

ggio

PA

NSS

tota

le (

media

)

70

Mese 1 Mese 3 Mese 6 Endpoint

70,2 64,7 60,6 60,2 63,1

22,6 21,0 21,2 24,1 24,8

Media

DS


Risperidone Rilascio Prolungato: Riduzione del punteggio CGI dal basale all’endpoint

Gravemente ammalato

0

5

10

20

35

45

Pazi

enti

(%

)

Basale Endpoint

Notevolmenteammalato

Moderatamenteammalato

Lievementeammalato

Marginalmenteammalato

Normale(assenza

di malattiapsichica)

15

25

30

40


Risperidone Rilascio Prolungato: Extrapyramidal Symptom Rating Scale, punteggio globale e sottoscala sintomi piramidali

Basale0

2

4

8

Punte

ggio

medio

ES

RS

ESRS totale Parkinsonismo

6

Mese 1 Mese 3 Mese 6 Endpoint

Risperidone Rilascio Prolungato: Conclusioni

•Dalle prime indicazioni risulta essere un trattamento associato a un’elevata percentuale di adesione

•Si dimostra efficace nel migliorare la sintomatologia nella fase acuta e nel mantenimento dei risultati ottenuti

•Evidenzia una soddisfacente tollerabilità

•Sono auspicabili studi clinici controllati in doppio cieco di confronto con antipsicotici tipici in formulazione depot e con antipsicotici atipici

Cognitività e intervento farmacologico

•533 pazienti al primo episodio di schizofrenia sono stati randomizzati al trattamento con aloperidolo (dose media 2,9 mg/die) o risperidone (dose media 3,3 mg/die)

•Il 42% dei soggetti in terapia con risperidone ha evidenziato una ricaduta vs il 55% dei soggetti nel gruppo trattato con aloperidolo

•Tempo medio alla ricaduta di 466 giorni nel gruppo risperidone vs 205 giorni nel gruppo aloperidolo

•I soggetti trattati con risperidone hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore in diverse funzioni cognitive (funzioni esecutive e fluenza verbale)

Harvey et al., Am J Psychiatry. 2005; 162(10):1888-95

Profilo di tollerabilità e aumento di peso

• Studio clinico con follow up a 2 anni che ha valutato l’aumento di peso in associazione alla somministrazione di antipsicotici (olanzapina vs aloperidolo)

- La media di aumento di peso è risultata di 10,2 kg per olanzapina (N=131) e 4,0 kg per aloperidolo (N=132) (p<0,0001)

Zipursky et al., Br J Psychiatry. 2005; 187:537-43

• Studio naturalistico con follow up a 2 anni su 39 soggetti con primo episodio di psicosi trattati con quetiapina

• Il trattamento è risultato efficace nelle valutazioni psicopatologiche e cognitive. Non sono comparsi EPS, non è stato necessario il ricorso ad anticolinergici

- I clinici partecipanti allo studio hanno osservato un aumento di peso e un aumento dei livelli di colesterolo

Kopala et al., Schizophr Res. 2006; 81:29-39

Metanalisi sul trattamento dell’esordio di psicosi nel paziente giovane

•“In letteratura sono presenti pochi dati su efficacia e tollerabilità di molecole usate in soggetti giovani al primo episodio di psicosi, sono inoltre scarsissime le informazioni sul trattamento degli stati prodromici della psicosi in qualsiasi gruppo di età”

•“I dati disponibili suggeriscono un utilizzo delle nuove molecole disponibili (antipsicotici atipici) come prima scelta, nonostante nemmeno queste siano prive di effetti indesiderati”

Walter et al., Can J Psychiatry. 2001; 46(9):803-9

Il parere degli esperti

Kane et al., J Clin Psychiatry. 2003; 64 Suppl 12:5-19

In un articolo pubblicatonel 2003 gli Autori hanno posto 60 domande, con 994opzioni, sull’utilizzo di farmaciantipsicotici ad espertiinternazionali di farmacoterapia e ne hanno analizzato le risposte nelle diversecondizioni cliniche.

Indicazioni fornite dagli esperti


Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti positivi:

•Risperidone: prima scelta

•Aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta



Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti negativi:

•Risperidone, aripiprazolo: prima scelta

•Olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta



Primo episodio di psicosi con sintomi predominanti positivi e negativi:

•Risperidone: prima scelta

•Aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone e quetiapina: seconda scelta


•Trattamento del primo episodio di psicosi con neurolettici convenzionali per via orale o in formulazione depot

•Gli esperti non raccomandano l’utilizzo di tali molecole (in entrambi i casi sono stati valutati come interventi di terza scelta)


Utilizzo di antipsicotici nell’adolescenza

Lieberman et al., Biol Psychiatry. 2001;50(11):884-97

•Spesso l’esordio della schizofrenia avviene durante l’adolescenza

•La schizofrenia a esordio precoce risulta molte volte più grave e

resistente ai trattamenti con antipsicotici, con una prognosi

peggiore

Antipsicotici tradizionali nell’adolescenza

Pool et al., Curr Ther Res Clin Exp. 1976; 19(1):99-104

0

EPS Sedazione

Aloperidolo Loxapina Placebo

20

40

60

80

100

4%

73% 72%

52%

81%

25%

• Aloperidolo (dose media 9,8 mg) vs loxapina (dose media 87,5 mg) per 4 settimane

• Entrambi i trattamenti risultano più efficaci del placebo, ma il profilodi tollerabilità non si dimostra soddisfacente

Antipsicotici atipici nell’adolescenza

•Studio clinico controllato condotto su 50 adolescenti (8-19 anni) trattati con aloperidolo, risperidone od olanzapina per 8 settimane

•All’endpoint

- 76% dei soggetti in terapia con risperidone

- 88% dei soggetti in terapia con olanzapina

- 53% dei soggetti in terapia con aloperidolo

hanno soddisfatto i criteri per remissione alla valutazione BPRS

Sikich et al., Neuropsychopharmacology. 2004; 29(1):133-45

Antipsicotici atipici e adolescenti

•Su risperidone, olanzapina e quetiapina esistono in letteratura studi osservazionali e in aperto

- In tutti i casi risulta un’efficacia clinica di tali molecole, ma con un profilo di tollerabilità non ottimale, in particolare per quanto riguarda sedazione, parkinsonismo e aumento di peso

•Per aripiprazolo e ziprasidone non esistono dati di letteratura sull’argomento

Conclusioni (1)

•Il trattamento in caso di primo episodio di schizofrenia deve essere intrapreso nel più breve tempo possibile

•Gli antipsicotici atipici risultano l’intervento di prima scelta per efficacia e tollerabilità

•Anche gli antipsicotici atipici presentano effetti indesiderati che devono essere accuratamente monitorati

Conclusioni (2)

•Negli adolescenti vi sono delle indicazioni che orientano a preferire gli antipsicotici atipici rispetto ai neurolettici convenzionali come trattamento di prima scelta, ma appaiono necessarie ulteriori ricerche

•Per nuove molecole, aripiprazolo e ziprasidone, le evidenze di letteratura sono ancora scarse

•Una formulazione long acting di un antipsicotico atipico può risultare un valido strumento di intervento terapeutico al fine di migliorare l’adesione alle cure

Esordio/Intervento precoce. Quando iniziare il trattamento?

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