Farmaci antiaggreganti, anticoagulanti, fibrinolitici e antiaggreganti piastrinici.

- È importante comprendere la differenza che c’è tra un trombo ed un embolo: un coagulo che aderisce alla parete vasale è denominato “trombo”, mentre un coagulo intravasale che circola libero nel sangue è denominato “embolo”.

- Il Tempo di tromboplastina Parziale attivato (APTT) esplora selettivamente i fattori della via intrinseca e dell’attivazione del fattore 10 (12, 11, 9, 8).

- Il Tempo di protrombina (PT) è invece sensibile ai fattori della via estrinseca della coagulazione, viene oggi espresso in INR (International Normalized Ratio) che è il rapporto tra il tempo di coagulazione del plasma in esame e quello di un pool di controllo elevato all’ISI (International Sensitivity Index) che permette di compensare la diversa sensibilità delle tromboplastine commerciali ed indicare degli intervalli terapeutici standard per tutti.

Inibitori dell’aggregazione piastrinica

- Inibitori dell’aggregazione piastrinica -> riducono la formazione o l’azione dei segnali chimici che promuovono l’aggregazione delle piastrine, inibiscono la ciclossigenasi -1 (COX-1) o bloccano i recettori per la GPIIb/IIIa o per l’ADP.

- Acido acetilsalicilico (Aspirina) : attivazione Fosfolipasi di membrana -> liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana -> conversione in prostaglandina H2 (da parte della COX-1) -> metabolizzazione a Trombossano A2 che promuove l’aggregazione piastrinica; l’acido acetilsalicilico inibisce la sintesi di Trombossano A2 legandosi in modo irreversibile ed inibendo la COX-1 (l’inibizione dell’aggregazione piastrinica dura quanto la vita della piastrina, 7-10 giorni)

- Il trattamento cronico con acido acetilsalicilico prolunga il tempo di sanguinamento (si esegue un taglio di circa 1cm sulla superficie volare dell’avambraccio e si aspetta che smette di sanguinare, i valori normali sono da 1 a 9 minuti), e questo causa complicanze rappresentate da una maggiore incidenza di ictus emorragico ed emorragia gastrointestinale.

- L’ibuprofene, se assunto contemporaneamente all’acido acetilsalicilico (o fino a 2 ore prima) può impedire l’accesso di quest’ultimo al residuo di serina ed in tal mondo antagonizzarne l’effetto antiaggregante piastrinico.

- Ticlopidina, Clopidogrel e Prasugrel : questi farmaci inibiscono in modo irreversibile il legame dell’ADP ai propri recettori presenti sulle piastrine ed in tal modo bloccano l’attivazione dei recettori per la GPIIb/IIIa necessaria per il legame delle piastrine al fibrinogeno ed alle altre piastrine.

- Ticlopidina -> le piastrine contengono due recettori per l’ADP, l’inibizione di uno dei quali è sufficiente a bloccare l’attivazione piastrinica, la Ticlopidina è un profarmaco dotato di attività inibitoria del recettore P2Y12.

- La Ticlopidina previene gli eventi cerebrovascolare nella prevenzione secondaria dell’ictus con un’efficacia pari all’aspirina, però poiché l’uso della Ticlopidina è stato associato a casi di discrasia ematica (Può causare gravi reazioni averse di tipo ematologico tra cui neutropenia/agranulocitosi, porpora trombotica trombocitopenica ed anemia aplastica) che possono mettere a repentaglio la vita del paziente, questo farmaco è stato ampiamente sostituito dal Clopidogrel, anche se viene ancora utilizzata in aggiunta di acido acetilsalicilico dopo l’impianto di stent coronarici per ridurre l’incidenza di trombosi dello stent.

- Clopidogrel -> il farmaco è leggermente migliore dell’aspirina nella prevenzione secondaria dell’ictus e la combinazione con l’aspirina è più efficace della sola aspirina per la prevenzione dell’ischemia ricorrente in pazienti con angina instabile. È utilizzato, insieme all’aspirina, dopo interventi di angioplastica e di impianto di stent coronarici.

- L’indicazione approvata del Clopidogrel è costituita dalla riduzione dell’incidenza dell’ictus, infarto miocardico e morte nei pazienti con storia recente di infarto del miocardio o ictus.

- Prasugrel -> è anch’esso un profarmaco che necessita di un’attivazione metabolica, l’instaurarsi dell’azione è più rapido di quello di Ticlopidina e Clopidogrel ed il Prasugrel produce una maggiore e più prevedibile inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP.

- Inibitori della proteine GPIIb/IIIa -> questa glicoproteina è inattiva sulle piastrine non attivare, ma subisce una modificazione conformazionale quando le piastrine sono attivate da agonisti piastrinici come la trombina, il collagene o il trombossano A2, questa trasformazione conferisce alla GPIIb/IIIa la capacità di funzionare come un recettore per il fibrinogeno ed il VWF, i quali ancorano le piastrine alle superfici estranee e tra di loro, l’inibizione del legame a questo recettore blocca l’aggregazione piastrinica indotta da qualsiasi agonista -> abciximab, eptifibatide e triofiban.

Anticoagulanti parenterali

- L’eparina è un glicosaminoglicano che si trova nei granuli secretori delle mascellule (mastociti), e viene comunemente estratta dalla mucosa intestinale di suino ricca di mastcellule.

- L’eparina, le eparine a basso peso molecolare (LMWH) ed il fondaparinux non hanno attività anticoagulante intrinseca. Invece questi agenti si legano all’antitrombina ed accelerano la velocità con cui essa inibisce varie proteasi della coagulazione (trombina, 9a, 10a, 11a e 12a).

- L’antitrombina inibisce i fattori coagulativi attivati delle vie intrinseca e comune, ma ha attività relativamente scarsa contro il fattore 7a.

- Il legame del pentasaccaride all’antitrombina induce una modificazione conformazionale dell’antitrombina che rende il suo sito reattivo più accessibile alle proteasi.

- Solo le molecole di eparina composte da almeno 18 unità monosaccaridiche

hanno però lunghezza sufficiente a legare simultaneamente trombina e antitrombina, di conseguenza l’eparina aumenta in egual misura le velocità di inibizione di fattore 10° e trombina, viceversa, non tutte le molecole di LMWH (circa la metà) sono abbastanza lunghe per assolvere a questa funzione di collegamento, e quindi non hanno effetto sulla trombina (hanno però effetto maggiore sul fattore 10a).

- Il fondaparinux è invece un pentasaccaride sintetico analogo di una sequenza pentasaccaridica naturale (nell’immagine è indicata come “pentasaccharide sequence”), ritrovata nell’eparina e nelle LMWH che media la loro interazione con l’antitrombina.

- L’eparina, la LMWH ed il fondaparinux possono essere utilizzati come terapia iniziale delle trombosi venose e dell’embolia polmonare grazie alla loro rapidità d’azione.

- Generalmente l’eparina (o il suo derivato) viene somministrato contemporaneamente ad un trattamento orale con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin) per almeno 5 giorni in modo da per mettere al warfarin di raggiungere pienamente i suoi effetti terapeutici.

- Le classiche applicazioni terapeutiche dell'eparina sono rappresentate dalla fibrillazione atriale, dalla trombosi venosa profonda, dall’angina instabile e dalla sindrome coronaria acuta (attacco di cardiopatia ischemica); il suo utilizzo è inoltre indicato nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore e in quelli dializzati.

- L’eparina a dose piena richiede solitamente un’infusione endovenosa continua ed un frequente monitoraggio dell’aPTT, per assicurarsi che sia stato raggiunto un livello terapeutico di anticoagulazione.

- I pazienti che sviluppano trombosi venose o embolie polmonari in seguito ad un tumore sono spesso trattati a lungo termine con LMWH, anziché con warfarin, perché la nausea ed il vomito indotti dalla chemioterapia, il danno epatico associato al tumore e lo scarso accesso venoso possono rendere problematica la terapia con il warfarin.

- Le eparine a basso peso molecolare ed il fondaparinux non attraversano la placenta e non sono stati associati a malformazioni fetali, quindi rappresentano i farmaci anticoagulanti di scelta durante la gravidanza.

- La terapia della tromboembolia venosa viene iniziato con l’iniezione in bolo di una dose di 5000 unità o aggiustata in funzione del peso corporeo, seguito da 800-1600 unità all’ora erogate con una pompa da infusione.

- La terapia viene controllata di routine con l’aPPT, il valore che corrisponde ad un range terapeutico per l’eparina è compreso tra 2 e 3 volte il valore medio normale di aPPT, tuttavia il rischio di ricomparsa di tromboembolia è maggiore nei pazienti che non raggiungono il livello terapeutico di inibizione della coagulazione entro 24 ore.

- Inizialmente l’aPPT viene controllato ogni 6 ore, ma una volta stabilita un’adeguata posologia in un paziente stabile è sufficiente un controllo giornaliero.

Anticoagulanti orali

- Gli anticoagulanti sono antagonisti della vitamina K, i fattori della coagulazione 2,7,9,10 e le proteine C ed S azione anticoagulante, sono prevalentemente sintetizzati a livello epatico e sono biologicamente inattivi fintanto che non siano carbossilati, in modo da poter legare il calcio. Perché questa reazione possa avvenire sono necessari CO2, O2 e Vitamina K in forma ridotta, e quest’ultima viene ridotta dall’enzima Vitamina K epossido –riduttasi (VKOR), che viene inibito da dosi terapeutiche di warfarin.

- Il warfarin si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche (99%) soprattutto all’albumina, e si distribuisce rapidamente in un volume equivalente allo spazio dell’albumina.

- Gli antagonisti della vitamina K sono utilizzati per prevenire la progressione o la ricaduta di trombosi venose acute o profonde o embolia polmonare dopo un’iniziale terapia con

eparina. Essi sono anche efficaci nel prevenire tromboembolie venose in pazienti sottoposti ad interventi ortopedici o ginecologici.

- In condizioni normali, il valore ottimale di INR è compreso tra 0,9 ed 1,3. Tuttavia, in base alle caratteristiche del paziente e alle necessità terapeutiche, il medico può stabilire valori

ottimali di INR superiori; per esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi venosa, l'INR ideale è compreso tra 2 e 3, mentre nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica l'INR adeguato è un po' più alto, tra 2,5 e 3,5