PAH: Meccanismi Etiopatogenetici

Ipertensione Arteriosa Polmonare: meccanismi etiopatogenetici

Dr. D.Libertucci Dr. P.Solidoro

S.C. Pneumologia

Dip. Cardiovascolare e Toracico

Direttore Dr. S.Baldi

A.O.U. Molinette

Torino-Italy

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Ipertensione Polmonare (PH): Definizione

Si definisce ipertensione polmonare (PH) il riscontro mediante cateterismo di un aumento della pressione media in arteria polmonare (mPAP) a riposo.

Ipertensione polmonare: PAPmedia 25 mmHg

The significance of a mean PAP between 21 and 24 mmHg is unclear. Patients presenting with PAP in this range need further evaluation in

epidemiological studies

Galiè et al., Eur Hearth J 2009; 30(20)2493-2537

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CLASSIFICAZIONE 4th World Symposium 2008

1. Ipertensione Arteriosa Polmonare

Idiopatica

Ereditaria

Mutazione BMPR 2

Mutazione ALK1 Endoglina

Non nota

Farmaci ed agenti tossici

Associata a (APAH): Malattie del connettivo

Infezione HIV

Ipertensione portale

Malatie congenite cardiache

Schistosomiasi

Anemia emolitica cronica

Ipertensione persistente neonato

1’. Malattia polmonare veno occlusiva (PVOD) e angiomatosi capillare polmonare (PCH)

3. Ipertensione polmonare associata a pneumopatie/ipossiemia

BPCO

Interstiziopatie

Altre patologie polmonari miste restrittive ostruttive

Disturbi del respiro durante il sonno

Malattie con ipoventilazione alveolare

Esposizione cronica alle elevate altitudini

Alterazioni dello sviluppo

2. Ipertensione polmonare da patologie del cuore sinistro

Disfunzione sistolica

Disfunzione diastolica

Valvulopatie

4. Ipertensione polmonare cronica tromboembolica

5. Ipertensioni polmonari a genesi multifattoriale o non nota1: Patologie ematologiche, mieloproliferative, splenectomia.

2: Malattie sistemiche, sarcoidosi, istiocitosi, linfangiomatosi , neurofibromatosi. Vasculiti.

3: Malattie metaboliche, GD, malattie della tiroide.

4: Altro: Neoplasie occludenti, mediastiniti fibrosanti, dialisi

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Introduzione: l’endotelio

L’endotelio vasale è un organo altamente specializzato e metabolicamente attivo

Infatti:

The endothelium provides a compatible interface to facilitate blood circulation, it inherently inhibits excessive platelet aggregation and leucocyte adhesion, and it produces a balance of vasoconstrictive and vasodilatory molecules that coordinate vascular tone and serve to inhibit extracellular matrix (ECM) deposition and prevent smooth muscle cell proliferation.Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007, 9(Suppl 2):S2

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Da notare come la disfunzione endoteliale è un’importante componente, costituisce il denominatore comune, di numerose patologie ivi comprese quelle a carattere infiammatorio e fibrotiche

La risposta dell’endotelio all’insulto patogeno di qualsivoglia natura può essere distinta in due fasi:

1. Rapida: modificazione quantitativa degli effettori vascolari quali endotelina ET-1, prostaglandine (PDG), ossido nitrico (NO), fattore Von Willenbrand e attivatore tissutale del plasminogeno (tPA)

2. Lenta: comporterà una progressiva modificazione della membrana basale, rilascio di molecole che intervengono nella cinetica cellulare delle cellule muscolari lisce, dei periciti e di altri elementi cellulari mesenchimali connessi con l’albero vasale; si incrementa, altresì, il deposito di matrice extracellulare.

Abraham et al., Arthritis Res Ther 2007, 9(Suppl 2):S2

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PAH: meccanismi biochimici

Fattori genetici: mutazioni della linea germinale del gene che codifica per il recettore bone morphogenetic protein receptor type II BMPR-2 (appartenente alla superfamiglia del TGF-β di tipo 2) sono state riscontrate nel 50-70% delle forme ereditarie di PAH e nel 10-30% delle forme idiopatiche. Da segnalare, a latere, anche la mutazione activin-like kinase type 1 (ALK1) ed endoglina (alterazioni geniche normalmente presenti nella teleangiectasia emorragica ereditaria)

Laneet al., Nat Genet 2000; 26:81–84.Deng et al., Am J Hum Genet, 2000;. 67:737–744.Sztrymf Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1377– 83. Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379Zhang et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L740–L754.Rosenzweig et al. J Heart Lung Transplant 2008;27:668 –74.

PAH has a multifactorial pathobiology that involves various biochemical pathways and cell types.

Galiè et al., Eur heart J 2009; 30(20):2493-2537

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Canali ionici: ridotta espressione e funzione dei canali del potassio voltaggio dipendete e stata messa in relazione con il BMPR-2. In relazione a questo squilibrio vi sarà un influsso di ioni Ca++ che promuoverà proliferazione cellulare e vasocostrizione.

.

Recently, it has been suggested that patients with PAH associated with BMPR2 mutations may represent a subgroup of patients with more severe disease who are less likely to demonstrate vasoreactivity than those with IPAH without BMPR2 mutations

Loss of BMPRII causes proliferation of SMCs in response to TGF-β1 and BMP2, in contrast to inhibition of SMC proliferation and susceptibility to apoptosis normally observed with expression of these cytokines. BMP, in addition to being a negative regulator of PDGF signaling, is likely a negative regulator of other growth-promoting factors implicated in the pathobiology of PAH, such as EGF.

Laneet al., Nat Genet 2000; 26:81–84.Deng et al., Am J Hum Genet, 2000;. 67:737–744.Sztrymf Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:1377– 83. Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379Zhang et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285:L740–L754.Rosenzweig et al. J Heart Lung Transplant 2008;27:668 –74. Fantozzi et al., , Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006; 291:L993–L1004

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La via Rho/Rho kinasi: svolge un ruolo importante in diverse funzioni cellulari. Da notare come il segnale a cascata intracellulare coinvolge diverse sostanze vasoattive che sono implicate nella genesi di numerose malattie cardiovascolari

Role of Rho/Rho-kinase pathway in the pathogenesis of cardiovascular diseases. Rho/Rho-kinase–mediated pathway plays an important role in the signal transduction initiated by many agonists, including angiotensin II (Ang II), serotonin (5-HT), thrombin, endothelin-1 (ET-1), norepinephrine (NE), platelet-derived growth factor (PDGF), adenosine triphosphate (ATP)/adenosine diphosphate (ADP), and urotensin II (Uro II). Through the modulation of its target effectors, Rho-kinase is substantially involved in the vascular smooth muscle contraction (via inhibition of myosin phosphatase) and in the pathogenesis of arteriosclerosis (via activation of ERM, adducin, and other effectors).

Shimokawa J Cardiovasc Pharmacol. 2002; 39: 319–327 Morrell et al., J Am Coll Cardiol 2009; 54:S10-S19 Shimokawa Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1767-1775.

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Endothelial cell injury may be triggered by various mechanisms such as bacterial or viral infection, abnormal regulation of reactive oxygen species, hypoxia, turbulent blood flow and shear stress or environmental irritants. In autoimmune diseases, the presence of anti-endothelial cell antibodies may also contribute to endothelial cell injury and apoptosis. Abraham et al., Rheumatology 2008;47:v23–v24

Endothelial dysfunction leads to chronically impaired production of vasodilator and antiproliferative agents such as NO and prostacyclin, along with overexpression of vasoconstrictor and proliferative substances such as thromboxane A2 and endothelin-1. Many of these abnormalities both elevate vascular tone and promote vascular remodelling by proliferative changes that involve several cell types, including endothelial and smooth muscle cells as well as fibroblasts

Galiè et al., Eur Heart J 2009; 30(20):2493-2537

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Vasocostrizione sia direttamente attraverso legame recettoriale ETB che indirettamente

Proliferazione cellulare azione mitogena su cellule endoteliali,cellule muscolari lisce e fibroblasti

Infiammazione Azione chemiotattica granulociti neutrofili, Amplificazione citochine infiammatorie (IL-6, IL-8, TNFα) recettore ETB Monociti, Aumentata

permeabilità vascolare (recettori ETA) promozione adesione cellulare

Fibrosi proliferazione dei fibroblasti, aumentata produzione proteine matrice extracellulare

Ipertrofia arterie distali polmonari (<500 μm diametro) alterazioni della parete vasale proliferazione intimale, ipertrofia della media ed ispessimento

avventiziale

L’Endotelina rappresenta il principale mediatore patogenetico

Clozel et al., Ann Med 2005;37:2–12. Deanfield et al., J Hyperten 2005; 23:7-17 Luscher et al., Circulation 2000; 102:2434-2440 Shi-Wen et al., J Invest Dermatol 2001; 116:417-425

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Endothelin-1 plays a major role in the structural and functional abnormalities in the pulmonary vasculature and in the progression of PAH-CHD and ES.

Beghetti et al., J Am Coll Cardiol 2009;53:733–40

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Imbalance degli effettori vascolari

squilibrio tra fattori vasocostrittori e vasodilatatori inibitori della crescita cellulare e fattori mitogeni

determinati antitrombotici e protromboticiAUMENTO RESISTENZE VASCOLARI – INCREMENTO

POSTCARICO Vdx – TENDENZA SCOMPENSO dx

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This ultimately results in vessel remodelling, withprofound changes in cellular architecture

Pathobiology of PH. Schema illustrating the different

vascular abnormalitiescompared with normal pulmonary circulation,

associated with PH. This schema depicts the abnormalities throughout the pulmonary circulation, including: (i) abnormal muscularization of distal precapillaryarteries, (ii) medial hypertrophy (thickening) of large pulmonary muscular arteries, (iii) loss of precapillary arteries, (iv) neointimal formation that is particularly occlusive in vessels 100–500 μM, (v) formation of plexiform lesions in these vessels.

Rabinovitch J Clin Invest 2008; 118(7):2372-2379

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