ROME REHABILITATION 2015

27 NOVEMBRE

EVIDENZE SCIENTIFICHE NELL’USO DEI FARMACI IN RIABILITAZIONE

LA SCLEROSI MULTIPLA

Rossella Medori

Santa Liduina di Schiedam 1396: primo caso di SM

Rappresentazione contenuta nell'agiografia di Johannes Brugman

Da Santa Liduina Al Presente…LA SCLEROSI MULTIPLA

� Patalogia infiammatoria demielinizzante, verosimilmente su base autoimmune, che causa progressiva disabilità.

� Presenta lesioni a disseminazione spazio temporale:� Placche multifocali di demielinizzazione nella sostanza bianca con predilezione

per:� nervo ottico, corpo calloso, tronco encefalico, midollo spinale, aree periventricolari,

cervelletto

� Etiologia IGNOTA:� Malattia di origine autoimmune (mediata almeno in parte dai linfociti T)� Predisposizione genetica

� Tasso complessivo di ricorrenza familiare del 20%� Loci genetici multipli indipendenti, associazione con alleli HLA (HLA-DR2)

� Fattore esterno (infettivo) Infezioni da virus: JC virus; HTLV-1, Paramixovirus(parotite, Morbillo); Herpesvirus,(HHV-6, EBV); Corona virus; Virus parainfluenzali Chlamydia Pneumoniae

� Cure non risolutive

EPIDEMIOLOGIA

Nel mondo 2,3 milioni (dati atlante mondiale della Federazione Internazionale per la Sclerosi Multipla MSIF)

� Italia: 68mila persone con SM (terza in Eu), eta’ media 30 anni. il 75% sono donne. I pazienti pediatrici sono 500-700.

� Dei 68mila pazienti� 5% soffre di forma primaria progressiva (SMPP), la più grave� 10% della forma secondaria progressiva (SMSP)� 85% della recidivante-remittente (SMRR)

� Prevalenza: Italia continentale 40 -70/100 000, isole:59/100 000 nel 1995 a Catania e 144-152 province di Nuoro/Sassari nel 1997.

Neurology® 2008;71:129–135; European Journal of Neurology 2006, 13: 700–722

Cosa Succede Nella SM?

...attraversano la barriera ematoencefalica…

…viene attaccata la mielina & le fibre nervose...

CelluleT “Attivate” ...

…con risultante ostacolo alla trasmissionedell’impulso nervoso

fibre nervose mielinichefibre nervose mieliniche

Dal Danno Mielinico Al Deficit Neurologico

FISIOPATOLOGIA• Danno mielinico

• Perdita supporto

trofico all’assone

• Blocco conduzione,

rallentamento

impulso

• Deficit neurologico

• Risoluzione edema,

infiammazione+Ri-

mielinizzazione

iniziale

• Recupero deficit

neurologico

• Danno cronico• Segni/sintomi

clinici irreversibili

Quali Sono I Sintomi?

� Funzioni Sensitive (parestesie, disestesie)

� Dolore (neurogenico; musculoscheletrico)

� Spasticita’� Problemi di deambulazione

(molto comune), equilibrioe coordinazione

� Disfagia, disfonia, disartria� Tremore

� Fatica (il piu'comune)� Problemi visivi� Disfunzioni vescica e intestino

� Disfunzioni sessuali� Disturbi del tonodell’umore: depressione, instabilita’

� Difficolta’ cognitive (memoria, attenzione, processing)

Estrema variabilità temporale e spaziale delle manifestazioni

Strategie Di Trattamento Della SM

Il Management si svolge in 5 categorie generali:

� Trattamento delle recidive (durata di almeno 24 ore)

� Disease modification (DMT)I farmaci in grado di agire sui meccanismi patogenetici e quindi di modificarne il decorso, sono distinti in:

� Immunomodulanti, impiegati allo scopo di modificare con crescente precisione i delicati equilibri del sistema immunitario

� Immunosoppressori, in grado di ridurre globalmente l’azione del sistema immunitario.

� Controllo dei Sintomi

� Riabilitazione (per mantenere/migliorare la funzione)

� Supporto psicosociale

EVIDENZE SCIENTIFICHE Cos’è La Cochrane Review

La Cochrane Collaboration è un’organizzazione internazionale no-profit. � Scopo: raccogliere informazioni in campo clinico-sanitario su trattamenti di qualsiasi tipo

(farmaci o modalità terapeutiche) � Prodotto: corretta informazione preparando, mantenendo e promuovendo l’accesso alle

novità terapeutiche. Il lavoro viene svolto da circa cinquanta gruppi internazionali di ricercatori, professionisti della sanità, utenti dei servizi medico-sanitari

� Le Cochrane Review analizza uno o più studi in maniera organica, basandosi su meta-analisi (analisi che tenga conto di tutti gli studi) per determinare qual è il valore scientifico terapeutico di un certo trattamento. Rappresenta il massimo della chiarezza e riassume tutte le evidenze scientifiche, pubblicate e non pubblicate, su uno specifico trattamento.

� La Cochrane Review è aggiornata trimestralmente per informare in modo costante sul valore di un farmaco o di un trattamento.

� Selezione degli studi fatta indipendentemente da almeno tre revisori.

Esempio: Amantadina Tre revisori hanno 1) valutato la qualità degli studi ed estratto i dati dagli articoli secondo i criteri definiti nel protocollo della revisione. 2) utilizzato la scala di Jadad per valutare la qualità degli studi: a) metodo corretto di randomizzazione e di assegnazione delle persone ai gruppi di trattamento a confronto; b) cecita’ singola o doppia c) analisi corretta dei dati (secondo il principio dell’intenzione al trattamento). � Analisi qualitativa dei risultati quando la diversità di metodo e di misure di esito tra gli studi

inclusi non permette di condurre una meta-analisi dei loro risultati.

Come Si Tratta Una Recidiva?

� Metilprednisolone endovenoso, 1 g al giorno per 3-5 giorni, (or ACTH) possibilmente entro 5 giorni dall’esordio dei sintomi e loro ri-valutazione*

� Gli steroidi ad alto dosaggio riducono i tempi dell’attacco abbattendo la produzione di citochine infiammatorie e distruggendo i linfociti attivati. A basso dosaggio riducono esclusivamente l’infiammazione senza distruggere le cellule infiammatorie

� Evidenza per il regime ad alto dosaggio: Studio internazionale sul trattamento della neurite ottica#. Basso dosaggio raddoppiava la frequenza di neuriti ottiche ricorrenti, mentre la frequenza di attacchi diminuiva per due anni in regime di alto dosaggio

� La progressione della SM non è influenzata dagli steroidi� Non tutti gli attacchi hanno bisogno di trattamento

*Neurotherapeutics. 2013 Jan; 10(1): 97–105 #Beck RW, Cleary PA, Anderson MM, et al. A randomized, controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med. 1992;9:581–588

Terapia Cronica SMRR

Farmaci disease-modifying* approvati per il trattamento dellaSMRR:

� Interferone beta-1a (Avonex® and Rebif®) Pegylated: Plegridy® [inj] � Interferone beta-1b (Betaseron® and Extavia®) [inj]� Glatiramer acetate (Copaxone®) [inj]� Fingolimod (Gilenya™) [oral]� Teriflunomide (Aubagio®) [oral]� Dimetilfumarato (Tecfidera™) [oral]� Alemtuzumab (Lemtrada ®) [inf]� Natalizumab (Tysabri®) [inf]� Mitoxantrone (Novantrone®) [inf]

* Riducono: frequenza e severita’ degli attacchi, lesioni RMN, e progressione SM

Un Confronto Tra Efficacia e Sicurezza Delle Due Terapie Più Comuni (IFN e GA) Per la SM

� A ott 2013: 5 studi con 2858 partecipanti (1679 trattati con IFN, 1179 con GA) con appro priati criteri di inclusione (dopo 15 anni dalla registrazione) Efficacia: - 20-30% recidive� IFN-beta 1b 250 mcg (2 studi, 933 pt) o GA � IFN-beta 1a 44 mcg (2 studi, 441 pt)� IFN-beta 1a 30 mcg (2 studi, 305 pt)

� Dopo24 mesi di terapia:� Numero di pt con recidiva RR 1,04 , 95 % C I 0,87-1,24 � Progressione della disabilita’ RR 1,11 , 95 % CI 0.91 a 1.35

� Dopo 36 mesi � un singolo studio suggerisce un numero di recidive più alto nei IFNs

gruppo dato che nel gruppo GA (RR 1,40 , IC 95% 1,13-1,7 , valore di P 0,002)

� Il confronto della sicurezza di IFN e GA è difficile data l’eterogenita’, simile numero di interruzioni negli studi

Cochrane Library La Mantia et al 26 July 2014

Interferone beta in SMPPCochrane Library Rojas J et al 10.01.2010

Non ci sono trattamenti registrati per rallentare la progressione della SMPP

� Solo due studi con INF beta con un totale di 123 partecipanti

� Nessuna riduzione della progressione della disabilità

� Effetti avversi frequenti: sintomi simil-influenzali e le reazioni al sito di iniezione

TeriflunomideHe D, Xu et al Cochrane Library 12 December 2012

Inibitore selettivo dell’enzima mitocondriale diidroorotatodeidrogenasi(DHODH), necessario per la sintesi “de novo” della pirimidina. Di

conseguenza, riduce la proliferazione delle cellule in divisione inclusi linfociti

� 2 studi con 1204 persone per valutare efficacia sicurezza � Teriflunomide 14 mg , da solo o add-on IFN - β, rispetto al placebo in

SMRR, SMSP con recidiva, e progressiva recidivante SM ed EDSS ≤ 5,5 � Errre sistematico dovuto all’alta frequenza di interruzioni dello studio

36,4% � Potenziali benefici sulla riduzione dei tassi di recidiva, da solo o con add-on

IFN- β � Eventi avversi più frequenti: nasofaringite, mal di testa, diarrea, caduta dei

capelli, influenza, mal di schiena, infezione delle vie urinarie, e dolore alle braccia o alle gambe

� 4 studi in corso non inclusi

Dimetilfumarato: Prima Linea SMRRCochrane LibraryXu Z et al, 22 April 2015

� 2 studi RC con 2667 pazienti con SMRR � Orale, 240 mg/BID vs placebo per 2 anni� Sottogruppo di 1221 (45.8%) pazienti valutati con RMN � Nessuno studio di confronto diretto. Solo un bracciocontrollo non DB con Copaxone

� Meta-analisi vs. placebo: � Riduzione numero di recidive (48,5 ARR) RR 0.57, 95% CI, 0.50-0.66, P < 0.00001 e 0.64, 95% CI 0.54-0.77, P < 0.00001, rispettivamente

� Peggioramento della disabilita’ RR 0.70, 95% CI 0.57-0.87, P = 0.0009 e 0.65, 95% CI 0.53-0.81, P = 0.0001, rispettivamente

� Dati di RMN non analizzati perche‘ eterogenei� Sicurezza: GI, vampate, linfopenia, leucopenia, Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

Fingolimod In SMRR Ad Elevata Attività

� Immunomodulante agisce sui recettori della sfingosina-1-fosfato (S1PR1), blocca i linfociti all’interno dei linfonodi riducendo infiammazione e lesioni nel sistema nervoso centrale (SNC)

� Solo in modelli animali, ipotizzato effetto di protezione e riparazione del SNC

� Riduzione tasso recidive 52-54% e progressione della disabilità 30%

� Effetti collaterali di maggiore attenzione: bradicardia <50/min con particolari protocolli di verifica cardiaca clinica e strumentale all’inizio del trattamento LMP

Altre Terapie Non Ufficialmente Approvate Azatioprina

� Immunosoppressore orale utilizzato da alcuni decenni nella terapia della SM

� Gli studi clinici hanno dimostrato una discreta capacità nel prevenire le recidive ma non è mai stata dimostrata una azione sulla disabilità a lungo termine.

� Studio di confronto con interferone beta*� Tasso di recidiva 0,26 con azatioprina e 0,39 con interferone beta

� Tasso di nuove lesioni neurologiche (lesioni T2 all'MRI) 0,76 e 0,69.

� Tollerabilità: interruzione del trattamento per eventi avversi 20.3% con azatioprina vs. 7.8% con interferone beta, p=0.03

Massacesi et al PLoS One. 2014 Nov 17;9(11):

Mitoxantrone

� È un potente immunosoppressore usato da molti anni nella terapia di malattie autoimmuni e, a dosi maggiori, in alcuni tumori

� Proposto nelle forme più aggressive di SMRR, con frequenti ricadute e forme progressive con ricadute durante la progressione

� Efficace nella prevenzione della progressione della disabilità a due anni di follow up (OR 0,3; p=0,05) e nella prevenzione delle ricadute a 1 e 2 anni di trattamento in SM recidivante attiva o progressiva secondaria.

� Caveat: studi inclusi eterogenei (modalità differenti di somministrazione del farmaco, tipo di pazienti, durata del follow up). Più del 50% dei pazienti inclusi nella revisione da un solo studio

� Valutazione efficacia e sicurezza a lungo termine mancante. Gli effetti a lungo termine potenzialmente gravi includono cardiotossicità e leucemie, le cui segnalazioni in letteratura sono in aumento

� Dosi mensili o trimestrali, sino al raggiungimento di una dose totale da non superare per rischio di complicanze cardiache e funzione midollare

Natalizumab Meccanismo d‘Azione

� Natalizumab: anticorpo monoclonale, si lega ad una parte specifica di un'integrina chiamata α4β1. Questa si trova sulla superficie della maggior parte dei leucociti

� Le integrine sono una classe di proteine coinvolte nell'interazione cellula-cellula e cellula-matrice extracellulare

� Bloccando l'integrina, agisce impedendo l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione, quindi SNC

Natalizumab Nella SMRR

� Natalizumab (NTZ) trattamento anti-infiammatorio iv/mese� Riduce le ricadute del 66% rispetto al placebo, disabilia’ 42% (EPAR)� Efficacia provata anche con RMN con pazienti ad “Attivita’ 0”

Revisione Gruppo Cochrane: 3 studi ed un totale di 2223 pazienti� Risultati:

� Riduzione del 40% del numero di recidive� Riduzione del peggioramento della disabilita’del 25% nell’arco di 2 anni

� Nei 2 anni, il numero di pazienti con almeno un EA: NTZ=Placebo� Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (LMP), 1:1000 dopo 18 mesi (danno progressivo della sostanza bianca) da tener presente nellavalutazione del rapporto rischio/beneficio del NTZ.

� Il NTZ e’ usato in specifici programmi di sorveglianza

.Tutti i dati contenuti in questa revisione provengono da studi finanziati dall’Industria

Farmaceutica e pertanto sono da considerare potenzialmente viziati in accordo con la politica dellaCochrane Collaboration

Cochrane Library Pucci E et al 5 October 2011

Alemtuzumab Meccanismo d‘Azione

� Anticorpo monoclonale, si lega in modo selettivo alla proteina CD52 alla superficie delle cellule T e B, determina la deplezione delle cellule T e B circolanti, cui segue un ripopolamento, che ha tempi differenti per le diverse popolazioni linfocitarie (più veloce per i B)

� Originariamente usato nella leucemia linfocitica cronica� 2 cicli di trattamento: ciclo iniziale di trattamento per 5 giorni consecutivi, secondo ciclo, somministrato a distanza di 12 mesi dal primo per 3 giorni consecutivi

� Eventi avversi comuni: infezioni delle alte vie respiratorie e urinarie, linfopenia e leucopenia, problemi tiroidei

Immunomodulatori e Immunosoppressori Per SMRR: Una Meta-analisi

Tramacere I et al Cochrane Library 18 settembre 2015

� Molti farmaci sono disponibili per il trattamento di SMRR � Tutti riducono la frequenza delle recidive� La loro efficacia relativa nel ritardare recidive e disabilità non e’provata in studi comparativi diretti

� Recensione di 39 studi (Set 2014) con 25,113 pazienti e durata media di 24 mesi. Il 60%) erano vs. placebo e 40% comparativi

� Prevenzione recidive: alemtuzumab, natalizumab e fingolimod sono i più efficaci (prove da moderata a alta qualità.

� Prevenzione peggioramento della disabilità: dati disponibili insufficienti

� Il rapporto rischio/beneficio a oltre due anni è incerto perche’ mancano dati controllati a lungo termine

� Sicurezza: pochi dati sugli eventi avversi seri, con frequenze molto basse negli studi di soli 2 anni di durata

Immunomodulatori e Immunosoppressori Per SMRR: Una Meta-analisi

Tramacere I et al Cochrane Library 18 settembre 2015 cont.

� Numero di recidive nella SMRR durante 2 anni di trattamento:

1. Alemtuzumab RR vs. placebo 0.46, 95% CI 0.38 to 0.55; surface under the cumulative ranking curve (SUCRA) 96%; Prova di qualita’ moderata

2. Mitoxantrone RR 0.47, 95% CI 0.27 to 0.81; SUCRA 92%; prova di bassissimaqualita’

3. Natalizumab RR 0.56, 95% CI 0.47 to 0.66; SUCRA 88%; prova di alta qualita’

4. Fingolimod RR 0.72, 95% CI 0.64 to 0.81; SUCRA 71%; prova di moderata qualita’

� Peggiormento della disabilita’ misurato con un surrogato definito come peggiormentoirreversibile confermato a 3 mesi durante 24 mesi

1. Mitoxantrone e’ il piu’efficace al confronto diretto e indiretto RR vs. placebo 0.20, 95% CI 0.05 to 0.84; SUCRA 96%; prova di bassa qualita’ 2. Alemtuzumab RR 0.35, 95% CI 0.26 to 0.48; SUCRA 94%; prova di bassa qualita’ 3. Natalizumab (RR 0.64, 95% CI 0.49 to 0.85; SUCRA 74%; prova di qualita’ moderata

� Sicurezza: Tutti inducono una percentuale di interruzione dello studio piu’ alta del placebo 1. Mitoxantrone 9.92 (95% CI 0.54 to 168.84),2. Fingolimod 1.69 (95% CI 1.32 to 2.17)3. Natalizumab 1.53 (95% CI 0.93 to 2.53)4. Alemtuzumab 0.72 (95% CI 0.32 to 1.61)

Terapia Sintomatica Nella Sclerosi Multipla

� In questa categoria rientrano i farmaci utilizzati per trattare i sintomi della malattia, migliorando la vita quotidiana delle persone con SM. Solo 3 farmaci per spasticita’ ed 1 per deambulazione sono indicati per l’uso in SM

� Fra i sintomi che più frequentemente richiedono l'utilizzo di terapie sintomatiche: fatica, dolore, spasticità, disturbi della memoria, disturbi urinari e tremore

31%

20%

30%

4%

17%

32%

9%

8%

34%

3%

18%

28%

0% 10% 20% 30% 40%

Provigil*

Zanaflex

Baclofen (oral)

Baclofen (pump)

Amantadine*

SSRIs

US EU5

Percentuali di pazienti SM trattati con farmaci sintomatici

Source: GMI Survey

Farmaci Sintomatici in SM

Taus C et al. Amantadine for fatigue in multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews. Issue 2, 2005. Art. No.: CD002818. DOI: 10.1002/14651858.CD002818

Amantadina Per La Fatica Nella SM

� La fatica nel 76-92% delle persone con SM, il 55-75% la considera uno dei sintomi più invalidanti.

� Per migliorare la fatica, sono utilizzati diversi approcci:� Risparmio delle energie, l’esercizio fisico specifico e il trattamento

farmacologico.� Amantadina Analisi Gruppo Cochrane sclerosi multipla

- 4 studi e totale di 236 persone trattate per periodi di 1 e 6 settimane � Gli studi sono stati valutati di bassa qualità� Risultati : modesto miglioramento della fatica � Sicurezza: 10%- 57% con AE, e non diversa tra amantadina o placebo: più

frequenti erano allucinazioni, nausea, ansia e insonnia di lieve entità’

Conclusioni: L’amantadina è un farmaco ben tollerato, anche se la sua efficacia nel ridurre la fatica nelle persone con SM è scarsamente documentata, sono necessari studi ulteriori.

Carnitina Per La Fatica?Cochrane Library Tejani AM et al 16 May 2012

� Per valutare se la carnitina add-on può migliorare la qualità della vita e ridurre i sintomi di fatica in SM

� 1 studio randomizzato, controllato con placebo, cross-over completato e 1 simile in corso.

� SMRR e SMSP acetil L -carnitina 2 g/d + amantadina 200 mg/d

� L’analisi non chiarisce se la supplementazione di carnitina migliori la fatica, riduca la disabilità correlata o migliori la qualità della vita

� Non chiarisce se l'uso per la fatica è sicuro

Terapia Della Fatica: Analisi Secondo Il Centre for Reviews and Dissemination Guidelines

Revisione sistematica della letteratura per esaminare interventi farmacologici o psicosociali/psicologici per

trattare la fatica

� 2 revisori indipendenti: 81 studi preselezionati, 15 studi inclusi: 10 di terapia farmacologica e 5 di interventi psicosociali/psicologici

� Nessuno studio ha raggiunto il più alto livello di qualità prestabilita

� Modesta al meglio e spesso assente efficacia degli interventi sia farmacologici sia psicosociali/psicologici

� Di conseguenza, ben poca evidence-based efficacia dei trattamenti per aiutare a gestire la fatica in SM

D Lee et al International Journal of Nursing Practice Vol 14, 2:81–93, 2008

Rivalutazione Dell‘Effetto Dello Psicostimolante Artificiale Modafinil Sulla Fatica In SM

� Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con Modafinil200 mg/die in 121 pazienti con punteggio basale ≥4 nel Fatigue Severity Scale (FSS) e <7 nella Expanded Disability Status Scale trattati per 8 settimane

� Il parametro primario: variazione media del punteggio medio FSS. Variabili secondari: affaticamento, sonnolenza diurna e qualità del sonno.

� Compromissione cognitiva è stata valutata dalla versione orale della DigitSymbol Modalità Test (SDMT) e stimolato Auditory Serial Addition Test (PASAT).

� Risultati: Entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato miglioramenti nel tempo. L'endpoint primario non è stato raggiunto. Valutazione del deficit cognitivo da SDMT e PASAT ha mostrato risultati contraddittori. Tutti gli altri endpoint secondari non sono stati soddisfatti. Non problemi di sicurezza.

� Conclusioni: In generale, lo studio non supporta l’uso del modafinil come trattamento efficace per la fatica in SM

� Mult Scler April 2015 vol. 21 no. 4 376-381

4-Aminopiridina Per Il Miglioramento Della Deambulazione Nella SM

� Bloccando i canali del potassio, riduce la dispersione della corrente ionica, prolungando il fenomeno della ripolarizzazione e aumentando così la formazione di potenziale d'azione negli assoni demielinizzati

� 35 studi inclusi: 16 sperimentali, 2 clinici con punti finali paraclinici e 17 clinici con endpoint clinici.

� Gli studi su animali dimostrano che 4-AP può migliorare la conduzione dell'impulso attraverso le lesioni demielinizzate.

� Studi di fase III: 25% aumento nella velocità in circa 40% dei pazienti e migliorata forza muscolare degli arti inferiori.

� Effetti su: cognizione, funzione arti superiori, intestino e vescica, possibile ma richiede ulteriori indagini.

� Gli effetti collaterali da lievi a moderati, principalmente: parestesia, vertigini, nausea / vomito, cadute / disturbi dell'equilibrio, insonnia, infezioni del tratto urinario e astenia

In conclusione, 4-AP facile e sicura da usare. 4-AP a lento rilascio con effetti clinici più robusti e un profilo di effetti collaterali più vantaggioso

JB Jensen et al Ther Adv Neurol Disord 2014, Vol. 7(2) 97-113

Sativex Nel Trattamento Della Spasticità In MS

L’associazione di ∆9‐tetraidrocannabinolo e cannabidiolo (THC+CBD) è una preparazione farmaceutica ottenuta per estrazione dalla pianta di Cannabis e

contenente un rapporto standard 1:1, THC e CBD

� Agonista dei recettori cannabinoidi CB1 e CB2 del sistema endocannabinoidecoinvolto in diverse funzioni: appetito, spasticità muscolare, attività analgesica, memoria, proprietà anticonvulsivanti, azione vasodilatatoria e ipotensiva, regolazione dei processi riproduttivi, regolazione della risposta immunitaria. I recettori CB1 e CB2 si trovano principalmente nei terminali nervosi con un ruolo nella regolazione retrograda della funzione sinaptica

� Eleggibilità (corrispondenti a quelli utilizzati nelle casistiche degli studi): - sclerosi multipla (SM) da almeno 6 mesi; spasticità da almeno 3 mesi in almeno 2 gruppi muscolari nonostante una terapia convenzionale con NRS>5 (6 misurazioni in periodo di 7 g)

� Risposta clinica (4 studi, brevi, add-on, cross-over, pt selezionati)‐ Riduzione del 30% del punteggio NRS relativo alla spasticità. NRS da valutarsi ogni 6 mesi e inserito in una scheda regionale che vincolerà l’erogazione diretta del farmaco

� Eventi avversi piu’ comuni sonnolenza, nausea e vertigini, stipsi, depressione, anoressia o aumento appetito, euforia, secchezza delle fauci, astenia

Poichè il farmaco è uno stupefacente con regime di distribuzione H la distribuzione dovrà prevedere la registrazione nel registro

stupefacenti

Agenti Farmacologici Per Il Trattamento Del Disturbo Di Memoria In SM

Aggiornamento Dec 2013 della revisione Cochrane "Il trattamento farmacologico per il disturbo della memoria nella SM" (The Cochrane Library 2011, Issue 10)

� Il disturbo della memoria colpisce il 40-60% delle persone con SM

� I dati sull'uso di agenti come donepezil, ginkgo biloba, memantina e rivastigmina parevano fornire risultati promettenti

� Studi inclusi controllati, randomizzati doppio ceco: 7 studi con 625 pt

� Bassa qualità degli studi inclusi e non prove convincenti per sostenere l'uso di questi farmaci per trattarre il disturbo di memoria in SM

� Inefficace nel migliorare lievi problemi di memoria, ma è stato ben tollerato

� Gli effetti collaterali come nausea, diarrea e sogni anomali sono stati segnalati per donepezil, mentre ginkgo biloba, memantina e rivastigmina sono state ben tollerate

Koppel BS et al., Neurology, 2014; 82: 1556 – 1563 Report of the Guideline Development Subcommittee of the American

Academy of Neurology

Revisione Sistematica: Efficacia e Sicurezza Della Marijuana Medica In Disturbi Neurologici Selezionati

Revisione sistematica di 34 studi (1948–Nov 2013) valuta il profilo rischio/beneficio dei Cannabinoidi nei seguenti ambiti neurologici, dando per ciascuno di essi una

valutazione dell’efficacia

� Spasticità in SM conclusioni gli estratti orali sono efficaci e THC e THC:CBD sono probabilmente efficaci nella riduzione delle misurazioni di esito riferite dal paz

� Dolore centrale e spasmi dolorosi in SM: estratto orale è efficace, THC e Nabixomolo sono probabilmente efficaci

� Disfunzioni della vescica: THC:CBD è probabilmente efficace nella riduzione degli episodi di incontinenza; gli estratti di Cannabis e il THC sono probabilmente inefficaci

� Movimenti involontari, compresi i tremori, nei pazienti con sclerosi multipla: gli estratti di Cannabis e il THC sono inefficaci; anche THC:CBD è probabilmente inefficace.

In generale, rischi e benefici dell’impiego di Cannabinoidi vanno ben ponderati. In particolare, il rischio di gravi reazioni avverse psicopatologiche (1% dei pt)

Angioplastica Per Il Trattamento Delle Stenosi Venose (CCSVI) Nel Cervello Di Malati Di SM

van Zuuren EJCochrane Library 12 December 2012

� Proposta ipotesi eziopatogenetica: compromesso deflusso di sangue nelle vene drenanti del sistema nervoso centrale, così chiamato insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI)

� Trattamento proposto: angioplastica a palloncino che comporta l'ampliamento delle vene stenotiche

� 159 referenze, 6 dei quali erano studi in corso: recensione rivela che nessuno studio ha i criteri di qualità metodologica necessaria (randomizzazione, controllo) per la loro inclusione

� Non ci sono attualmente prove per sostenere o confutare l'efficacia e la sicurezza di angioplastica per la CCSVI nelle persone con SM

Conclusioni

� SM: eziopatogenesi complessa, numerosi targets per il trattamento, molti dei quali sono oggetto di studi negli ultimi 15-20 anni

� Tantissima evidenza soprattutto negli studi per lo sviluppo di nuovi farmaci

� Di cui l’analisi sistematica e rigorosa porta alla luce lacune, alcune inevitabili, altre prevedibili, evitabili o fatte ad arte. Inoltre i dati negativi non venivano pubblicati (fino al 2013?!)

� L’intervento terapeutico deve basarsi su decisioni che valutano criticamente la totalità dell’evidenza

In SM più che mai valutare le esigenze individuali, la necessità, anche psicologica, o il rifiuto del trattamento, non dimenticando la potente efficacia del placebo su certi sintomi, nel rispetto di Primum non

nocere

Sclerosi Multipla, la riabilitazione cambia la storia quotidiana dei pazienti 17 Ottobre 2015

� La ricerca in neuro riabilitazione sta dimostrando come la personalizzazione, il corretto monitoraggio, la capacità di anticipare le scelte terapeutiche ed effettuare adeguati esercizi e trattamenti terapeutici neuro riabilitativi il più precocemente possibile possa essere un punto di svolta nella cura della sclerosi multipla. Questo è quanto emerso al simposio AISM sulla Neuroriabilitazione che si è tenuto al Congresso della SIN – Società Italiana di Neurologia.

� Unica tra le associazioni di persone con malattie neurologiche, AISM (Associazione Italiana Sclerosi Multipla) ha proposto al Congresso della Società Italiana di Neurologia (SIN) un workshop scientifico centrato sulla «neuro-riabilitazione» che mette al centro «la persona e le cure integrate».

� Luca Prosperini (Università La Sapienza – Dipartimento Neurologia e Psichiatria Ospedale Sant’Andrea –, Roma), vincitore del Premio Rita Levi Montalcini 2015, ha evidenziato che «in una recente revisione della letteratura scientifica sulla riabilitazione, sono stati individuati 16 studi secondo i quali la riabilitazione motoria e cognitiva innesca un cambiamento funzionale e strutturale della plasticità cerebrale, con una correlazione diretta tra quanto una persona migliora funzionalmente dopo il trattamento e quanto migliora anche la funzionalità e la struttura cerebrale misurata attraverso risonanza magnetica».

� Proprio l’utilizzo della risonanza magnetica nella ricerca, per cui AISM è stata tra i pionieri in Italia, sta dunque segnando un cambio di paradigma, un salto di qualità nella capacità di misurare effettivamente non solo quanto la riabilitazione consente di migliorare nell’uso di una mano o di una gamba, ma anche il correlato cambiamento che un trattamento può indurre nella plasticità del sistema nervoso centrale e nella capacità di ogni persona, a qualsiasi età e in qualsiasi situazione di disabilità già acquisita, di recuperare i danni prodotti dalla sclerosi multipla.

� La professoressa Matilde Inglese (Mount Sinai School of Medicine, New York) ha presentato le diverse tecniche con cui la ricerca svolta con risonanza magnetica sta ‘imparando’ ad evidenziare I cambiamenti introdotti dalla riabilitazione. Inglese ha mostrato come «sia soprattutto una riabilitazione attiva, orientata a compiti precisi e ad alta intensità» ad ottenere i migliori risultati.

� «Ogni traning riabiliativo – ha spiegato Prosperini - è utile se viene ripetuto con costanza e trova il giusto equilibrio di intensità e fatica: se è troppo facile non serve, se è troppo difficile è frustrante e la persona si ferma. In ogni caso – ha aggiunto - la riabilitazione non fa sconti: ogni persona con SM dovrebbe poter seguire una riabilitazione costante. Come capita a un calciatore che torna da un infortunio e non è immediatamente in grado di ripetere le prestazioni cui era abituato, così, ogni interruzione nel percorso riabilitativo comporta la perdita dei livelli di abilità raggiunti con il trattamento e induce nella funzionalità cerebrale una plasticità mal adattativa che risulta dannosa».

� La via per una riabilitazione efficace come una vera e propria terapia è dunque tracciata, ma la meta è ancora da conquistare, come hanno riconosciuto all’unanimità i relatori del workshop. Matilde Inglese, in particolare, ha concluso il suo intervento ricordando come « bisogna ancora verificare su studi più ampi, eseguiti con gruppi di controllo, quale sia la durata e l’intensità ottimale di un trattamento; bisogna identificare quali sono i predittori su chi risponderà meglio ai trattamenti ed effettuare nuovi studi in particolare sulle persone con forme progressive di SM, coloro che forse hanno più necessità di interventi riabilitativi adeguati. Infine, sarà importante indagare come la riabilitazione interagisca con i trattamenti farmacologici e con le nuove tecniche di stimolazione cerebrale».

� Durante il workshop i ricercatori della Fondazione di AISM, Giampaolo Brichetto e Andrea Tacchino, hanno presentato interessanti sviluppi di progetti di ricerca che l’Associazione sta realizzando nel campo del monitoraggio della malattia attraverso le applicazioni mobili come smartphone e tablet (Mobile Healthcare) e nella messa a punto di applicazioni innovative per effettuare a domicilio una riabilitazione cognitiva intensiva, che si calibra progressivamente sulla risposta fornita da ciascuna persona e, dunque, consente di personalizzare ciascun trattamento in vista di una maggiore efficacia.

� Presentati, infine, da Brichetto alcuni interessanti preliminari ottenuti con il progetto «PROMOPROMS» che, su un campione di circa 800 persone seguite dai Centri riabilitativi AISM, sta individuando un nuovo profilo di indicatori per monitorare, prevedere e trattare in anticipo la progressione della disabilità nella SM, prevenendone il più possibile l’aggravamento.

� La ricerca in neuro riabilitazione, come sta avvenendo per le terapie farmacologiche, sta dimostrando dunque che la personalizzazione, il corretto monitoraggio, la capacità di anticipare le scelte terapeutiche ed effettuare adeguati esercizi e trattamenti terapeutici neuro riabilitativi il più precocemente possibile possa essere un punto di svolta nella cura della sclerosi multipla.

� «Questo simposio – ha concluso Paola Zaratin, Direttore Ricerca Scientifica della Fondazione di AISM – conferma che la ricerca in riabilitazione sta individuando concretamente le evidenze scientifiche che consentono, come vuole l’Agenda della Sclerosi Multipla 2020, di riconoscere «la valenza di cura dell’intervento riabilitativo»e , dunque, di rendere migliore la vita reale delle persone con SM».

� Utilizzata per cercare di migliorare la partecipazione delle persone alle attività fisiche e sociali della vita quotidiana.

� Obiettivi. Valutare se gli interventi della terapia occupazionale migliorano l’abilità funzionale, la partecipazione sociale e la qualità della vita delle persone con SM.

� Criteri di selezione. Studi clinici randomizzati, studi clinici controllati e studi osservazionali in persone con SM. La selezione degli studi è stata fatta indipendentemente da tre revisori.Raccolta dei dati. Tre revisori hanno valutato la qualità degli studi, utilizzando criteri diversi in funzione del loro disegno.

� Risultati: inclusi 1 studio randomizzato,1 studio controllato e 1 studio di osservazione prima e dopo la terapia occupazionale: totale 271 persone trattate. Due studi hanno valutato corsi per il mantenimento dell’energia ed hanno riportato un effetto benefico, ma i loro risultati non sono stati giudicati attendibili a causa di una bassa qualità metodologica e dell’esiguo numero di persone incluse. Lo studio randomizzato controllato è stato giudicato di buona qualità, ma non ha riportato risultati significativi.

� Conclusioni dell’autore. I risultati di questa revisione mostrano che nella letteratura non sono disponibili prove conclusive sull’efficacia della terapia occupazionale per la SM.

� Fonte: Steultjens EMJ et al. Occupational therapy for multiple sclerosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD003608. DOI: 10.1002/14651858.CD003608

Efficacia Terapia Occupazionale

La Riabilitazione Neuropsicologica Per La Cura Delle Disfunzioni Cognitive In SM Rosti-Otajärvi EM, Hämäläinen PI

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Malattia demielinizzante + Lesioni diffuse alle fibre nervose (danno assonale) + Alterazioni della sostanza grigia cerebrale � Disfunzione cognitiva è uno dei sintomi principali in 50-60% circa delle persone

affette� Da essere identificati e considerati prima di iniziare un determinato trattamento o

un programma riabilitativo che mira a:a) ridurre i deficit cognitivi; b) ridurre gli effetti nocivi delle menomazioni cognitive;c) fornire la consapevolezza e migliorare la capacità del paziente di considerare le alterazioni cognitive nelle singole azioni di vita quotidiana.

� Revisione 14 studi con un totale di 790 partecipanti (770 persone affette da sclerosi multipla e 20 persone in buona salute)

� Risultati: la riabilitazione cognitiva riduce debolmente i sintomi neuropsicologici. 12 studi singoli (e non assommati nella meta-analisi) dei 14 analizzati evidenziano l’effetto positivo.

� Il mantenere allenate le funzioni cognitive migliora il memory span, la memoria lavorativa e la memoria visiva a breve termine.

� Il numero ridotto delle persone incluse e alcuni punti deboli nella metodologia degli studi considerati possano ridurre la qualità dei risultati.

In base all’esperienza clinica, la capacità delle persone di gestire le difficoltà cognitive provocate dalla sclerosi multipla può essere migliorata

da una riabilitazione neuropsicologica individuale specifica.

Interferone beta: Prove Di Efficacia

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Interferone beta: Classe scientifica I (cioè tale da non richiedere ulteriori conferme): studi anni 90 hanno dimostrato che IFN beta 1a o IFN beta 1b � In RRMS riduce il numero di recidive del 20-30 %, agendo anche sul numero di nuove lesioni alla RMN

� Accumulo di disabilità: meno certa l’efficacia nel ridurlo� SMSP secondariamente progressiva: prove di efficacia assai meno forti � solo l’IFN beta 1b, e non in tutti gli studi eseguiti, sembra avere una certa azione protettiva nei pazienti in fase progressiva, peraltro correlata con la presenza residua di attività di malattia dimostrata alla RMN

� CIS: beneficio dalla terapia con interferone: si osserva un significativo ritardo del secondo episodio clinico nei soggetti trattati.

Tutti questi risultati indicano che la terapia immunomodulante con interferone beta è tanto più efficace quanto prima viene intrapresa

Glatiramer Acetato La Mantia L et al Cochrane Library 12 May 2010

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� Da 409 referenze e 16 studi randomizzati solo 6, pubblicati tra il 1987 e il 2007, hanno incontrato i criteri di selezione e sono stati inclusi in questa recensione.

� SMRR 540 pazienti e SMP 1049 � In SMRR,

� Diminuzione del punteggio medio della scala di disabilita’ EDSS (-0,33 e -0,45), rispettivamente, a 2 anni e 35 mesi

� Nessun effetto significativo sulla progressione della malattia. � Riduzione del numero medio di recidive a 1 anno (-0,35), 2 anni (-0.51) e 35 mesi (-

0.64)� Numero di ricoveri e corsi di steroidi significativamente ridotti

� In SMP� Nessun beneficio è stato mostrato.

� Sicurezza Le reazioni locali al sito di iniezione sono state osservate in metà dei pazienti rendendo così una valutazione cieco dei risultati discutibili.� Eventi avversi più comuni vampate, oppressione toracica, sudorazione,

palpitazioni, ansia.

Glatiramer Acetato

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� Studi di efficacia eseguiti anni 90 � Riduzione delle recidive simile a quella dell’interferone beta (circa 30%)

� Effetti sui parametri di RMN sono meno brillanti e l’efficacia ha una latenza superiore

� Buon profilo di tollerabilità ed efficacia durevole confermati in studi della durata di molti anni

� Sindrome Clinicamente Isolata CIS : dimostrata azione ritardante sul verificarsi del secondo episodio clinico

Mancano dati a supporto dell’efficacia del farmaco sui pazienti con forme secondariamente progressive

ZINBRYTA® (daclizumab high-yield process)

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� Investigational drug under EMA Review, 2 fase III studies

� New humanized monoclonal antibody selectively binds to the high-affinity interleukin-2 (IL-2) receptor subunit (CD25) that is expressed at high levels on activated T-cells � Modulates IL-2 signaling without causing general immune cell depletion.

� Should decrease abnormally-activated T-cells and pro-inflammatory lymphoid tissue inducer cells, and

� Increase CD56bright natural killer (NK) cells, which are important cells that help regulate the immune system.

Lancet NEUrol Volume 13, No. 5, p472–481, May 2014