Un ritmo viene definito come un

evento che si ripete regolarmente

dopo un certo intervallo di tempo

ed è caratterizzato da tre

parametri

PERIODO

AMPIEZZA

FASE

Differenza tra il valore minimo e il valore

massimo dell’oscillazione

Relazione che il ritmo assume con un altro

parametro temporale

Tempo necessario per completare un

intero cicloQuesti adattamenti alle oscillazioni di parametriambientali sono in gran parte regolati da orologibiologici endogeni che 'dettano' il tempo agliorganismi e consentono loro di anticiparevariazioni periodiche dell'ambiente esterno, comeil sorgere o il tramontare del Sole, l'alta marea ol'approssimarsi dell'inverno. Ciò permette agliorganismi di 'prepararsi' per tempo aicambiamenti che stanno per sopraggiungere,modificando il loro metabolismo e il lorocomportamento ed evitando così di subirepassivamente le fluttuazioni ritmiche deiparametri ambientali.

Gli orologi biologici endogeni, costituiti da particolari geni e proteine, producono quindi variazioni molecolari cicliche durante tutta la

vita di un organismo e vengono continuamente sincronizzati con i cicli astronomici, che

sottolineano la loro periodicità, ad opera di stimoli ambientali ritmici.

Tra questi, particolare importanza per lasincronizzazione in natura degli orologicircadiani riveste l'alternarsi, ogniventiquattro ore, delle fasi di luce e buio,mentre importante è la durata della faseluminosa (fotoperiodo) per lasincronizzazione degli orologi biologicicircannuali.In relazione alla frequenza che caratterizzal'oscillazione generata da questi orologiendogeni, essi vengono classificati comeorologi:

ultradiani(il periodo della loro oscillazione è compresotra alcuni millisecondi e alcune ore) circadiani(il periodo approssima le ventiquattro ore) infradiani(il periodo è di settimane, mesi o anni).

Un OSCILLATORE CIRCADIANO è una parte di un organismo vivente (una cellula, un tessutoo un organo) capace, se mantenuta in condizioni costanti, di generare autonomamenteun’oscillazione che ha un periodo di circa 24 ore.Molti parametri biochimici, fisiologici, comportamentali, mostrano cospicue fluttuazionigiornaliere, che nella maggioranza dei casi, persistono in condizioni di isolamentodall’ambiente esterno, con un periodo simile alle 24 ore, ciò dimostra che il ritmo èautonomo dall’ambiente ed è indotto da un OSCILLATORE ENDOGENO.

Il periodo di un ritmo in talicondizioni, è detto periodo diFREE RUNNING (Corsa libera)direttamente correlato conquello dell’oscillatore biologicoche lo genera, ed èdeterminato geneticamenteper una data specie, vieneutilizzato dagli studiosi dicronobiologia come unamisura dell’orologio biologicostesso.

Per essere utili, gli orologi circadiani devono essere sincronizzati con la rotazione della Terra intorno al suo asse. Il processo con cui un ritmo circadiano si sincronizza con un ciclo ambientale, di solito alternanza del giorno e della notte, è chiamato SINCRONIZZAZIONE -

ENTRAINMENT. Solo alcuni fattori ambientali sono in grado di sincronizzare i ritmi circadiani, tra questi, la LUCE è il parametro ambientale più usato da tutti gli organismi,

compreso l’uomo.

Il termine specifico che definisce uno stimolo capace di sincronizzare un ritmo èZEITGEBER (che dà il tempo). Un ritmo circadiano è sincronizzato, quando il suo periodo è

uguale a quello del suo stimolo sincronizzatore.

Un ritmo sincronizzato, mantiene sempre una relazione fissa con il suo ZEITGEBER che hala capacità, durante il processo di sincronizzazione di alterare il periodo di FREE RUNNNINGdel ritmo circadiano in oggetto, allungandolo se tale periodo è più corto di quello dellozeitgeber o accorciandolo se è più lungo.La sincronizzazione dell’orologio biologico può essere raggiunta per mezzo di uncambiamento immediato della FASE prodotto ad esempio da un impulso di luce. Larisposta dell’organismo allo stimolo, dipende dalla fase temporale in cui esso si verifica e lasua rappresentazione grafica è detta PRC (Phase Response Curve) le cui caratteristichedipendono dalla durata e dall’intensità dello stimolo.

La forma della PRC e il periodo di FREE RUNNING, determinano la relazione di fase tra l’organismo e il suo ambiente naturale, determinano cioè se l’organismo è Diurno o

Notturno.

La ritmicità circadiana è molto diffusa nei

protozoi, nei funghi, nelle piante e negli

animali, fra gli animali pluricellulari, è

stata descritta per tutti i raggruppamenti

sistematici, dai Celenterati fino ai

mammiferi incluso l’uomo

Gli orologi biologici sonogeneralmente localizzati instrutture che fanno parte delsistema nervoso.Esistono tre approcci peridentificare un oscillatorecircadiano:

La Lesione

La Coltura in vitro

Il trapianto

Con questo tipo di approccio èstato possibile dimostrare lapresenza di un orologiobiologico nella retina e neinuclei soprachiasmatici (SCN)dell’ipotalamo dei mammiferi.

Il segnale luminoso viene trasmesso ai nucleisoprachiasmatici dell’ipotalamo da speciali fotorecettorisituati nella retina, tramite una specifica via neuronale:il tratto retinico-ipotalamico

Una piccola regione dell’ipotalamo, i nuclei soprachiasmatici,controlla la maggior parte dei ritmi circadiani a livellocomportamentale, fisiologico e ormonale.Le vie efferenti sono dirette al talamo ed al tronco dell’encefalo gliconsentono di controllare e sincronizzare con i suoi ritmi alcuniritmi del cervello e del corpo!Lesioni sperimentali del NSC interferiscono con i ritmi circadiani delsonno/veglia, bere, e dell’attività!

L’orologio situato nella retina, controlla la ritmicità di moltiprocessi propri della retina e interagisce con l’orologioipotalamico. Esiste infatti – scoperta di pochi anni fa – unsistema indipendente dalla visione, una funzione dellaretina svolta da sensori che non sono né coni né bastoncelli:i criptocromi.

L’organizzazione circadiana dei vertebrati èresa possibile da un asse circadianocostituito dalla retina, dai nucleisoprachiasmatici dell’ipotalamo, dallaghiandola pineale e dalle interconnessioniesistenti tra queste strutture. Tali struttureinteragiscono per controllare i ritmicircadiani, tramite segnali in uscita checoinvolgono sia gli impulsi nervosi, sia gliormoni. La sincronizzazione di questestrutture con il ciclo luce-buio, avvienetramite i segnali luminosi che vengonopercepiti da speciali fotorecettori dettiFOTORECETTORI CIRCADIANI , presentinella retina (nei mammiferi e neivertebrati), nella ghiandola pineale (intutte le classi di vertebrati non neimammiferi) e nel cervello di tutti ivertebrati eccetto i mammiferi(fotorecettori cerebrali profondi), in areenon ancora localizzate.

Strutture che spesso contengono siaoscillatori circadiani che fotorecettori che lecollegano con l’esterno sono molto diffusetra gli invertebrati.

Nel modello proposto per spiegare i meccanismi molecolari alla base dell'oscillazionecircadiana in Drosofila, i geni Period e Timless, producono le proteine PER e TIM, che nelcitoplasma formano un dimero capace di entrare nel nucleo dove si scinde nuovamentenelle due proteine che vanno ad inibire la propria trascrizione. Con la riduzione del livellodelle proteine la trascrizione non verrà più inibita e il ciclo inizierà di nuovo. Altri organismi,compreso l'uomo possiedono un gene Period derivato da un gene ancestrale comune,suggerendo che il meccanismo molecolare capace di generare l'oscillazione circadiana si èconservato durante l'evoluzione fino ai mammiferi.

A questi tre ricercatori americani è stato conferito il Premio Nobel, per aver identificato i geni che regolano il ritmo circadiano, ovvero l'orologio molecolare che permette agli esseri viventi di adattarsi ai ritmi dell'ambiente.

Negli anni ’70 fu identificato proprio nella drosofila un gene, che, quando mutato,danneggiava il funzionamento del sistema circadiano. Il gene fu denominato period.Bisognava ancora scoprire, però, come questo gene potesse influire sull’orologiointerno.Nel 1984, Jeffrey Hall e Michael Rosbash riuscirono a isolare il gene period e scoprironoche era responsabile per la codifica di una proteina detta PER, che si accumula durantela notte e si degrada durante il giorno con una modalità di accumulo/degradazione chesegue un ciclo di 24 ore, in sincronia con il ritmo circadiano.Il successivo passo era capire come la proteina PER potesse regolare l’attività delgene period e quindi autoregolare la propria produzione.Il sistema non era così semplice come lo ipotizzavano Hall e Rosbash ma Michael

Young nel 1994 fece luce sul meccanismo, scoprendo altri tre geni coinvolti in questoaffascinante processo: il gene timeless (TIM) e il gene doubletime (DBT) la quale ritardal'accumulo della proteina 'Per'e cryptochrome (Cry). Le proteine TIM e DBT regolano iltrasporto di PER all’interno del nucleo cellulare e ne modulano finemente laregolazione durante le 24 ore del ciclo circadiano, la proteina Cry è sensibile alla luce epermette quindi di sincronizzare l'orologio interno con il momento della giornata.La scoperta della funzione di questi geni e proteine ha posto le basi per le scopertesuccessive e per la più profonda comprensione della regolazione dell’orologio internoin moltissimi organismi.

Il ritmo circadiano regola il nostro organismo in modo che le sue funzioni siano in sintonia con l’ambiente ad esempio con l’alternarsi

di giorno e di notte

Luce e buio dirigono l’orchestra degli ormoni. All’alba l’adrenalina sale e il cortisolotoccano il valore massimo. Ci sono buoni motivi perché ciò avvenga al risveglio:

l’adrenalina è coinvolta nella reazione “combatti o fuggi” decisiva per ogni essere vivente, il cortisolo agisce sulla quantità di zucchero nel sangue, la fonte primaria di energia. Alle 9 di mattina la melatonina cala, la noradrenalina aumenta: la prima è

l’ormone del riposo notturno, la seconda regola la pressione del sangue e una quantità di altre funzioni. Fino a mezzogiorno si intensifica l’attività del sistema

nervoso simpatico, una parte del sistema nervoso autonomo, cioè non controllabile dalla volontà, che agisce sul ritmo cardiaco, sulla dilatazione delle pupille, dei

bronchi e delle coronarie, sulla produzione di acido cloridrico nello stomaco e altre funzioni fisiologiche. Nel pomeriggio, verso le 16, la pressione del sangue raggiunge il valore massimo, alle 18 la temperatura corporea incomincia a diminuire, seguita

alle 20 dal battito del cuore e dalla pressione del sangue. Al calar della notte aumentano l’ormone della crescita e la prolattina (in piccola quantità l’hanno anche i maschi, influisce sul livello di testosterone e quindi sul

desiderio sessuale) e avviene la secrezione della melatonina. E’ chiaro: il nostro organismo nasconde un insieme di orologi a loro volta regolati da

un orologio principale.

Per molti anni si è pensato ci fosse un unico orologio, in realtà oggi sappiamo che sono diversi e tutti sincronizzati, sparsi nei vari organi: fegato, cuore, muscoli, cistifellea, reni costituendo

quello che oggi viene chiamata la “rete degli orologi”.Il nucleo sovrachiasmatico li guida come un direttore d’orchestra

Il Sistema Nervoso Centrale, prende informazioni sulla durata del giorno dalla retina, leinterpreta e le invia alla ghiandola pineale (una struttura delle dimensioni di un pisellosituata nella parete posteriore del terzo ventricolo) la quale secerne mediatori chimicicome la Pinealina (secreta nelle prime ore della giornata), la 5-Metossitriptamina(secreta nel primo pomeriggio) e soprattutto la Melatonina che secreta di seraraggiunge il picco ematico dall’una alle tre di notte, in risposta allo stimolo.L’orologio biologico nucleo sovrachiasmatico controlla il rilascio della melatonina, ormone che funziona come un sonnifero naturale.

Il sonno-veglia è regolato da un ciclo di attività inattività che dura 24 ore.

Attraverso la Melatonina (e ai diversi ormoniad essa correlati come la Pinealina e la 5Metossitriptamina) la ghiandola pinealecontrolla la nostra crescita, la nostra fertilità,il nostro stato di benessere……la nostra fine.

Il sonno ha una struttura attiva con andamento ciclico, con stadi alternati di fasi NREM, Fase non legata al movimento rapido degli

ochi e fasi REM, caratterizzate invece da movimenti rapidi degli occhi

Il nostro benessere vacilla, di conseguenza,quando c'è un disallineamento temporaneotra l'ambiente esterno e il ritmo interno,quando ad esempio si verifica un 'jet lag'. E lascienza indica anche che il cronico mancatoequilibrio tra il nostro stile di vita e il ritmocircadiano è associato ad un aumento delrischio di varie malattie.

Alterazioni significative della funzionalitàdell'orologio circadiano nell'uomo possonodeterminare alcune cronopatologie. Attivitàoccupazionali che prevedono variazionisistematiche dei turni di lavoro, come avvieneper un consistente numero di individui nellesocietà industrializzate, possono comportaresfasamenti cronici dell'orologio endogenorispetto alle variazioni circadiane ambientali eprodurre effetti negativi per la salute deilavoratori coinvolti. Studi recenti hannomesso in evidenza come in questi casipossano manifestarsi addirittura alterazionianatomiche a livello del sistema nervosocentrale e deficit cognitivi.

L'orologio biologico anticipa e adatta la nostrafisiologia alle diverse fasi del giorno, regolando attivitàcome il sonno, la fame, il rilascio di ormoni, la pressionedel sangue e la temperatura corporea (fonte:Fondazione Nobel), pertanto il valore adattativo deiritmi circadiani, va ricercato nel controllo che essiesercitano sull'organizzazione biologica e temporaleinterna di tutti gli organismi.