EPILESSIA

Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotteda una eccessiva scarica di neuroni cerebrali.

Frequenza: 0.5% della popolazione

Sintomatologia: dipende dalla sede iniziale e dalla diffusione

semplice (senza perdita di coscienza)

parziale complessa (con perdita di coscienza)

( 60%) secondariamente generalizzataTipi di epilessia

tonico-clonica (grande male)

generalizzata assenza (piccolo male)

( 40%) altre forme (crisi miocloniche, atoniche, s. di West, s. di Lennox-Gastaut )

Fattori scatenanti: alcool, stress, febbre, farmaci

FARMACI EPILETTOGENI:

• neurolettici• antidepressivi• psicostimolanti (amfetamine, cocaina, metil-xantine)

• anestetici locali• oppioidi• antibiotici (penicilline, fluorochinoloni)

F

T

O

Fro.

Tem.Occ.

sn dx

ELETTROENCEFALOGRAMMA

MODELLI SPERIMENTALI DI EPILESSIA

• Ceppi di animali predisposti geneticamente

• Applicazione corticale di sostanze irritanti (penicillina, Al, Co)

• Pentilentetrazolo (s.c.) piccolo male

• Stimolazione elettrica generalizzata altre forme

• Stimolazione elettrica a bassa intensità localizzata (s. limbico)[kindling]

Depolarizzazioni parossistiche dei neuroni

applicazione corticale di penicillina

applicazione per ionoforesi nel nucleo caudato di NMDA(analogo del glutamato)

FARMACI ANTIEPILETTICImeccanismi d’azione

Bloccanti i canali del Na+ (inattivati): fenitoina, fosfenitoina,carbamazepina, oxcarbazepina,valproato,lamotrigina, topiramato,zonisamide, lacosamide

tipo T: etosuccimide, valproato, zonisamideBloccanti i canali del Ca++

tipo N & P/Q: lamotrigina

Ligandi subunità 2δ (canale del Ca++): gabapentina, pregabalin

Farmaci GABA-ergici: barbiturici, benzodiazepine, valproato,tiagabina, vigabatrina, zonisamide

Ligandi proteina vescicolare SV2A: levetiracetam

Antagonosti recettori glutamato: topiramato (AMPA), felbamato (NMDA)

Attivatori dei canali del K+ : retigabina

Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889

Canale del Na a riposo (chiuso)

Canale del Na atttivato (aperto)

Canale del Na inattivato (chiuso)

Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti

Tipo localizzazione soglia durataapertura

L cuore, m.liscio, neuroni alta lunga

N neuroni (pre-sinaptici) alta media

P/Q neuroni (pre-sinaptici) alta lunga

R neuroni alta molto breve

T cuore, neuroni bassa breve

Subunità dei canali del calcio

TIAGABINA

VIGABATRINA

BENZODIAZEPINE BARBITURICI

Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889Meccanismi d’azione degli antiepilettici

Retigabina

Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889Meccanismi d’azione degli antiepilettici

fenitoina

etosuccimide

valproato di Na

carbamazepina

fenobarbitalprimidone

ANTIEPILETTICI ed ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI

FARMACO enzima enzima enzimametabolizzante indotto inibito

fenobarbital CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT -primidone CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT -fenitoina* CYP2C9, 2C19 CYP2C, 3A, UGT -carbamazepina CYP1A2, 2C9, 3A4/5 CYP2C, 3A, UGT oxcarbazepina UGT CYP3A (debole) CYP2C19etosuccimide ? - -ac. valproico CYP2C9, 2C19, UGT - CYP2C9, UGT,

epossido idrolasilamotrigina UGT UGT -gabapentina** - - -pregabalin** - - -tiagabina CYP3A4 - -topiramato ? CYP3A CYP2C19levetiracetam** - - -zonisamide CYP3A4, UGT - -rufinamide esterasi, UGT CYP3A4, UGT (debole) -

* cinetica saturabile, polimorfismo CY2C9 CYP= citocromo P450; UGT=UDP-glucuronil-transferasi** eliminazione renale

0 2 4 6 8 10 12 14

10

100

time (days)

Ser

um c

once

ntra

tion

(mg/

L)

Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3

(Brandolese et al.Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 391-4)

INTERAZIONI TRA ANTIEPILETTICI

Induttori/inibitori Indotti/inibiti

Barbiturici ac. valproico, etosuccimide,Fenitoina felbamato, topiramato,Carbamazepina lamotrigina

Ac. Valproico fenobarbital, lamotrigina,carbamazepina-epossido

Oxcarbazepina fenitoina, lamotriginaTopiramato fenitoina

carbamazepina-epossido,Felbamato fenitoina, fenobarbital,

ac. valproico

Livelli plasmatici terapeutici(g/mL)

Farmaco efficacia efficaciamassima

tossicità

Carbamazepina 4-8 7 > 8

Primidone 5-15 10 > 12

Fenitoina 10-20 18 > 20

Fenobarbital 10-40 35 > 40

Etosuccimide 50-100 80 > 100

Ac. valproico 50-100 80 > 100

FARMACI ANTIEPILETTICIspettro d’azione

Tutte le forme Forme parziali Assenze Stato di male parziali e e generalizzate epilettico generalizzate tonico-cloniche

ac. valproico carbamazepina etosuccimide diazepam fenitoina clonazepam lorazepam

valproato valproato fosfenitoinafenobarbital clonazepamlamotrigina ** lamotriginavigabatrina §zonisamide §gabapentina, pregabalin §tiagabina §levetiracetam §topiramato § **felbamato § **rufinamide **retigabina §

§ associati ad altri farmaci** s. di Lennox-Gastaut

EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIEPILETTICI

La monoterapia alle dosi massime tollerate è efficace nel ~ 50% dei casi

Se inefficacie si può usare un altro farmaco con differente meccanismo(efficacia: +14%) *

Se inefficacie si possono associare due farmaci con differente meccanismo(efficacia: +3%) *

Se la terapia è pienamente efficace per almeno 2 anni si può sospendere il trattamento(assenza di recidive nel 44-88% dei casi) **

La sospensione deve essere molto lenta e graduale (mesi)

* N Engl J Med 2000; 342: 314-319** N Engl J Med 2008; 359: 166-176

Altre INDICAZIONI CLINICHE degli antiepilettici

• sindrome bipolare (carbamazepina, ac. valproico)

• nevralgia del trigemino (carbamazepina)

• dolore neuropatico (gabapentina, pregabalin)

• emicrania (ac. valproico, topiramato, lamotrigina)

Organo/tessuto bersaglio Effetti indesiderati Farmaci responsabili

S.N.C.

sedazione tutti

aggravamento alla sospensione tutti

atassia, nistagmo, diplopia fenitoina, carbamazepina

difetti campo visivo vigabatrina

S.N.P. neuropatia barbiturici, fenitoina

Tratto gastro-intestinale

ipertrofia gengivale fenitoina

epatite valproato, fenitoina, felbamato

porfiria barbiturici

Cuterash eritematosi fenitoina, carbamazepina, lamotrigina (s. S-J)

irsutismo fenitoina

perdita capelli valproato

Tessuto osseo osteomalacia fenitoina, barbiturici, carbamazepina

Sangue e t. linfatico

anemiafenitoina, carbamazepina, barbiturici, felbamato

leucopenia fenitoina, carbamazepina, etosuximide

trombocitopenia valproato

linfoadenopatia fenitoina

Sistema endocrinoiperglicemia ( insulina) fenitoina

iponatriemia da diluizione ( ADH)

carbamazepina

Embrione-feto

palatoschisi, labbro leporino fenitoina, lamotrigina, topiramato

spina bifida valproato

ipospadia topiramato

emorragie ( vit. K) fenitoina, barbiturici

N Engl J Med 2009; 360: 1597-1605