COMORBILITA’ EPILESSIA E DISTURBI DEL SONNO

Implicazioni per il trattamento

Dr. Michele Terzaghi

MD

UO Medicina del Sonno ed Epilessia

IRCCS C. Mondino - Pavia

COESISTENZA EPILESSIA / PATOLOGIE DEL SONNOEVENIENZA ALTAMENTE PROBABILE

25%

40%

35%

Morfeiche Veglia Random

�ALTA PREVALENZA DEI DISTURBI DEL SONNO NELLA POPOLA ZIONE GENERALE

�ALTA PREVALENZA DI EPILESSIA NELLA POPOLAZIONE GENE RALE

�ALTA PREVALENZA DI FORME DI EPILESSIA CON CRISI IN SONNO

PREVALENZA DISTURBI DEL SONNO SOGGETTIVIIN PAZIENTI CON EPILESSIA

De Weerd S 2004

486 pazienti epilessia focale

492 controlli sani

ipersonnie

PARASONNIESLEEP APNEA

Insonnia

EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO

EPILESSIA

•Implicazioni cliniche fisiopatologiche

•Come riconoscere la comorbilità

•Come gestire la comorbilità

ASSOCIAZIONE EPILESSIA E PATOLOGIE DEL SONNO

COESISTENZA EPILESSIA E

SLEEP APNEA OSTRUTTIVA (OSA)

…La Sleep Apnea ostruttiva e’ caratterizzata da ripetuti episodi di ostruzione delle alte vie aeree che occorrono in

sonno e sono associate a ipossiemia, ipercapnia, superficializzazione della fase di sonno

(“Arousal”/Risveglio)

30.5% dei soggetti >65 anni33.3% dei soggetti >70 anni 39.5% dei soggetti > 80 anni

Hoch 1990, Cochen De Cock 2010

Associazione di Epilessia e Sleep Apnea Ostruttiva [OSA]studi di casistica

•Case Reports

•Rilievi di casistica�OSA in pazienti con Epilessia�Epilessia in pazienti con OSA

Wiler 1981, Devinsky 1994, Vaughn 1996, Malow 1997, Lambert 1997, Beran 1997, Beran 1999, Malow 2000; Sonka 2000, Bassetti 2002, Manni 2002

PREVALENZA DI OSA NELL’EPILESSIA

90%

10%no OSA

283 soggetti adulti con epilessia

Manni et al., 2002

58%

42%

no OSA

44 soggetti pediatrici con epilessia

Kaleyias et al., 2008

Epilessia e OSA Implicazioni fisiopatologiche

L’Epilessia puo’ slatentizzare/aggravare la sleep-apnea

Una associazione di Epilessia e OSA può portare ad aggravamento delle rispettive patologie

L’OSA puo’ facilitare/esacerbare le crisi epilettiche

Epilessia e OSA: L’OSA può indurre midiagnosi per crisi epilettiche toniche

o tonico-cloniche

• Fase apnoica/cianosi

• Inducendo sincopi convulsive

• Con meccanismo cardiogeno

• Con meccanismo anossicoCirignotta 1989-1991

Convulsive Syncope occurring during REM sleep at the end of an obstructive apnea lasting 120 s (HbSaO2 drop to 40%)

Cirignotta et al Eur Neur 1991

Asistolia in relazione ad apnea ostruttiva

Epilessia e OSA

• OSA-induced arousals from REM sleepcon comportamenti complessi

• OSA-induced arousals from NREM sleepcon comportamenti complessi

L’OSA PUÒ INDURRE MIDIAGNOSI PER CRISI FOCALI

L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA

•Nocturnal Frontal Lobe Seizures misdiagnosed as sleep apnea

Oldani et al. 1998

L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA

L’EPILESSIA PUO’ INDURRE MISDIAGNOSI PER OSA

Choking in the Night Due to NFLE Seizures in a Patient with Comorbid OSA.Terzaghi et al. J Clin Sleep Med. 2014 Oct 15;10(10):1149-52.

No CPAP CPAP

Epilessia e OSA Implicazioni clinico-diagnostiche della comorbilità

Effetti collaterali dei farmaci antiepilettici

- sonnolenza

- deficit cognitivi

Altre comorbilita’ dell’epilessia

-Depressione

L’OSA può simulare o peggiorare…

L’OSA PEGGIORA EFFETTIVAMENTE L’EPILESSIA ?

67%

33%

non-osa OSA

Group 1. Pts with poor seizure controlGroup 2.Pts with seizure remission

PREVALENZA DI OSA IN PAZIENTI EPILETTICI FARMACO-RESISTENTI

EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003

Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni

• 76 casi• Netta predominanza di pazienti adulti (68 di 76 casi)• Epilessie Farmacoresistenti• Prevalentemente Forme Focali• Crisi diurne e notturne

• Criterio di benefit• Riduzione crisi almeno> 50% vs baseline

• Follow up: 6-48 mesi

EFFETTO DEL TRATTAMENTO CPAP IN PAZIENTI CON EPILESSIA/OSA CASI ANEDDOTICI 1995-2003

Devinsky, Vaughn, Malow, Beran, Tirosh, Sonka Nevsimanova, Manni

60%

40%

% successo terapeutico

RANGE: 20-100%

Treating obstructive sleep apnea in adults with epilepsyA randomized pilot trial

% PAZIENTI CON RIDUZIONE CRISI > 50%

CPAP: 28% Sham CPAP : 15%

Malow et al., 2008

Epilessia e OSA L’Epilessia può slatentizzare/aggravare la sleep-apnea

� Crisi epilettiche temporali (? - Insulari?) possono indurre ipossiemia/ipercapnia anche quando non generalizzano (convulsione)

� L’effetto e’ mediato dall’induzione di apnee centrali (raramente ostruttive) o fenomeni di ipoventilazione, shunting polmonare, microedema polmonare

� L’effetto e’ presente maggiormente per crisi con scariche che diffondono controlateralmente

Epilessia e OSA Implicazioni clinico terapeutiche

� Gli AEDs possono peggiorare le apnee in sonno

�Effetto deprimente sui centri respiratori

�Effetto miorilassante

�Aumento di pesoFenobarbital Fenitoina Valproato Carbamazepina Benzodiazepine

� La stimolazione vagale può indurre apnee morfeiche

• Non indurre aumento di peso, meglio se induce calo ponderale

• Non influire sui fattori di rischio metabolici e cardiovascolari

• Non avere effetti negativi neuro-psichiatrici (sedazione,

alterazioni cognitive, depressione)

Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche

STIMOLAZIONE VAGALE

L’effetto inducente apnee diminuisce< la frequenza di stimolo

> time off

Epilessia e OSA Implicazioni terapeutiche non farmacologiche

Esiste un profilo clinico tipico del paziente

“EPILESSIA plus OSA” ?

• Età più avanzata

• Sovrappeso

• Sesso Maschile

• Esordio Epilessia, piu’ tardivamente

• Più frequenti crisi morfeiche

• Scarso controllo delle crisi

• Più frequentemente in politerapia

• Più frequentemente con sonnolenza eccessiva persistente

COME VALUTARE L’OSA IN PAZIENTI EPILETTICI?

• Tenendola in considerazione quale comorbilità possibile

• Ricercando i sintomi e segni classici di OSA(anamnesi o scale ad hoc)

• Candidando i soggetti a rischio alla polisonnografianotturna

COMORBILITA’ EPILESSIA/SLEEP APNEA

Una Associazione

• Non infrequente

• Con implicazioni cliniche non irrilevanti

• Ancora poco diagnosticata e poco trattata

• Trattabile con beneficio per entrambe le patologie

• Una evenienza di cui e’ bene che la classe medica prenda maggiore consapevolezza

COESISTENZA EPILESSIA E PARASONNIE

COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE

� E’ possibile per tutti i tipi di parasonnie e sindromiepilettiche, nella storia personale e/o familiare

� Nello stesso periodo o in momenti diversi del ciclo di vita

COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE

Implicazioni cliniche

•Misdiagnosi

Parasonnie - Crisi epilettiche

Crisi epilettiche – Parasonnie

•Riconoscimento e gestione comorbidità

Recall limitato dalla occorrenza in sonno

Più facile nel sospetto di epilessie ad occorrenza in sonno

Disorders of Arousal

1. Confusional Arousals

2. Sleepwalking

3. Sleep terrors

Parasomnias usually associated with REM sleep

1. REM Sleep Behavior disorder (including Parasomnia overlap disorder and status dissociatus)

2. Recurrent isolated sleep paralysis

3. Nightmare disorder

PARASONNIE

Sleep Related Movement Disorders

1. Restless Legs Syndrome

2. Periodic Limb Movement Disorder

3. Sleep Related Leg Cramps

4. Sleep Related Bruxism

5. Sleep Related Rhythmic Movement Disorder

• CRISI EPILETTICA PARASONNIA

• PARASONNIA CRISI EPILETICA

BRUXISMO ED EPILESSIACasi di epilessia con crisi notturne indotte dal bruxismo

(epilessia riflessa)

� Crisi focali sensitivo- motorie con e senza secondaria generalizzazione

� Patter EEG intercritici e critici interessano le regioni frontali (sin o dx)

� Fisiopatogenesi:Stimolazione somatosensitiva specifica (bruxismo)

di area ipereccitabile della corteccia sensorimotoria?

Holmes GL et al 1982O’Brien TJ et al 1996

Koutroumanidis M et al 2001

Episode compatible with slight developed confusional arousal: the patient turned in bed with his eyes closed, extended his

arms as if to catch something, gave a kiss, and uttered a few unintelligible words. When called by the technician, he did not

answer but lay down in stage 2 NREM sleep.

In tutti I casi gli episodi di RBD erano rimasti non diagnosticati o diagnosticati come crisi epilettiche focali

in sonno per molti anni

CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE

NFLE, PARASONNIE

Derry et al 2006

0000

FLEP SCALE[Frontal lobe epilepsy and Parasomnia]

+ 3

+2

+1

>3

-1

0 o valori negativi: Parasonnia probabile+1 a +3 : Epilessia Probabile> + 3 : Epilessia altamente pr obabile

-2

-3

Eta’ di esordio

�Durata episodi

�N° e Timing

�Semeiologia motoria

�Grado Stereotipia

�Grado di recall

�Vocalizzazioni/Eloquio

� La scala non dovrebbe essere usata come unico strumento di diagnosi ma come strumento inserito in un algoritmo diagnostico

71,5

91

67,4

28,5

9

32,6

0

100

NFLE ArousalParasomnias

RBD

Correct diagnostic indication

Uncorrected diagnostic indication

CARATTERISTICHE CLINICHE DISTINTIVE

NFLE, PARASONNIE AROUSAL

Derry sleep 2009

120 events (57 parasomnias, 63 NFLE seizures) from 44 subjects (14 males).

I quadri dipendono dall’età

In infanzia adolescenza associazione più frequente diEpilessia /Arousal NREMParasonnie, Enuresi

PARASONNIE DELL’AROUSAL

ENURESI

EPILESSIA

COESISTENZA PARASONNIE / CRISI EPILETTICHE

Implicazioni cliniche

EPILESSIA/INSONNIA

Epilessia Insonnia� Effetto crisi

� Effetti iatrogeni[felbamato; lamotrigina; topiramato]

� Da comorbidità [Depressione]

Associazione di Epilessia � Insonnie Primaria

� Insonnie Secondarie

• La maggior parte dei farmaci antiepilettici a carattere sedativo ha effetti benefici sull’insonnia.

• Alcuni di questi farmaci (gabapentin; pregabalin vengono usati come farmaci ipnoinducenti off label in forme di insonnia resistenti ai trattamenti standard)

• Insonnia emergente alla sospensione del trattamento con farmaci antiepilettici (insonnia rebound; insonnia mascherata): curare l’insonnia se persistente

EPILESSIA/INSONNIA

EPILESSIE/IPERSONNIE

• Rarissime segnalazioni, aneddotiche, Narcolessia-Epilessia

• Non risultano segnalazioni di associazioniipersonnie idiopatiche cicliche e non

E’ noto pero’ che:

• La sonnolenza diurna puo’ facilitare l’occorrenza delle crisi

• La sonnolenza diurna puo’ simulare un effetto sedativo iatrogeno degli AEDs

• Pertanto L’associazione ipersonnie sintomatiche ed epilessia deve sempre essere valutata con attenzione

WAKE UP TO CHRONOEPILEPTOLOGY!

EPILESSIA E DISTURBI DEL RITMO CIRCADIANO

CRONOTIPO

I soggetti con epilessia hanno pattern circadiani differeziati dai controlli a

secondo del tipo di epilessia

Epilessia del lobo temporale : Morningness[Hofstra, de Weerd 2009]

Sindrome di Janz : Eveningness[Janz 1950-57; Pung 2006 ]

EPILESSIA E RITMI CIRCADIANI

� A che orari somministrare la terapia antiepilettica?

� E’ possibile una cronoterapia antiepilettica: l’efficacia e la tollerabilità dei farmaci antiepilettici può variare a seconda dell’orario di somministrazione?

-Giorni lavorativi-

«Allodole»: Anticipazione di 100 min la mattina e 55 min la sera rispetto ai «Gufi»

-Giorni non lavorativi-

Posticipazione sia per «Allodole» che per i «Gufi» con delay più pronunciato per i «Gufi»

TERAPIA FARMACOLOGICA ANTIEPILETTICA E RITMI CIRCADIANI

To date only limited information on chronotherapyin pts with epilepsy exist as opposed to what is

known in the field of cancer, hypertension, asthma, diabetes

CHRONOBIOLOGY OF EPILEPSY: DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC IMPLICATIONS OF CHRONO-

EPILEPTOLOGY

Loddenkemper et al., 2011