Epidemiologia DeL cancro di origine professionale E AMBIENTALE

Prof. Giuseppe Mastrangelo

Senior ScientistUniversità di Padova

Epidemiologia

• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo, nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di spiegare le motivazioni di questa distribuzione

Nuova definizione• Studio della distribuzione delle malattie nel tempo,

nello spazio e nelle popolazioni nel tentativo di spiegare le motivazioni di questa distribuzione

• Applicazione di questo studio al controllo dei problemi sanitari (to promote, protect and restore health)

Finalità dell’epidemiologia

L’utilizzo scientifico dell'epidemiologia riguarda:

1. lo studio delle cause di malattia 2. lo studio di efficacia di interventi terapeutici e

preventivi

Argomenti

La mia attività nel 2015

• Tumore professionale naso-sinusale

• Tumore professionale della vescica

• Tumore professionale della mammella

• Tumore professionale del polmone

Background, Risultati e Prospettive

Tumori naso-sinusali (TuNS)

TuNS

Incidenza: 0.5–1×10-5, con marcate variazioni tra paesi ed entro paesi

Due principali tipi istologici: squamous cell carcinoma (SCC) e adenocarcinoma (ADC)

Diverse esposizioni professionali aumentano il rischio

L’esposizione professionale è strettamente associata allo sviluppo di ADC

Prognosi infausta nel 50% dei casi

TuNS: scopi dello studio

Indagare nuovi aspetti di vecchi rischi:

• aspirazione locale nel comparto del legno

• esposizione a solventi nel settore calzaturiero

Due settori industriali ben rappresentati in Veneto

92 pazienti trattati tra il 2004 e il 2015 presso i Dipartimenti di Otorinolaringoiatria dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova:

• Esclusi: 26 casi di cancro sinusali con tumori mesenchimali o tumori epiteliali della mucosa

• Eligibili: 66 pazienti con SCC oppure ADC

• Inclusi: 53 pazienti (40 maschi e 13 femmine) che hanno firmato il consenso informato

TuNS: soggetti

Esposizione (legno) OR 95%CI p

Bassa 4.3 0.6 - 29.2 0.137

TuNS: risultati

Esposizione (cuoio) OR 95%CI p

Bassa 18.8 1.7 - 209. 0.017

Aspirazione (legno) OR 95%CI p

Bassa 22.5 3.5 - 144. 0.001

TuNS: risultati

Esp. a solventi (cuoio) OR 95%CI p

Bassa 26.3 2.5 - 280. 0.007

Titolo del progetto Prevenzione secondaria del tumore naso-sinusale nei lavoratori del legno: ricerca di un test di screening per la diagnosi precoce

TuNS: diagnosi precoce

PRE-SURGICAL IMAGING

TuNS: test di screening

Endoscopia nasale con Narrow Band Imaging

TuNS: test di screening

Endoscopia nasale con Narrow Band Imaging

Tumore vescica

Rappresenta il 5-10% dei tumori maligni tra i maschi in Europa e USA

I principali fattori di rischio sono: fumo, suscettibilità genetica ed esposizione professionale (soprattutto amine aromatiche, AA)

La frazione eziologica professionale è 4-24%. In Italia la sotto-denuncia è elevata (91-98% dei casi)

C'è un meccanismo genotossico di cancerogenicità di vari AA (attivazione → addotti al DNA → cancro)

Tumore vescica

Tumore professionale della vescica

Come un test di screening, RPM divide una popolazione iniziale in "negativi" che non devono più essere considerati, e in una piccola frazione di "positivi " che devono essere inviati a uno specialista di medicina del lavoro per la valutazione eziologica

RPM potrebbe ridurre i costi della diagnosi eziologica e migliorare la sottodenuncia e la sottostima dei tumori della vescica di origine professionale

Tumore vescica: Risk Prediction Model (RPM)

199 pazienti affetti da cancro alla vescica, di cui 15 con cancro della vescica correlato ad AA

Due modelli di regressione logistica

• variabile dipendente = 0/1

• variabili indipendenti = dati personali, genotipi e addotti al DNA

La capacità discriminatoria dei modelli è stata valutata con l'approccio ROC (receiver operating characteristics)

Tumore vescica: Costruzione del Risk Prediction Model

Risk Prediction Model: curve ROC di 2 modelli di regressione

Area sotto la curva = 0.93

Area sotto la curva = 0.86

Positive 13 15 28

Total 15 184 199

Correctly classified = 91.5%

Risk Prediction Model: tavola di classificazione

• Abbiamo sviluppato il primo modello di previsione di rischio per il cancro della vescica correlato ad amine aromatiche

• La capacità discriminatoria del modello era eccellente, in particolare per il modello completo, consentendo previsioni individualizzate

• La validazione del nostro modello in popolazioni esterne è essenziale per un uso pratico in ambito clinico

Risk Prediction Model: prospettive

Tumore mammario

Global Burden of Cancer 2013

BREAST

PROSTATE

BRAIN

LEUK

EMIA

LUNG

Susceptibility alleles Frequenza % rischio spiegato

Rischio elevatoBRCA1, BRCA2, TP53, PTEN, STK11/LKB1 0.0006–0.001 20–25 %

Rischio bassoFGFR2, TOX3, MAP3K1, FAM84B/c-MYC, LSP1, NEK10/SLC4A7, COX11, CASP8 (D302H), TNP1/IGFBP5/IGFBP2/TNS1, NOTCH2/FCGR1B, RAD51L1, MRPS30/FGFR10, ESR1d

0.13–0.52 8–10 %

Suscettibilità genetica

Fattori di rischio riproduttivo

# (continuo o no)

Fattori di rischio personali

Cancro della mammellaDue gruppi di fattori di rischio professionale1. Evidenza limitata 2. Evidenza insufficiente

Esposizione professionale

IARC International Agency of Research on Cancer

Gruppi IARC

1 = cancerogeno umano

2A = probabile cancerogeno; 2B = possibile cancerog eno

3 = non classificabile come cancerogeno

Peso dell’evidenza

S = Sufficiente; L = Limitata

I = Inadeguata

N/A = Non applicabile all’esposizione professionale

Abbreviazioni

Agenti Esempi di industrie/professioni

Ossido di etilene

Produzione di ossido di etileneFabbricazione chimica di glicole etilenicoDispositivi medici con unità di sterilizzazione (in ospedali e cliniche odontoiatriche)Produttori di forniture mediche steriliAddetti alla sterilizzazione industriale (spezie, tabacco, pellicce, oggetti museali, ecc)

Lavoro a turni

SanitàTrasportiServizi di ristorazione e alloggioAgricolturaIndustria manifatturiera

Circostanze di esposizione

Studio caso-controllo1708 casi di tumore mammario e 1778 controlli di popolazione, provenienti da 10 regioni della Spagna, arruolati dal 2008 al 2013

Studio caso-caso

Caratteristiche del tumore: differenze tra casi esposti e casi non esposti, in pre- e post-menopausa

Lavoro notturno: lavoro tra 0.00 e 6.00 (totalmente o parzialmente) per almeno 3 notti al mese

Studio trasversale• 75 donne con lavoro notturno e 42 con lavoro giornaliero• Urine di 24 ore (giornata lavorativa) • Concentrazioni urinarie di ormoni steroidei sessuali e 6-

sulfatossimelatonina• Rispetto ai lavoratori giornalieri, i lavoratori notturni

avevano concentrazioni urinarie più elevate di progestinici (GMR = 1.65; 95%CI = 1.17-2.32) e di androgeni (GMR = 1.44; 95%CI = 1.03-2.00), dopo aggiustamento per i potenziali confondenti

Studio coorte

Swedish Twin Registry: 13656 donne incluse nel registro, di cui 3404 esposte a lavoro notturno

Swedish Cancer Registry: 463 casi di cancro mammario in 12 anni di follow-up

Analisi statistica: Cox regression

HR=1.77 (95%CI=1.03-3.04) nelle donne esposte per >20 anni, limitatamente alle età inferiori a 60 anni

In 3.140 donne vaccinate da 40 a 54 anni di età, il rischio di tumore mammario è diminuito di circa il 50% (IRR = 0.46; 95%CI = 0,26-0,83; p = 0,009) dopo due anni dalla vaccinazione; l’effetto protettivo si dissolveva lentamente nel tempo

Asbesto, asbestosi e cancro polmonare

Coorte di ex-esposti del Veneto

La coorte contiene 1.558 lavoratori del Veneto, ex esposti ad asbesto, sottoposti a TC a bassa dose nell'ambito del programma regionale di sorveglianza dal 2000 in poi, che sono stati seguiti dal 2000 al 2010 per la mortalità da cancro polmonare

Asbestosi

L'asbestosi è la polmonite interstiziale e fibrosi causata da inalazione di fibre di amianto

Casi RR 95% CI p-value

No malattie da asbesto 9 1.0    

Placche pleuriche 9 0.9 0.35–2.45 0.88

Asbestosi 2 4.7 0.99–22.5 0.05

Non fumatori 2 1.0 Ex fumatori 12 4.4 0.97–19.5 0.06

Fumatori 6 6.8 1.38–34.4 0.02

Esposizione cumulativa ad asbesto

1° terzile 6 1.0

2° terzile 8 1.6 0.52-4.61 0.43

3° terzile 6 1.5 0.44-4.89 0.53

Cancro polmonare

Rischio di cancro polmonare dalla cessazione di esposizione ad asbesto

Decenni dalla cessazione

Ris

chio

rel

ativ

o

2.835 casi di cancro polmonare in 189.896 lavoratori edili svedesi (record-linkage con il Registro Tumori svedese) L'esposizione all'amianto è stata stimata dall'incidenza di mesotelioma nel gruppo occupazionale

Dopo 20 anni dalla conclusione dell'esposizione, anche i lavoratori con una pesante esposizione ad asbesto avevano un rischio di cancro polmonare simile a quello di persone con bassa o nessuna esposizione

Pirfenidone (Esbriet)Manufacturer: InterMune, Inc., Brisbane, CaliforniaDate of Approval: October 15, 2014Indication: Pirfenidone is indicated for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).

Nintedanib (Ofev)Manufacturer: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc., Ridgefield, ConnecticutDate of Approval: October 15, 2014Indication: Nintedanib is indicated for the treatment ofidiopathic pulmonary fibrosis (IPF).

FDAPharmaceutical Approval Update

Percentuale di tumori attribuibili ad agenti esogeni

Noi sosteniamo un nuovo paradigma di prevenzione del cancro che si basa sulla comprensione che il cancro è in ultima analisi causato da molteplici fattori che interagiscono, piuttosto che un paradigma basato su dubbie frazioni attribuibili. Questo nuovo paradigma richiede di limitare l’esposizione a cancerogeni ambientali e professionali evitabili in combinazione con altri importanti fattori di rischio come la dieta e lo stile di vita

Clapp et al. Rev Environ Health. 2008 ; 23(1): 1–37

A new paradigm

Progetto Prevenzione Rischio Cardiovascolare negli Ambienti di Lavoro

Metodi

Sono stati selezionati i Medici Competenti che a loro volta hanno scelto le aziende di diversi comparti produttivi del Veneto

Metodi

I Medici Competenti hanno:• raccolto l’anamnesi di

malattie cardiovascolari e dei fattori di rischio

• misurato colesterolo e glicemia e, utilizzando la carta del rischio cardiovascolare dell’ISS, stimato la probabilità di malattie cardiovascolari

• inviato i soggetti con valori elevati al MMG, acquisendo la diagnosi finale

Uomini non diabetici

Metodi

I Medici Competenti hanno:• definito una popolazione di lavoratori con età

>40 anni, sani con rischio >5% e inferiore al 20%

• fornito ai soggetti di questo gruppo una “diagnosi motivazionale” e un “counseling” diretto a cessare l’abitudine al fumo ed aumentare l’attività fisica

• ripetuto dopo 12 mesi le misure condotte all’inizio. I dati “before” sono stati confrontati con i dati “after” per la dimostrazione di efficacia

Cambiamenti after vs. before