Dubbi, certezze e prospettive in tema di terapia anticoagulante orale

L’impiego degli anticoagulanti orali nei pazienti con cardiopatia ischemica

Dott. Paolo BellottiSavona

Maggio 2005

Razionale alla base dell’impiego della TAO

TAO in prevenzione primaria

TAO in prevenzione secondaria- TAO vs. placebo, ASA, + ASA- TAO e range terapeutico

Dubbi e certezze riguardo l’impiego della TAO

Razionale alla base dell’impiego della TAO

2. L’attivazione del sistema emocoagulativo è presente fino a 6 mesi dopo una SCA

4. Stretta relazione tra elevati livelli di fattore VII della coagulazione e malattia coronarica

3. La sospensione di eparina determina un fenomeno di “rebound” con aumento della trombina responsabile di maggiore incidenza di recidive ischemiche

Van Belle et al. Circulation 1988; Merlini et al. Circulation 1994; Northwick Park Heart Study, Lancet 1993; Granger et al. Circulation 1995.

1. Un trombo coronarico è presente nell’80% dei casi di SCA e persiste anche a distanza di un mese dall’episodio acuto

L’effetto anticoagulante del warfarin è mediato dall’inibizione

della carbossilazione Y vitamina K-dipendente dei fattori II, VII,

IX, X e delle proteine C, S e Z della cascata emocoagulativa

Il Warfarin crea un paradosso un biochimico producendo un

effetto anticoagulante per l’inibizione di procoagulanti (fattori II, VII,

IX, X) e un potenziale effetto trombogeno ostacolando la sintesi

di inibitori naturali della coagulazione (proteine C e S) per 48 h.

Per questa ragione, la terapia con eparina va embricata per

4-5 giorni dall’inizio del trattamento con anticoagulanti

Warfarin: l’effetto e il paradosso biochimico

Graham et al. Hematol Oncol Clin N Am 2005

Thrombosis prevention trial. Lancet 1998; Medical General Practice Research Framework. Ach Intern Med 2002

8,7

10,3 10,2

13,312,4

11,4

13,613,1

0

2

4

6

8

10

12

14

% e

ven

ti

IIMA-Angina Mortalità

Thrombosis Prevention TrialWarfarin (INR 1.5) vs. ASA e placebo - 5499 pts con risk score>20%. Follow up: 6.8 anni.

TAO in prevenzione primaria

1000 persone/anno

Warfarin+ASA Warfarin ASA Placebo

nsP<0.006

Warfarin+ASA: -5 IMA - Angina x 1000 pts annoWarfarin o ASA: -3 IMA - Angina x 1000 pts anno

TAO in prevenzione secondaria. Warfarin vs. placebo

Amand and Yusuf, Meta-analysis, JAMA 1999

13,7

17

10,8

16,4

20,3

30,1

0

5

10

15

20

25

30

35

Mortalità IMA Eventi tot.

TAOControlli

Eventi cardiovascolari in pz trattati con TAO vs. placebo (meta-analisi 17 trial)

P<0.001P<0.001

P<0.001

TAO in prevenzione secondaria. Warfarin vs. ASA

7 7,2

5 5,3

11,3

12,6

0

2

4

6

8

10

12

14

Mortalità IMA Eventi tot.

TAOASA

ns

ns

ns

Eventi cardiovascolari in pz trattati con TAO vs. ASA (mata-analisi 6 trial)

Amand and Yusuf, Meta-analysis, JAMA 1999

TAO in prevenzione secondaria. Warfarin and ASA

CARS study. Coumadin Aspirin Reinfarction Randomimised doubleblind trial of fixed low dose warfarin with aspirin after AMI. Lancet 1997

Huynh et al. Aspirin, warfarin or the combination for secondaryprevention of coronary events in patients with acute coronarysyndromes and prior coronary artery by pass surgery. Circulation 2001

CHAMP study. Department of Veterans Affairs cooperative studiesprogram clinical trial comparing combined warfarin and aspirin withaspirin alone in acute AMI. Circulation 2002

ASPECT 2 study Aspirin e coumadin after acute coronary syndromes. a randomised controlled trial. Lancet 2002

WARIS II study. Aspirin, warfarin or both after AMI. NEJM 2002

APRICOT -2 study. Aspirin plus coumarin vs. aspirin alone in the prevention of reocclusion after fibrinolisis for AMI. Circulation 2002

Interrotti precocemente per scarso arruolamento

8,6 8,4 8,8

0,7 1 1,4

0

2

4

6

8

10%

Eventi ischemici Eventi emorragici

ASA 160 mg

ASA 80 mg + W 1 mg

ASA 80 mg + W 3 mg

CARS. Coumadin Aspirin Reinfarction Randomimised double blindtrial of fixed low dose warfarin with aspirin after AMI. Lancet 1997 AJC 2001

8803 pz, 3-21 g. post IMA, follow-up a 3 anni, media 1.2

INR medio:1.04

INR medio: 1.19

warfarin a dose fissa + ASA non più efficaci della sola ASA 160 mg nel ridurre IMA e mortalità totale, ASA 160 mg più efficace di W+ASA nel prevenire ictus ischemico

1718

13 13

43

13

0

5

10

15

20

%

Mortalità Re-IMA Stroke Emorragie

ASA 162 mgASA 81 mg+ W

P<0,001P<0,001

CHAMP. Clinical trial comparing combined warfarin and aspirin withaspirin alone in acute AMI. Circulation 2002

5059 pz entro 2 sett da IMA, follow-up: 2.7 anni

INR medio: 1.8

warfarin+ASA non più efficaci della sola ASA 162 mg nel ridurre IMA e mortalità totale e stroke ischemico

ns

ns

ns

9

5 5

1 12

5

8

15

0

5

10

15

20

%

Eventi CV Emorragie gravi Emorragie minori

ASA 80mg Warfarin INR 3-4 Warfarin INR 2-2,5 + ASA 80mg

p = 0.05p = 0.05p < 0.0001p < 0.0001

nsns

ASPECT 2. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes. a randomised controlled trial. Lancet 2002

999 pz entro 8 settimane da SCA, follow-up 1 anno,

Coumadin ad alta media scoagulazione + ASA 80 mg più efficaci della sola ASA 80 mg nel ridurre AMI, stroke e morte

WARIS II. Aspirin, warfarin or both after AMI. NEJM 2002

3630 pz post IMA, età media: 60 anni; follow-up 4 anni

20

16,715

0,17 0,620

5

10

15

20

%

Eventi CV Emorragie maggiori

ASA 160mg

Warfarin INR 3-4

Warfarin INR 2-2,5 + ASA 75mg

Il warfarin da solo o in associazione con ASA 75 mg più efficaci della solaASA 160 mg nel ridurre AMI, stroke e morte

P<0.001

P<0.03; <0.001

28

15

20

9

31

13

8

2

34

14

3 5

0

10

20

30

40

50

%

TIMI < 3 TIMI 0-1 PCI / CABG Re-IMA Eventi CV Emorragie

ASA 80 mgASA 80mg+W.INR 2-3

ns

APRICOT -2. Aspirin plus coumarin vs. aspirin alone in the preventionof reocclusion after fibrinolisis for AMI. Circulation 2002

308 pz con IMA, follow-up a 3 mesi

ASA+coumadin con INR 2-3, per 3 mesi riduce significativamente lareocclusione coronarica e gli eventi cardiaci

P<0.001

Efficacia della TAO in base al grado di scoagulazione

1,8

1,41,9

1,52,52,5

3,5

2,5

2,43,2

1,5

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5

CHAMP

CARS

OASIS

WARIS II

APRIOT-2

ASPECT-2

THR. Prev.T

ns

ns

ns

Valori medi di INR nei principali trial clinici con TAO

Risultati positivi

Prevenzione primaria

Prevenzionesecondaria

TAO pre e post angioplastica coronarica

Jurien et al, Circulation, 2001

530 pts, 34% con STENT trattati cbn con ASA 100 mg e sintrom (INR 2.1-4.8)1 settimana prima della procedura e per 6 mesi

Incidenza di eventi CV precoci in differenti gruppi INR

…eventi tardivi ridotti del 67%, ridotta progressione lesioni coronariche

Dubbi riguardo l’impiego della TAO

Scarsa compliance dei pazienti alla terapia dicumarolica: 20-40% vs 10-15% ASA

16

32

40

13

25

10

19 20

0

10

20

30

40

50

WARIS II CHAMP ASPECT2

ASAWarfarinWarfarin+ASA

Interruzione della TAO durante i trial%

Dubbi riguardo l’impiego della TAO

Dati disponibili non estensibili acriticamente alla nostrapopolazione ospedaliera con alta % di anziani

60

61

64

59

58

55

56

5758

59

60

61

62

6364

Waris II ASPECT-2 CHAMP CARS APRICOT-2

Età media

Età media dei pz arruolati nei trias con dicumarolici

Dubbi riguardo l’impiego della TAO

Sanguinamenti maggiori in pazienti in terapia con TAO

Anand and Yusuf, meta-analysis, JAMA 1999

2,31,8

3,5

0

3,3

1,7

4

2,6

4,6

0,7

0

1

2

3

4

5

% e

mor

ragi

e m

aggi

ori

ASA + W

WASA

Placebo

Bassa Media Medio - elevata Elevata

Intensità di anticoagulazione

Dubbi riguardo l’impiego della TAO

Dati insufficienti riguardo l’associazione con clopidogrel o ticlopidina+ASA in pz. sottoposti a PTCA che necessitano di TAO

Mayo Clinic PCI database in 2 anni solo 66 pts trattati con triplice terapia

9.2%

% complicanze emorragiche:

Orford J et al. Am Heart J 2004

Drug Therapy During PTCA in Stabe and UnstableCAD: The Italian Drug Evaluation in Angioplasty

IDEA Study Ital Heart J. 2005

At hospital discharge

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Stable CAD NST EACS STEMI All pts0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Stable CAD NSTEACS STEMI All pts

Preprocedural

Oral anticoagulants in pts treated with PTCA

1.8 1.8

Management of Stable Angina in EuropaEuro Heart Survey

Eur Heart J may 2005

Frequency of oral anticoagulant in pts with stable angina

0

1

2

3

4

5

6

North E. Central E. Western E. Medit. E. Italia

Linee Guida IMA - ACC/AHA, 2004Focus sulla Terapia con Warfarin

1. In pazienti post-STEMI allergici all’aspirina:- senza stent o in alternativa al clopidogrel (INR 2.5-3.5) evidenza B- dopo stent in associazione al clopidogrel 75 mg (INR 2-3) evidenza C

2. In pazienti post STEMI con altre indicazioni alla scoagulazione, da solo (INR 2.5-3.5) o associato all’aspirina (INR 2-3) : - FA ricorrente o parossistica evidenza A- Protesi valvolari, embolia polmonare …..- Trombosi V S, per almeno 3 mesi evidenza B

Classe IClasse I

1. In prevenzione secondaria nei pazienti post-STEMI di età < 75 anni, da solo o associato all’aspirina evidenza B

2. In pazienti post-STEMI con disfunzione ventricolare sinistra ed estese alterazioni della cinetica parietale evidenza A

Classe IIa