Dr. Federico

Posteraro

Dr. Federico

Posteraro

Dipartimento di RiabilitazioneDipartimento di RiabilitazioneUnità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici

e delle Gravi Cerebrolesioni Acquisitee delle Gravi Cerebrolesioni AcquisiteOspedale Versilia – AUSL 12Ospedale Versilia – AUSL 12

Lido di Camaiore (LU)Lido di Camaiore (LU)

Ai confinidella coscienza:la ricercadel contatto(tra risvegli, evidenze,questioni etiche…)

Reggio Emilia 23,24,25 marzo 2006

RIFERIMENTI

• EVIDENCE BASED MEDICINE

• METANALISI

• COCHRANE REVIEW

• ECC.

CONCLUSIONI• I dati relativi all’uso degli antidepressivi sono ancora

contrastanti.• Non vi sono sufficienti evidenze per l’utilizzazione di

farmaci psicostimolanti in riabilitazione.• Nonostante alcuni farmaci si siano dimostrati efficaci

nel trattamento dell’agitazione, ulteriori studi sono necessari.

• Nessuno degli anticonvulsivanti ha mostrato minori effetti sulle funzioni cognitive.

• Alcuni farmaci sembrano utili nel rallentare il deterioramento cognitivo, ma ulteriori studi sono necessari per il loro uso in riabilitazione

RIFERIMENTIIN PARTICOLARE IN RIABILITAZIONE

Dove spesso è necessario gestire numerose variabili ed i RCTsono spesso complessi da impostare

Non sempre l’esperienza clinica coincide con l’evidenza sperimentale

(Ad esempio i betabloccanti nel paziente agitato)

In assenza di evidenze sperimentali, i dati disponibili sul modello animale;

la conoscenza dei meccanismi di azione e di blocco recettoriale

possono diventare l’unica guida nella scelta del farmaco.

RECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILI

HH11HH22

HH33

MM11

MM22MM33

MM44MM55

NMDANMDA

mGluR1,5mGluR1,5

GluR1-4GluR1-4

KA1-2KA1-2mGluR2,3mGluR2,3

mGluR4,6,7,8mGluR4,6,7,8

GluR5-7GluR5-7

GABAGABAAA

GABAGABABB

GABAGABACC

DD11 DD22DD33

DD44DD55

5-HT5-HT1A1A5-HT5-HT1B1B

5-HT5-HT1D1D5-HT5-HT1E1E

5-HT5-HT

1D1D

5-HT5-HT1F1F

5-HT5-HT2A2A

5-HT5-HT2B2B

5-HT5-HT2C2C

5-HT5-HT33

5-HT5-HT44

5-HT5-HT5A5A 5-HT5-HT5B5B

5-HT5-HT66

5-HT5-HT77

2211

1A1A

2A2A1B1B1D1D

2B2B

2C2C

2D2D

112233

AZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVAAZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVARiduzione delle resistenze periferiche,

Ipotensione ortostatica

IL BLOCCO IL BLOCCO 11 IL BLOCCO IL BLOCCO 11

aumento dell’attivita’ noradrenergica aumento dell’attivita’ noradrenergica con conseguente attivita’ “attivante”con conseguente attivita’ “attivante”

IL BLOCCO IL BLOCCO 22 IL BLOCCO IL BLOCCO 22

Clonidina alfa 2 agonista: Clonidina alfa 2 agonista: Attiva i recettori presinaptici che Attiva i recettori presinaptici chesopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo).sopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo).Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)

NEUROLETTICI TIPICIBlocco Dopamina

• Eccessiva sedazione• Effetti collaterali sul tono muscolare e sull’insorgenza del tremore, spesso di difficile interpretazione nelle lesioni neurologiche.•Blocco dei D2 ed interferenza nello sprouting neuronale ed alterazione della rigenerazione delle sinapsi

NEUROLETTICI ATIPICI

Blocco recettoriale diffuso

alta affinità per i recettori alla alta affinità per i recettori alla serotoninaserotonina, alla , alla dopamina,dopamina, recettori recettori muscarinici muscarinici, , istaminici istaminici ed ed alfa alfa adrenergiciadrenergici con deboli legami per il GABA ed i con deboli legami per il GABA ed i recettori beta adrenergicirecettori beta adrenergici.

Olanzapina dotata di un effetto sul Olanzapina dotata di un effetto sul glutammatoglutammato

D2

D1

D4

5-HT2a

5-HT2c

Muscar

alfa1

H1

OLANZAPINAOLANZAPINA ALOPERIDOLOALOPERIDOLO

alfa2

RISPERIDONERISPERIDONE QUETIAPINAQUETIAPINA

AFFINITA’ RECETTORIALE RELATIVAAFFINITA’ RECETTORIALE RELATIVA

Dati da Bymaster et al., 1996 & Schotte et al., 1996

BENZODIAZEPINEEffetto sul GABA•interferiscono con le funzioni cognitive generali• abbattono i livelli di attenzione con incremento dell’agitazione (effetto paradosso)•Problemi respiratori (depressione della ventilazione).

ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI AD AZIONE ANSIOLITICA

Amitriptilina, NortriptilinaSpiccato effetto anticolinergico-interferenza con le funzioni

cognitive, cardiotossicità, aritmie.

TRAZODONEDebole effetto serotoninergico, ma specifico.

Un suo metabolita è agonista diretto della serotoninaNessun effetto noradrenergico

Blocca i recettori alfa 1 post sinaptici, Blocca debolmente gli alfa 2, Nessun effetto anticolinergico,

moderata attività antistaminica

ATTIVITA’ TIMOSTENICA ATTIVITA’ TIMOSTENICA (ANTIDEPRESSIVA?)(ANTIDEPRESSIVA?)

IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT2A2A IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT2A2A

ATTIVITA’ ANSIOLITICAATTIVITA’ ANSIOLITICA

IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT1A1A IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT1A1A

INDUZIONE DI SEDAZIONE, INDUZIONE DI SEDAZIONE, RALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZARALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZA

IL BLOCCO HIL BLOCCO H11 IL BLOCCO HIL BLOCCO H11

AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICIDAGLI ANTIPSICOTICI

RUOLO DELL’ACETILCOLINA NELLE RUOLO DELL’ACETILCOLINA NELLE FUNZIONI COGNITIVEFUNZIONI COGNITIVE

IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh

BETA-BLOCCANTI

• Fleminger S, Greenwood RJ, Olivier DL: Pharmacological management for agitation and aggression in people with acquired brain injury (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD 003299

• Difficili da utilizzare nella pratica clinica per l’effetto su pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Stati di Bassa ResponsivitàDOLORE

FUNZIONINEUROVEGETATIVE

INSTABILI

CRISI PERICOLOSE

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE

• Dantrolene (miorilassante ad azione periferica, poco efficace)

• Baclofen per os o intratecale • Clonidina; (ipotensione, sedazione)• Beta bloccanti• BDZ (azione sul gaba) sedazione• Neurolettici (blocco D2) Effetti extrapiramidali, • Trazodone

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE

NEL TRAUMA CRANICO

PRIMA DI TUTTO

TRATTARE IL DOLORE

Principali cause di dolore nel trauma cranico

• Spasticità spesso progressiva con pattern in estensione o in flessione (decerebrato/decorticato).

• Calcificazioni eterotopiche.

• Fratture

• Dolore addominale (stipsi/ritenzione vescicale)

Scala OMS per il Dolore Cronico Scala OMS per il Dolore Cronico

Libertà dal doloreLibertà dal doloreOppioidi per dolore moderato-severo

Non oppioidi Adiuvanti

Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi

Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi

Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi

Adiuvanti

Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce

Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce

Non oppioidi Adiuvanti

Non oppioidi Adiuvanti

33

22

11

Farmaci di riferimentoper ogni scalinoFarmaci di riferimentoper ogni scalino

1° scalino: ASA, FANS

Paracetamolo

2° scalino: Codeina, Buprenorfina,

Tramadolo, Propossifene

1° scalino: ASA, FANS

Paracetamolo

2° scalino: Codeina, Buprenorfina,

Tramadolo, Propossifene

3° scalino: Morfina Metadone Fentanyl (Transdermico)

(Ossicodone, Idromorfone)

ANTIDOLORIFICI

• In particolare nei traumatici più giovani, dove il rischio cardiovascolare è basso, ma il rischio gastrointestinale è alto, ci può essere l’indicazione all’uso degli anti Cox2.

• Ridotto numero di somministrazioni• Costi più elevati

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ASSOCIATO

• SEROTONINERGICI

• NORADRENERGECI

• ENTRAMBI (VENLAFLAXINA, DULOXETINA)

PSICOSTIMOLANTI

FACILITAZIONE DELLA FACILITAZIONE DELLA TRASMISSIONE TRASMISSIONE

DOPAMINERGICADOPAMINERGICAED ALTRE ED ALTRE

CATECOLAMINECATECOLAMINE

Scheidtmann et al, Lancet 2001: La levodopa è sicura ed efficace nel recupero dopo stroke

-- Aumento della sintesi di DAAumento della sintesi di DA: LEVODOPA: LEVODOPA

- - Aumento del release di DAAumento del release di DA: : AMANTADINAAMANTADINA SELEGILINASELEGILINA

- - Inibizione del catabolismo di DAInibizione del catabolismo di DA: : INIBITORI MAO-BINIBITORI MAO-B(selegilina, rasagilina)(selegilina, rasagilina) INIBITORI COMTINIBITORI COMT (entacapone, tolcapone)(entacapone, tolcapone)

- - Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)apomorfinaapomorfinacabergolinacabergolinapergolidepergolidepramipexolopramipexoloropiniroloropinirolobromocriptinabromocriptina

Emivita Plasmatica

Dosemg/die

N° dosi/die

Bromocriptina 6 h 7.5-30 3

Cabergolina 65-108 h 2-6 1-2

Pergolide 15-42 h 1.5-5 3

Pramipexolo 8-12 h 1-4.5 3

Ropinirolo 6-8 h 3-24 3

DOPAMINOAGONISTIDOPAMINOAGONISTI Farmacocinetica e dosiFarmacocinetica e dosi

Gli inibitori della dopadecarbossilasi (IDDC) bloccano la decarbossilazione della levodopa in periferia, incrementandone la biodisponibilità cerebrale

Somministrazione di levodopa: si fa sempre con IDDC

Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa

Inibizione duplice DDC e COMT: massimo ingresso di levodopa nel cervello

Gordin et al. 2003

ENTACAPONEINIBITORE DELLA COMT

• Rende più stabili le concentrazioni della levodopa.

• Molta cautela nelle politerapie in particolare con altri farmaci metabolizzati dalla COMT (adrenalina, noradrenalina, apomorfina, paroxetina, venlaflaxina)

ANFETAMINA

• Potente stimolante con azione alfa e beta adrenergica attivo al livello del SNC. (l’adrenalina non supera la barriera ematoencefalica e gli effetti sono mediati da quelli cardiovascolari)

• In particolare agisce a livello del locus ceruleus (Stazione

chiave delle vie dopaminergiche con proiezioni corticali e cerbellari) favorendo il rilascio di catecolamine ed bloccando il reuptake

• L’isomero d è 3-4 volte più potente al livello del SNC.• Efficacia ancora da provare. Studi contrastanti.• Rischio convulsivo• Eccessiva agitazione• Dipendenza e tolleranza con necessità di aumento del

dosaggio

METILFENIDATO

• Già utilizzato con successo nei ADHD• Aumenta la trasmissione dopaminergica nella

corteccia frontale oltre che nel locus ceruleus• Azione rapida• Minori effetti collaterali di tipo comportamentale.• Molti studi, ma ancora nessuna definitiva

conclusione (pochi casi, spesso disomogenei).• Problemi di sicurezza in fase acuta• Dosi da utilizzare.

AMANTADINA

• Antagonista NMDA del Glu• Attivo sul rilascio della dopamina agendo sia pre

che post sinapticamente.• Att.anticolinergica (seppure ridotta)

RISCHIO CONVULSIVOPuò aumentare la necessità di anticonvulsivanti

IPOTENSIONE ORTOSTATICAInfluisce nel posizionamento in carrozzina

MEMANTINA• Antagonista del glutammato.• Effetto neuroprotettivo• Non ancora studiato nelle gravi cerebrolesioni (ma a volte suggerito)

• Farmaco “cugino” dell’amantadina• Costo elevato• Nessuna giustificazione nell’uso.

MODAFINIL• Utilizzato nell’ipersonnia• Alfa1 agonista e GABA antagonista• Meccanismo di azione “originale”• Nessun dato nelle gravi cerebrolesioni

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

• AD Triciclici: attivi, ma dotati di effetti collaterali in particolare nel pz. Aziano

• SRI/NRI: moltissimi farmaci disponibili che variano in funzione di:– Azione sulla serotonina– Azione sulla noradrenalina– Maggiore o minore selettività per serotonina o noradrenalina– Azione sui recettori colinergici– Azione sui recettori istaminergici (sedazione)– Azione sui recettori alfa 1 (ipotensione sedazione)

ALCUNI ESEMPI

• Citalopram molto selettivo per la serotonina.• Reboxetina Molto selettivo per noradrenalina rispetto agli

stimolanti non blocca il trasporto della DOPA, ma lo facilita.

• Paroxetina molto selettivo per la serotonina, ma ha anche un effetto anticolinergico

• Mirtazapina ha spiccato affetto per gli H1 ed è quindi molto sedativo

• Venlafaxina agisce sia sulla serotonina che sulla noradrenalina (azione dose dipendente); non ha azione anticolinergica, anti H1 ed anti alfa 1.

• Duloxetina SRI/NRI non dose dipendente• Atomoxetina inibitore del reuptake della noradrenalina

utilizzato nel ADHD

DISTURBI COGNITIVI

In analogia con la demenza è proposto l’uso di ANTICOLINESTERASICI

• Rivastigmina• Donezepil• GalantaminaRazionale: Amigdala ed ippocampo che controllano

comportamento e funzioni cognitive sono molto ricchi di assoni colinergici.

Effetto dimostrato nella demenza.

DISTURBI COGNITIVI

ALCUNI STUDI “ANEDDOTICI” DISPONIBILI PER IL TRAUMA

CRANICO

NESSUNA ESPERIENZA NEGLI STATI DI BASSA RESPONSIVITA’

MECCANISMO DI AZIONE

INIBIZIONE DELL’INATTIVAZIONE DELL’ACETILCOLINA inibendo:

• Acetilcolinesterarsi

• Butirrilcolinesterasi

La RIVASTIGMINA è l’unico che inibisce entrambi gli enzimi

EFFETTI INDESIDERATI

• Nausea: più frequente con rivastigmina

• Stanchezza: più frequente con rivastigmina

• Cefalea: più frequente con rivastigmina

• Irritazione ed insonnia: Più frequenti con galantamina

• Disturbi gastrointestinali

• Depressione (poco frequente)

PER LA SPECIFICITA’ SUI RECETTORI DI AMIGDALA ED IPPOCAMPO NESSUN DISTURBO CARDIACO

ALTRI NOOTROPI

• Piracetam: nessuna prova di efficacia: un unico lavoro sull’incremento di velocità di trasporto delle informazioni da un emisfero all’altro

• Levetiracetam

Utilizzati nel controllo dell’epilessia mioclonica

ANTISPASTICI

• Dantrolene (Dantrium) azione diretta sul muscolo• Tizanidina: azione sugli interneuroni (spasmi?)

• Baclofen: azione centrale sul GABA b. Utilizzabile per os. dove sono necessarie dosi elevate per passare la barriera con rischio di epatotossicità; Somministrazione intratecale con pompe da infusione e dosaggi mille volte inferiori.

ANTISPASTICI

EFFETTI INDESIDERATI

Sonnolenza, vertigini, confusione mentale

GRADIENTE CRANIO-CAUDALE DELL’EFFETTO 1:4

TEST PREIMPIANTO: In bolo/in continuo

ANTICONVULSIVANTI

• DA UTILIZZARE IL MENO POSSIBILE

• MAI COME PROFILASSI

• ATTENDERE UNA SECONDA EVENIENZA?

• MAI (QUASI) IL BARBITURICO

CONCLUSIONI

COSA FARE IN ASSENZA DI EVIDENZE• E’ etico fare delle prove ma con farmaci a basso

rischio e a basso costo.• Problema del consenso per utilizzazione al di fuori

delle indicazioni (non valido sul piano medico-legale)

• Sarebbe opportuno ricercare le evidenze inserendo tutte le prove all’interno di protocolli.

CONCLUSIONI

•L’inserimento nei protocolli ed i necessari studi multicentrici hanno costi elevati.

Chi paga?

•Il 90% della ricerca in mano alle case farmaceutiche

•Gli studi indipendenti sono poco incentivati

“GOD GRANT ME THE COURAGE TO CHANGE THE THINGS I CAN CHANGE, THE SERENITY TO ACCEPT THOSE I CANNOT CHANGE, AND THE WISDOM TO KNOW THE DIFFERENCE. BUT, GOD GRANT ME THE COURAGE NOT GIVE UP ON WHAT I THINK IS RIGHT, EVEN THOUGH IT MAY APPEAR TO BE HOPELESS”.

“SERENITY PRAYER”