Dott.ssa Anna Rita Bentivoglio

Presentazione standard di PowerPoint

Come nasce un farmaco?

Unfarmaco una sostanza o unassociazione di sostanze impiegata per curare o prevenire una specifica malattia.

come si valuta se un medicinale davvero efficace e, soprattutto, non arreca danni alla salute?
la molecola chimica che aspira a diventare un farmaco sottoposta a studi che durano 8-10 anni finanziati da chi possiede la molecola e che comprendono:

sperimentazione preclinica:

1. in vitro

2. in vivo: animali

sperimentazione clinica

3. sulluomo.

durata 7-10 anni, a carico del proprietario del farmaco (il pi delle volte unindustria farmaceutica) e si articolano in diverse fasi:studi in vitroein vivosugli animali () e studi cosiddetti difase 1, difase 2e difase 3eseguiti sulluomo ().

Per comprendere le sue propriet, quantificare il rapporto tra gli eventuali rischi e i benefici che se ne traggono dalla sua assunzione,

Gli studi clinici di fase 1 e 2

Ha inizio con lo studio di fase 1 la sperimentazione del principio attivo sulluomo che ha lo scopo di fornire una prima valutazione della sicurezza e tollerabilit del medicinale

Se il farmaco dimostra di avere un livello di tossicit accettabile rispetto al beneficio previsto (profilo beneficio/rischio) allora pu passare alle successive fasi della sperimentazione.

Nello studio di fase 2 (terapeutico-esplorativo) viene indagata la sua capacit di produrre sullorganismo umano gli effetti curativi desiderati. Questa fase serve anche a cercare la dose migliore da sperimentare nelle fasi successive, e determinare leffetto del farmaco in relazione ad alcuni parametri (ad esempio, la pressione sanguigna) che indicanola salute del paziente.

la fase 2 utile a dimostrare la non tossicit e lattivit del nuovo principio attivo sperimentale.

lattivit terapeutica del potenziale farmaco,

Gli studi clinici di fase 3

Lo studio di fase 3 risponde alle domande: quanto efficace il farmaco?

Ha benefici in pi rispetto a farmaci simili gi in commercio?

qual il rapporto tra rischio e beneficio?

In questo caso sono centinaia o migliaia i pazienti arruolati

Lefficacia del farmaco sui sintomi, sulla qualit della vita o sulla sopravvivenza confrontata con un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica), con altri farmaci gi in uso, o con nessun trattamento.

CHE COS E perch SERVE IL PLACEBO?

EFFETTO PLACEBO:

Unplacebo una sostanza inerte o un trattamento medico senza alcuna propriet terapeutica, mentre l'effetto placebo, o rispostaplacebo, la conseguenza della sua somministrazione.

EFFETTO NOCEBO

Leffetto placebo pu andare anche in direzione opposta.

Se il soggetto si aspetta il peggioramento di un sintomo, questo pu verificarsi realmente.

In tal caso, si parla di effetto nocebo

stato dimostrato in numerose condizioni, come il dolore e laprestazionemotoria.

I processi alla base delleffetto nocebo sono praticamente gli stessi delleffetto placebo, solo che vanno in direzione opposta:

possono essere coinvolti meccanismi di aspettativa o condizionamento.

Un placebo una sostanza inerte o un trattamento medico senza alcuna propriet terapeutica, mentre leffetto placebo, o risposta placebo, la conseguenza della sua somministrazione. Tale effetto consiste in un cambiamento organico o mentale collegato al significato simbolico attribuito a un evento o a un oggetto in ambito sanitario. importante sottolineare che leffetto placebo dovuto al contesto psicosociale nel quale si trova il paziente sottoposto a terapia ed costituito da qualsiasi oggetto o persona in relazione con il trattamento, capace di comunicare al paziente che si sta effettuando una terapia e che quindi si prevede una riduzione dei sintomi nel prossimo futuro. Per misurare leffetto placebo occorre escludere una serie di fattori che nulla hanno a che fare con leffetto placebo reale (Benedetti2008).Infatti il miglioramento clinico osservato dopo la somministrazione di un placebo (come anche in seguito a qualsiasi terapia) pu essere dovuto a fattori del tutto estranei alleffetto placebo reale. La remissione spontanea di un sintomo, per es., un evento molto comune, ed necessario escluderla mediante lo studio di un gruppo che non riceve alcun trattamento, il cosiddetto gruppo storia naturale. La differenza fra il gruppo che non sottoposto ad alcun trattamento e quello che riceve il placebo rappresenta leffetto placebo reale. Un altro fattore da escludere la regressione verso la media, un fenomeno statistico dovuto al fatto che i pazienti tendono a ricevere la loro prima valutazione clinica quando un sintomo, come il dolore, o un parametro fisiologico, per es., la glicemia, sono vicini al loro massimo valore, e che tale valore tende a essere minore quando il paziente torna per una seconda valutazione. Anche in questo caso, la riduzione del sintomo non dovuta al tipo di intervento a cui il paziente pu essere stato sottoposto (per es., un placebo). Altri fattori che possono determinare un miglioramento sono lambiguit del sintomo stesso (spesso si ha solo unimpressione soggettiva di una sua lieve riduzione), la tendenza del paziente a compiacere il medico, il possibile effetto di concause non identificate, per es. una dieta particolare che il paziente sta seguendo allinsaputa del medico.Tutto ci vero non solo in ambito farmacologico, ma anche per le procedure chirurgiche e le terapie psicologiche. Se questi fattori non vengono esclusi e alcune regole metodologiche fondamentali non sono seguite, si rischia di incorrere nellerrore di confondere altri fenomeni con il vero effetto placebo, o risposta placebo, che invece un fenomeno psicobiologico in grado di coinvolgere meccanismi molto complessi a livello cerebrale. Anche nellambito dello stesso effetto placebo, inoltre, come verr descritto in seguito, vi sono numerosi altri meccanismi cerebrali che ne costituiscono la base: per es., laspettativa del miglioramento clinico, la riduzione dellansia, lapprendimento e la memoria, nonch determinati fattori genetici. Ne consegue che non esiste un solo effetto placebo, ma molti che avvengono con differenti meccanismi e in altrettanto diversi sistemi e apparati dellorganismo.Modulazione cognitiva ed emotiva del doloreTra lultima decade del20 sec. e la prima del21, la risposta placebo, e in particolare lanalgesia da placebo, stata utilizzata come modello per comprendere meglio vari meccanismi cerebrali. In particolare, lo studio delleffetto placebo si rivelato molto utile per comprendere la modulazione cognitiva ed emotiva dei sintomi, con particolare riguardo al dolore, e per descrivere i meccanismi neurobiologici, biochimici e cellulari-molecolari di processi cerebrali complessi. da tempo noto, per es., che lesperienza globale del dolore varia in base alla situazione in cui si trova il soggetto. Infatti, uno stimolo dolorifico somministrato a un soggetto che si trova in stato di riposo provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione dolorifica applicata in condizioni di stress. Esiste un fenomeno, che va sotto il nome dianalgesia da stress, il cui esempio pi tipico rappresentato da un soldato a cui scoppia una granata sotto i piedi, tranciandogli una gamba. Il soldato cercher come prima cosa di raggiungere la trincea e solo quando sar al sicuro comincer a sentire dolore al moncone rimasto. Analogamente, un animale ferito da un predatore cercher subito di scappare e di raggiungere un rifugio. Solo quando lo avr raggiunto sentir dolore e si leccher la ferita. Il significato evoluzionistico chiaro: al fine di sopravvivere, in certe situazioni dannoso sentire dolore; di conseguenza, una situazione di stress in grado diattivare sistemi inibitori endogeni che bloccano la trasmissione dolorifica. Nelluomo tale tipo di inibizione avviene mediante lattivazione di sistemi oppioidi.Dal momento che diversi fattori psicologici possono influenzare il dolore in modo anche drammatico, questo fatto riveste un significato particolare in ambito clinico. Dolori di uguale intensit possono essere percepiti in maniera diversa a seconda del connotato emotivo che viene loro attribuito: un dolore da cancro che fa prevedere la morte o il peggioramento clinico della malattia percepito in modo diverso da quello postoperatorio, di pari intensit, poich in questultimo caso lindividuo ha una prospettiva di guarigione. Oggi noto che tutti questi meccanismi di modulazione giocano un ruolo fondamentale nelleffetto placebo, il quale ha cos assunto unimportanza particolare allinizio del21sec. rispetto agli anni precedenti. Infatti, fino alla fine del20sec., il placebo stato considerato come un metodo di controllo nella sperimentazione clinica, in cui la terapia in fase di valutazione deve essere paragonata a un placebo. Se la terapia sotto test funziona meglio del placebo, vi una certa sicurezza che sia efficace.

I trattamenti possono essere

Sintomatici (come la tachipirna per abbassare la febbre: cura)

Patogenetici: agiscono sui meccanismi interni allorganismo che provocano i sintomi (per esempio linsulina nel diabete)

EZIOLOGICI: OVVERO CURANO LA CAUSA: AD ESEMPIO GLI ANTIBIOTICI SU UNINFEZIONE

NELLA MALATTIA DI HUNTINGTON

FARMACI SINTOMATICI:

migliorano i movimenti involontari. TETRABENAZINA,NEUROLETTICI

Favoriscono il sonno: SONNIFERI, melatonina

Riducono lansia e stabilizzano lumore: benzodiazepine, stabilizzatori del tono dellumore

Contengono langoscia e laggressivit: antipsicotici

Migliorano la memoria

Aumentano lappetito

Migliorano la respirazione

NELLA MALATTIA DI HUNTINGTON

FARMACI patogenetici:

Interferiscono con i meccanismi che portano dallhuntingtina mutata ai sintomi (per esempio farmaci che riducone i meccanismi dellinfiammazione o della degenerazione dei neuroni): possono avere un effetto di modificare il corso della malattia anche se non la eliminano

Farmaci eziologici:

Interferiscono con lespressione del gene mutato bloccandone lespressione: potenzialmente (se dati in tempi precoci e in modalit opportune) curativi in modo definitivo

Trials clinici iscritti nel sito clinicaltrials.gov

147

Studi sulla pridopidina

Settembre 2016
staff di ricerca della Teva: dichiara che la pridopidina pu rallentare la progressione della malattia di huntington

In 2012, pridopidine was acquired by Teva Pharmaceuticals, an Israeli pharmaceutical giant. The job of global head of research at Teva had just been taken by long-time HD researcher Dr Michael Hayden of the University of British Columbia.Teva quickly started planning another trial. The goal of this third trial was to conclusively demonstrate whether or not pridopidine helps HD patients with their movements.The trial was calledPRIDE-HD. It was originally planned to run for 6 months, and included higher doses of pridopidine than used in HART and MermaiHD, in hopes that higher doses of drug may provide greater benefit than lower ones.What are the results?As weve discussed previously on HDBuzz, eachclinical trialneeds to have what researchers and regulators call aprimary endpoint. Its a bit like calling a complex shot in a pool game you need to specifyahead of timewhat effects you think your drug is going to have, before you take your shot. This requirement to clearly state your intentions ahead of time ensures were not distracted by cool, but potentially just-by-chance, things that happen in the course of a trial.For the PRIDE-HD study, Teva specified that they would investigate whether treatment with pridopidine improved something called thetotal motor score. On September 18th 2016, at the European Huntington Disease Network meeting in The Netherlands, Dr Hayden presented a first-pass analysis of the results of this study.Unfortunately, pridopidine failed to meet itsprimary endpointin PRIDE-HD. Overall, patients treated with pridopidine did not have better total motor scores than patients treated withplacebo. This is the same outcome as the two previous studies of pridopidine in HD.If thats the bottom line, how come Tevas announcement andpress releasesaid Pridopidine Demonstrates Slowing of Progression of Huntington Disease in PRIDE-HD Study in its first line?

Pridopidine is a drug with a long history in HD. In the course of this history its had a few different names - including pridopidine, ACR16 and Huntexil. It was developed initially by a small Swedish biotechnology company called Carlsson Research that was subsequently acquired by the Danish biotech, NeuroSearch. The drug (which well call pridopidine in this article) has complex effects on brain chemistry. One thing scientiststhoughtthey understood was that it seemed likely to help people with HD control their movements. In HD, of course, people have involuntary twitchy movements calledchorea, but they also have difficulty with voluntary movements, like reaching for a cup or walking down stairs.

To test whether pridopidine could have benefits in HD patients, NeuroSearch conducted two clinical trials. One in North America was calledHART, and another in Europe calledMermaiHD. In each trial, several hundred HD patients were treated with pridopidine, orplacebopills. Ultimately, the question for both trials was the same - does pridopidine treatment improve HD patients' movements, compared to people only takingplacebopills? Unfortunately, both the MermaiHD and HART trials failed to provide conclusive evidence that the drug helped with movement symptoms in HD. In both cases, HD patients who took the drug seemed to do a little bit better than people who didnt, but the difference wasnt large enough to be confident.Where does Teva come in?

Che cos lo studio pride-hd?

Pride-HD studio di fase II SULLA PIRIDOPIDINA IN PERSONE CON HD

RANDOMIZZATO, DOPPIO CIECO, CONTROLLO PLACEBO

OBIETTIVO PRINCIPALE: EFFETTO DELLA pridopidinA, SU MOVIMENTO, STATO PSICHICO E COMPORTAMENTO COMPARANDO GLI EFFETTI CON ILplacebo, in PERSONE CON HD DOPO 26 SETTIMANE DI TRATTAMENTO (6 MESI)

OBIETTIVI SECONDARIO: MISURARE LA VARIAZIONE DELLA tfc, UN PARAMETRO MISURATO CON UNA SCALA CHE D LIDEA DI COSA RIESCA A FARE IL PAZIENTE NELLA SUA VITA QUOTIDIANA

INOLTRE VENGOLO RACCOLTI DATI SULLA TOLLERABILIT E SICUREZZA.

OSA LA pridopidinA?

UN FARMACO CHE AGISCE SUI RECETTORI DELLA DOPAMINA, UN NEUROTRASMETTITORE CHE NEL CERVELLO HA MOLTO A CHE FARE CON IL MOVIMENTO, LE EMOZIONI, IL COMPORTAMENTO. LA DOPAMINA COINVOLTA NELLA MALATTIA DI Huntington E DETERMINA DISTURBI DEL MOVIMENTO (LE DISCINESIE) E SINTOMI PSICHICI SIA NEGATIVI CHE POSITIVI.

Lo studio pride stato disegnato per verificare se la pridopidina, a diverse dosi (fino a 90 mg/die) determina un miglioramento dei sintomi e segni neuropsichiatrici

Pu uno studio disegnato per misurare il miglioramento di sintomi, concludere che il farmaco cambia la storia della malattia?

NO!!!!

Non basta far durare pi a lungo lo studio: il disegno deve essere diverso

Lets back up a second, because this trial was run in a slightly unusual way.As the PRIDE-HD study began, Teva continued their work investigating pridopidine in the lab. Thats good science - while we test drugs in people, we should continue to investigate them in the lab to understand them as best we can. The details are a bit complicated, but based on this new work in the lab, researchers at Teva now think that pridopidine might work in the brain in a way that no one had predicted.The implication of Tevas new work in animals is that pridopidine could potentially protect against the actual harm done by the HD mutation, rather than just treating symptoms after they develop.Why is this an important distinction?Think about the common cold. Its caused by infection with a virus. To help, we could either treat all the symptoms of a cold (headache, fever, sneezing, coughing), or we could try to prevent the virus from ever infecting someone in the first place so that none of those symptoms ever develop.This distinction exists in HD as well. We already have treatments that are designed to reduce the impact ofsymptomson a patients quality of life. These include things like antidepressants for depression and anxiety, and tetrabenazine forchorea. We dont think those treatments slow down the course of HD, but they make a very important impact on how patients feel and function in daily life.Other treatments which wedonthave for either HD or the common cold would aim to treat the disease process itself, not just symptoms. For a cold, that might mean a drug that prevents a virus from ever infecting our cells. In HD, a treatment like that would stop brain cells from malfunctioningLets back up a second, because this trial was run in a slightly unusual way.As the PRIDE-HD study began, Teva continued their work investigating pridopidine in the lab. Thats good science - while we test drugs in people, we should continue to investigate them in the lab to understand them as best we can. The details are a bit complicated, but based on this new work in the lab, researchers at Teva now think that pridopidine might work in the brain in a way that no one had predicted.The implication of Tevas new work in animals is that pridopidine could potentially protect against the actual harm done by the HD mutation, rather than just treating symptoms after they develop.Why is this an important distinction?Think about the common cold. Its caused by infection with a virus. To help, we could either treat all the symptoms of a cold (headache, fever, sneezing, coughing), or we could try to prevent the virus from ever infecting someone in the first place so that none of those symptoms ever develop.This distinction exists in HD as well. We already have treatments that are designed to reduce the impact ofsymptomson a patients quality of life. These include things like antidepressants for depression and anxiety, and tetrabenazine forchorea. We dont think those treatments slow down the course of HD, but they make a very important impact on how patients feel and function in daily life.Other treatments which wedonthave for either HD or the common cold would aim to treat the disease process itself, not just symptoms. For a cold, that might mean a drug that prevents a virus from ever infecting our cells. In HD, a treatment like that would stop brain cells from malfunctioning

La piridopidina modifica
la progressione della malatia?

Uno studio clinico assomiglia a una partita di biliardoArrivare a dimostrare leffetto del farmaco come dichiarare in quale buca si vuole mandare la palla e riuscire a farlo.Questo vuol dire che dietro lo studio clinico c un ragionamento e una mole robusta di dati che hanno potato a capire quali meccanismi lavorano nelle cellule e come modificarli.Se il risultato in linea con quello atteso si pu concludere che leffetto registrato non frutto del caso ma davvero quello che abbiamo indotto con il farmaco.Se io per disegno il farmaco per cercare qualcosa e trovo altro non posso trarre conclusioni:Posso per disegnare un nuovo studio per valutare un nuovo obiettivo, dopo aver verificato il meccanismo.Se penso che un farmaco modifichi la malattia devo disegnare uno studio che oltre alleffetto placebo sottragga leffetto sintomatico del farmaco stesso.Lo studio PRIDE-HD non pu dare alcun risultato sulla progressione di malattia: ci pu dire che il farmaco migliora i sintomi: comunque una grande notizia!Running a clinical trial is a bit like a game of pool. That fancy shot is much more impressive if you declared what was supposed to happen in advance. La pridopidine migliora la capacit funzionale?

Alla dose inferior, I pazienti hanno una TFC migliore rispetto ai pazienti trattati con il placebo, dopo 12 mesi.

Con le dosi pi alte I pazienti non hanno miglioramenti rispetto al placebo

In apress release, Spyros Papapetropoulos, Tevas VP Clinical Development,NeurodegenerativeDiseases, was quoted as saying: Slowing down the progression of this diseasehas proven to be impossible until now. These findings give us a reason to believe we may be finally making progress in slowing deterioration of disease (emphasis ours). This statement suggests that while it has so far been impossible to slow the progression of HD, the PRIDE-HD study has done so. Researchers at Teva have decided that they believe that an improvement intotal functional capacitymeans that HD was progressing more slowly in patients treated with pridopidine. Dr Hayden, for example, told HDBuzz, we believe functional decline is synonymous with progression.

We disagree, and wedontthink the difference is just semantics.

As we discussed above, the original design of the PRIDE-HD study was strictly focused on showing that pridopidine provided movement benefits to HD patients. However, Teva perhaps motivated by its new lab results suggesting the drug might actually protect the brain decided to change the structure of the PRIDE-HD study while it was running.Teva successfully asked regulators to change the design of the PRIDE-HD study, in two important ways. First, they decided to extend the duration of treatment from 6 to 12 months. If were looking for slowing of disease progression, having a longer observation time might help us to tell if were really changing the course of disease.Secondly, Teva added another endpoint to their study. Theprimary endpointremained the same the study was designed to establish whether pridopidine improved movement symptoms of HD, which it didnt do. But Teva decided they would also, after 12 months of treatment, examine something called theTotal Functional Capacityof patients treated with pridopidine.Total Functional Capacitysounds complicated, but its actually very simple. To measureTotal Functional Capacity, a doctor simply asks an HD patient how well theyre managing with some normal activities things like employment, chores around the house, finances and so on. A higherTotal Functional Capacityscore means that a patient is doing a better job maintaining their normal activities, which tend to become more and more impaired as HD progresses.So, does pridopidine improve functional capacity?At the lowest dose, HD patients treated with pridopidine seemed to be functioning better overall at 12 months than patients treated w

For this reason, we disagree with Tevas interpretation of the PRIDE-HD data, or at least the data weve seen so far.

Whats more, we dont think HD patients and family members can reasonably be expected to hear slowing down the progression and understand that whats meant is stabilising a functional score in a way that could be explained by a drug that just improves symptoms.

Were not alone. Many HD researchers weve spoken to were unsettled to hear the results presented being described as slowing of progression.

Dr Karen Andersen, Director of the HDSA Center of Excellence in Georgetown, Washington DC, said, The PRIDE-HD results onTotal Functional Capacityare interesting, but I think its risky to talk about slowing progression, as this could easily be misinterpreted as slowing the underlying process of brain degeneration. Thats the big news for which HD families have been waiting but PRIDE-HD was not designed to answer this question.

Dr Martha Nance, Medical Director of the Huntingtons Disease Center in Minnesota for 25 years, said, The bottom line is that PRIDE-HD didnt meet its endpoint of improving movements. The other results presented need to be read with caution, especially the claim about slowing progression. We dont want to raise false hopes, but need instead to be as certain as we can about our findings and interpretations as we move forward.

Dr Neil Aronin, a senior HD researcher at University of Massachusetts added, Tevas announcement and data dont really give us the information we need to say whether the drug had any effect. There seems to be a lot of variability in the data which makes drawing conclusions difficult. That highlights how hard it is to study HD. Reproducible, robust, objective measures are hard to come by in a disease of this kind. I believe that is a real message of the study. I think Teva will need to include some objective measures of brain change in future trials if they want to show that pridopidine slows progression.

Science is hard, notesMarcus Munaf, a methodological expert at the University of Bristol, and unfortunately its common for trials to fail to show a benefit on their pre-specified endpoints. For understandable reasons, this is often followed by careful combing through the results for any possible new leads. Sometimes, these after-the-event announcements lead to other trials but sadly theres a long history of those trials failing, too, which is why we should be careful not to read too much into those new leads until theyve been properly tested.

In conclusione

Per dimostrare che la pridopidina ha un effetto sulla progression, necessario che sia disegnato uno studio che abbia questo come obiettivo primario, con tempi e metodologia adeguate

La pridopidina sembra avere un buon impatto sulla capacit funzionale, questo un dato importante che ci fa sperare di avere in tempi brevi una ulteriore arma per migliorare la qualit di vita delle persone con hd

In attesa di risultati pi sostanziali

It leaves us a little unclear what Teva is saying about their drug, though. If pridopidine really slows down the progression of HD, at the level of protectingneuronsfrom damage, a specially-designed trial would be needed to prove it. We know how to do that kind of trial - the delayed start or washout design we mentioned earlier. On the other hand, if pridopidine only helps patients function better,thats still great, and another trial to prove it is a good idea.

Il futuro prossimo: farmaci che curano = fermano il meccanismo con cui il gene mutato disturba la vita delle cellule

Lets be clearWe agree with Dr Aronin that the road to effective treatments for HD is a long and bumpy one. We need all the help we can get, and were really glad Teva is bringing its motivation, resources and thinking power to the fight. The results of PRIDE-HD are interesting, for both movements and function, and we look forward to hearing more when the full results are released. We also completely agree with Teva that another trial is a good idea to look at the possible effect on HD patients' functioning. We just wish the language used to describe the results, and Tevas plans, had been a bit clearer from the outset.Everyone involved in the PRIDE-HD study hoped that it would show clear benefits for movement problems in HD. It didnt, but as one door closes another often opens. Data gathered from the brave volunteers in this study point us in new directions for future trials with a better chance of figuring out whether it helps them function better.Jeff Carroll used to study and work in the laboratory o

Grazie per lattenzione!

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