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Dott.Giacomo Magnani – U.O. Malattie Infettive

Dipartimento Area Medica II

Caso n.1

zDonna di 47 anni, parrucchiera, vivente a Parma con il marito ed 1 figlio di 18 anni.zNulla di significativo all’anamnesi

patologica remota; appendicectomia.zNelle 24 ore precedenti il ricovero

comparsa di iperpiressia, artralgie diffuse, cefalea nucale e vomito.

Caso n.1

z Per il persistere di febbre, cefalea viene inviata dal MMG al PS di Parma.

z Esame obbiettivo: vigile, rigor nucalis (?), esantema petecchiale agli arti inferiori; obbiettività cardiovascolare, polmonare ed addominale negativa.

z Viene contattata l’ UO Malattie Infettive di Reggio per ricovero (mancanza posti letto a Parma) , nel sospetto di meningite batterica;

z Viene consigliato di effettuare prima dell’invio a Reggio:y Rachicentesiy ceftriaxone 2 gr ev , preceduto da desametasone

Caso n. 1

Parametri LCR

GB 552/mm3

Neutrofili % > 94%Proteine 851 mg/dLGlucosio 4 mg/dLCloro 115Glucosio LCR/siero <0.4

Colorazione Gram Diplococchi Gram -

Caso n.1

z Al momento del ricovero a Reggio Emilia:y lucida ed orientata (GCS=15), rigidità nucale y esantema petecchiale agli arti inferioriy obbiettività cardio-polmonare, addominale negativa

zEsami di laboratorio: y GB =14.860 N= 90.3%, y PLT= 129.000; y Glucosio 180 mg/dl, y VES= 111, pCR= 4.89, alfa2-globuline=22%, G-globuline= 8.8 %.

zEsame colturale LCR ( 72 ore) = Neisseria meningitidis sierogruppo C

Caso n.1

z Terapia empirica iniziale: ceftriaxone+ ampicillina (+ desametasone)zTerapia orientata e mirata: ceftriaxone

per 10 ggzProfilassi con ciprofloxacina per i famigliarizDenuncia di malattie infettive entro 2 ore

Caso n.2

zDonna di 58 anni, casalinga, vivente a Castelnuovo Monti con il marito ed 2 figlie.zIpertensione arteriosa controllata con ACE

inibitore; lupus discoide in remissione (clorochina sino ad 1 anno prima)zNei 3-4 giorni precedenti il ricovero

comparsa di otalgia sinistra.

Caso n.2

zViene invita al PS locale per disorientamento spazio-temporale ed iperpiressiazViene quindi trasferita presso l’UO Neurologia e

quindi la Rianimazione dell’ASMN.zAl momento del ricovero in Rianimazione:y stato di coma profondo y TAC cerebrale = negativo per lesioni espansive.y LCR compatibile con meningite batterica, Gram

=diplococchi +, es. colturale= pneumococco

zVM per 3 gg; terapia con ceftriaxone 2 gr x 2 + desametazone; timpanocentesi orecchio sin.

Caso n.2

zTrasferimento presso Malattie Infettive al 5 giorno di ricovero.zTAC rocche petrose: otomastoideite

sinistra; zRx Torace: pleuropolmonite sinistrazTerapia: ceftriaxone 2 gr x 2 per 14 ggzDimessa guarita.

Linea Guida interaziendale

MENINGITE BATTERICA

PatogenesiColonizzazione delle mucose

Flogosi meningea Edema cebrale

Ipertensione endocranicaAlterato flusso cerebrale

Danno vasculitico/neuronale

Flogosi meningea Edema cebrale

Ipertensione endocranicaAlterato flusso cerebrale

Danno vasculitico/neuronale

Invasione meningea e moltiplicazione

Focolai di encefalite/mielite

Diffusione ematogena (sepsi)

e linfatica

Processi suppurativi di orecchio medio, seni paranasali, mastoide.

Liberazione di citochine

Manifestazioni cliniche generali

Segni di ipertensione endocranica

• Cefalea intensa, continua, gravativa

Con vomito a getto

Esacerbata da stimoli visivi o acustici, contatti o movimenti

Fundus oculi : papilla sfumata papilla da stasi 1


Segni di irritazione meningea

• Rigor nucalis

• Decubito a cane di fucile

• Addome a barca (contrazione muscolatura addominale)

•Opistotono (contrazione muscolatura doccia vertebrale)

Iperpiressia

2


Turbe sensoriali

• Iper/estesia/acusia

• fotofobia

Convulsioni

3


• Alterazioni dello stato di coscienza

• Diplopia e strabismo per paralisi dei nn. oculomotori

• Spasmi tonici di gruppi muscolari • Segni piramidali (Babinski)• Alterazioni EEG

Interessamento encefalico

4


• Dermatografismo rosso

• Respiro di Biot

• Bradicardia

• Stipsi e paralisi vescicale

Rash

Squilibri del tono neurovegetativo

5

RASH IN CORSO DI MENINGITE BATTERICA

§ Presenza rash in 176/683 (26%) casi § Patogeno in causa:§ N. meningitidis 162 (92%)§ Str. pneumoniae 8 (4.5%)§ Staph. aureus 2 (1.1%)§ Str. Gruppo B 2 (1.1%)§ H. influenzae 1 (0.5%)§ L. monocytogenes 1 (0.5%)

§ Aspetto petecchiale in 157 casi (89%)§ in 13/14 dei casi non da meningococco

van de Beek D, et al. NEJM 351:1849-1859


1. Rigor nucalis

2. Segno di Brudzinski

3. Segno di Lasegue

4. Segno di Kernig

5. Segno di Binda

Riflessi tonico-antalgici

Contratture muscolari che si realizzano per diminuire il dolore provocato dalla manovra

6

Rigor nucalis

Brudzinski

La flessione passiva dei capo in avanti fa flettere gli arti inferiori = gamba flessa sulla coscia e coscia flessa sul bacino.

Kernig

Mantenendo una flessione della gamba sul bacino di 90° non si riesce ad estendere l’arto inf.La flessione degli arti inferiori è accentuata dal tentativo di porlo seduto sollevando il tronco.Impossibilità di mettersi a sedere dalla posizione supina se si impedisce la flessione degli arti inferiori.

Lasegue

Impossibilità di flettere la coscia sul bacino se si mantiene la gamba estesa sulla coscia.

BindaLa lateralizzazione passiva del capo comporta la rotazione in avanti consensuale della spalla controlaterale

Brudzinski controlateraleLa flessione passiva dell’arto inferiore induce il rialzo dell’altro.

Magnus De KleinSe si ruota il capo compare l’estensione degli arti controlaterali e la flessione degli omolaterali.

Mortalità e complicanze neurologiche

Adulti§ Pfister HW,et al. Arch Neurol 50:575-81, 1993. § mortalità 18.6%, complicanze 50% (cerebrovascolari 15.1%,

edema cerebrale 14%, idrocefalo 11.6%)

§ Durand ML, et al. N Engl J Med 328:21-28, 1993.§ Mortalità 25% (stabile nel periodo 1962-88; S. pneumoniae > N.

meningitidis e Listeria)

§ Schuchat A, et al. N Engl J Med 337:970-75, 1997.§ Mortalità: S. pneumoniae 21%, Listeria 15%, N. meningitidis 3%.

§ Aronin SI, et al. Ann Intern Med 129:862-869, 1998§ Mortalità 27%, esiti neurologici permanenti 9%

§ van de Beek, et al. NEJM 351:1849-59, 2004§ Mortalità 34% (Str. pneumoniae 30% vs N. meningitidis 7%

p< 0.001)

Casi (n= 21) di meningite batterica dal maggio 2003 al maggio 2005

4

11

1

5

7

14

MeningocccoGram neg

Batteri non identificati

Pneumococcco

Rianimazione 7/7 = pneumococco4/7 = decesso

QUESITO #1

Quando va posto il sospetto di meningite acuta

batterica?

Does this adult patients have acute meningitis? Attia J. et al. JAMA 281:175-181,1999

§ Metanalisi di 10 studi (1966-1997) comprendenti 845 pazienti adulti non immunocpromessi;§ Nel 46% dei casi erano

contemporaneamnete presenti febbre, rigidità nucale e alterato stato di coscienza (triade classica)

§ L’assenza della triade escludeva, con sensibilità del 99-100%, la meningite.

Clinical Features and Prognostic Factors inAdults with Bacterial Meningitis .

van de Beek D, et al. NEJM 351:1849-1859

§ Studio nazionale olandese- 1998 - 2002 § 696 episodi di meningite batterica

comunitaria : 51% Str. pneumoniae, 37% N. meningitidis§ Nel 44% dei casi, contemporaneamente

presenti febbre, rigidità nucale e alterato stato di coscienza §§ Nel 95% dei casiNel 95% dei casi , , presenti 2 su 4 dei presenti 2 su 4 dei

sintomi febbre, rigidità sintomi febbre, rigidità nucalenucale, alterato , alterato stato di coscienza e cefalea.stato di coscienza e cefalea.

Attia J. JAMA 1999

Van de Beek NEJM 2004

FebbreRigidità nucaleAlterato stato coscienzaCefaleaNausea/vomitoSegni focali RashFebbre/alterato stato coscienza/cefalea

85 %70 %

67 %50 %30 %23%

22 %

46 %

77 %83%

69 %87 %74 %33%

26 %

44 %

Frequenza di segni/sintomi correlati a meningite acuta batterica

QUESITO #2E’ necessario effettuare TAC cerebrale prima di procedere

a puntura lombare?

COMPLICANZE DELLA PUNTURA LOMBARE

§ Cefalea§ Parestesie dolorose§ sanguinamento locale o infezione§ Ematoma subdurale o epidurale § Cecità corticale§ Erniazione cerebrale

Erniazione cerebrale (1)

§ Può verificarsi dopo LP, in presenza di lesioni espansive cerebrali (infettive, neoplastiche, emorragiche).

§ Nel 1-2% dei casi può essere anche una diretta conseguenza della ipertensione endocranica legata solo alla meningite Horwitz SJ Arch Neurol7:524,1980. Rennick G BMJ 306: 953, 1993.

Erniazione cerebrale (2)

§ In una sostanziale proporzione di pazienti con meningite, sia la clinica che la TAC non sono in grado di identificare i soggetti che andranno incontro ad erniazionecerebrale. Kastenbauer S., et al N Engl JMed 346: 1248-1251, 2002

§ PRO§ i rilievi clinici non sono sufficienti per

escludere lesioni espansive;

§ la terapia antibiotica prima della LP non altera la possibilità di isolamento microbiologico.

§ CONTRO § un attento esame clinico ed obbiettivo possono

focalizzare l’uso della TAC;

§ lo screening può ritardare l’inizio della terapia con ripercussioni cliniche negative.

TAC cerebrale di screening?

Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis

Hasbun et al. NEJM 345: 1727, 2001

§ 235 ptz con sospetta meningite sottoposti a TAC § 56/235 (24%) alterazioni neurologiche § 11 (5%) lesioni con effetto massa

§ Dati clinici correlabili alle alterazioni neuroradiologiche§ ≥ 60 anni (RR = 4.3)§ immunodeficit ( RR = 1.8)§ storia pregressa di danno cerebrale (RR = 4.8) § crisi epilettiche (RR = 3.2)

§ deficit focali (anomalie cognitive, lesioni focali, alterazioni linguaggio; RR = 3.2- 4.9)

§ 96 pazienti non presentava parametri correlati a danno cerebrale;§ TAC normale in 93 (97%) casi; VPN = 97%§ TAC con lesione con minimo effetto massa e

idrocefalo in 1 caso§ Tutti i pazienti sono stati sottoposti a LP senza

complicanze successive

Dei 201 clinici partecipanti allo studio, il 39% prescriveva la TAC

come standard care o per paura di problemi legali.

L’effettuazione della TAC ritardava la LP di ~2.5 ore.

Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis

Hasbun et al. NEJM 345: 1727, 2001

QUESITO #3

Quale indagine su LCR effettuare per la diagnosieziologica di meningite

batterica?

QUESITO #4Entro quanto tempo va

iniziata la terapia antibioticain un paziente con sospetta

meningite batterica?

Timing della somministrazione della prima dose di antibiotico

§ Mancano dati conclusivi in merito alla necessità che la terapia antibiotica sia tempestiva.

§ Gli studi disponibili si basano sulla durata dei sintomi e non del processo meningitico § Revisione di 27 studi ad opera della BSI : § 1 decesso (1.9%) su 53 pazienti trattati con antibiotici

prima del ricovero; 30 decessi (12%) su 252 pazienti non trattati (BSSI. J Infect 1995; 30:89)

dati eterogenei per caratteristiche demografiche, microrganismi in causa, durata del follow-up

Timing della somministrazione della prima dose di antibiotico

§ Indicazione della BIS: somministrare a tutti i pazienti con sospetta meningite batterica 1.2 MU dibenzilpenicillina nel momento di invio in ospedale. Begg N. et al. J Infect 39: 1-15, 1999

§ L’indicazione appare ragionevole nella meningite meningococcica, che può avere un decorso rapidamente fatale. Rosentein NE et al. NEJM 344: 1378, 2004

§ Nelle altre forme di meningiti l’evoluzione non pare influenzatadal trattamento antibiotico pre-ricovero

§ Rispetto alla benzilpenicillina, appare preferibile il ceftriaxone per l’ ampio spettro, la migliore di diffusione nel LCR, la possibilità di somministrazione ai pazienti allergici a penicillina e la facile reperibilità.

Somministrazione in Pronto Soccorsodella prima dose di antibiotico nei pazienti con meningite batterica ?

§ 269 adulti con meningite batterica ad eziologia nota§ Individuati tre fattori prognostici indipendenti di mortalità:§ Ipotensione§ Alterato stato di coscienza§ Epilessia

Aronin SI, et al. Ann Intern Med 1998;129:862.

ANDAMENTO CLINICO DELLA MENINGITE BATTERICA IN RAPPORTO ALLA VARIAZIONE DI STADIO PROGNOSTICO

§ I pazienti venivano stratificati in 3 stadi a seconda dellapresenza dei fattori prognostici : § I = nessun fattore; mortalità: 9%;§ II = 1 fattore presente; mortalità: 33%;§ III = > 1 fattore presente; mortalità: 56%;

Aronin SI, et al. Ann Intern Med 1998;129:862.


Stadio all’arrivo in Area Emergenza

Stadio alla 1 dose di antibiotico

Andamento sfavorevole

I

II

IIIIII

II

III

3/35

0/63/4a

55/15920/32b

aP=0.008bP=0.003


QUESITO #5Quali terapia antibiotica

effettuare nel paziente con sospetta o provata meningite

batterica?

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA (A-III)

Età Terapia antibiotica

<1 mese Ampicillina + cefalosporina 3^ b gena; ampicillina +aminoglicoside b

1-23 mesi cefalosporina 3^generazionea b

2-50 anni cefalosporina 3^generazionea b

> 50 anni cefalosporina 3^generazionea b + ampicillina 3^

a cefotaxime o ceftriaxoneb aggiunta di vancomicinsa se provenienza da aree ad alta incidenza di PRP

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA (A-III)

Fattori predisponenti Terapia antibiotica

Immunodeficienza ampicillina + cefepime o ceftazidimeb

Frattura della base cranica cefalosporina 3^gena b

Trauma cranico, Vancomicina +ceftazidimePostchirurgica, o cefepime o meropenemShunt LCR

a cefotaxime o ceftriaxoneb aggiunta di vancomicina se provenienza da aree ad alta incidenza di PRP

TERAPIA ORIENTATA DAL GRAM (A-III)

Microorganismo Terapia antibiotica

S. pneumoniae cefalosporina 3^gena b c

N. meningitidis Penicillina G, ampicillina, o cefalosporina 3^gena

L. monocytogenes Ampicillina o penicillina Gd

a cefotaxime o ceftriaxoneb eventuale aggiunta di rifampicinac aggiunta di vancomicina se provenienza da aree alta incidenza si PRPc eventuale aggiunta di aminoglicoside

TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-II, A-III)

Microrganismo Terapia antibiotica

Streptococcus pneumoniaePCN MIC <0.1 µg/mL Penicillina G o ampicillinaPCN MIC 0.1-1.0 µg/mL Cefalosporina 3^gena

PCN MIC >2.0 µg/mL Vancomicina + Cefalosporina 3^gena CTX

MIC >1.0 µg/mL Vancomicina + Cefalosporina 3^gena

a cefotaxime or ceftriaxone

TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-I , A-III)


Neisseria meningitidisPCN MIC <0.1 µg/mL Penicillina G o ampicillinaPCN MIC 0.1-1.0 µg/mL Cefalosporina 3^gena

Haemophilus influenzaeβ-lattamasi-negativo Ampicillinaβ-lattamasi-positivo Cefalosporina 3^gena

acefotaxime or ceftriaxone

TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA (A-II, A-III)


Enterobatteriacee Cefalosporina 3^gena, o meropenem

Pseudomonas aeruginosa Ceftazidimeb, cefepimeb, o meropenemb

Streptococcus agalactiae Ampicillina or penicillina Gb

Listeria monocytogenes Ampicillina o penicillina Gb

Staphylococcus aureus OxacillinaMRSA o S. epidermidis Vancomicina

b Valutare se associare un aminogicoside

QUESITO #6Qual’è il ruolo della terapia

aggiuntiva steroidea neipazienti con meningite

batterica ?

TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - RAZIONALE

§ Nella meningite batterica, il danno neurologico e la mortalità sono legati principalmente al processo flogistico nello spazio subaracnoideo.

§ Ridurre il processo flogistico significa ridurre le conseguenze patofisiologiche ( edema cerebrale, ipertensione endocranica, danno vasculitico o neuronale, alterato flusso sanguigno) della meningite

TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - ADULTI

§ 5 trial pubblicati– 3 randomizzati e con confronto placebo, 1 randomizzato ma senza confronto placebo , 1 studio osservazionale di coorte.§ In 4/5 studi , risultati non significativi

TERAPIA AGGIUNTIVA CON DESAMETASONE - ADULTI

§ 301 adulti, di età > 17 anni, con meningite batterica

§ Studio randomizzato, in doppio cieco, con confronto placebo.

§ Desametasone (0.15 mg mg/kg ogni 6 ore per 4 gg) dato 15-20 min. prima della 1a dose di antibiotico.

§ Tutti i pazienti: ↓ di complicanze (15 vs. 25% P=0.03) e di mortalità (7 vs. 15%; P=0.04)

§ Meningite pneumococcica : ↓ sigificativa di complicanze (26 vs. 52%; P=0.006) e di mortalità (14 vs. 34%; P=0.02)

de Gans J, van de Beek D. NEJM 2002;347:1549.

QUESITO #7Chi sottoporre a

chemioprofilassi?Quale chemioprofilassi ?

GESTIONE DEI CONTATTI di MENINGITE MENINGOCOCCICA

§ In Italia, i casi secondari di meningite meningococcica sono <2% (dati ISS) § La maggior parte dei casi secondari si

verifica entro 5 giorni dal contatto con il caso indice. § Nei contatti ad alto rischio va effettuata la

la chemioprofilassi, anche se mancano studi controllati di alta qualità sulla sua efficacia.§ Nel caso di focolai epidemici deve essere

presa in considerazione la vaccinazione.

CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA (1)

§ Deve essere iniziata il più presto possibile, preferibilmente entro 24 ore dalla identificazione del caso indice (A-III)

§ Va limitata a chi ha avuto un contatto stretto (<1 metro) e prolungato con l’ammalato nei 7 giorni precedenti l’esordio della malattia:§ conviventi§ persone che frequentano regolarmente

(quotidianamente) il domicilio del malato§ colleghi di lavoro che condividono la stessa

stanza§ contatti scolastici (stessa classe)§ operatori sanitari esposti direttamente e senza

di mascherina alle secrezioni del malato.

CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA (2)

§ Ciprofloxacina§ solo adulti: 500 mg in dose unica

§ Rifampicina § adulto: 600 mg x 2 ad die per 2 gg§ bambino >1 m: 10 mg/Kg al dì per 2 gg

§ <1 m: 5 mg/Kg al dì per 2 gg

§ Ceftriaxone§ adulto e gravide: 250 mg im in dose unica§ bambino <15 aa: 125 mg im in dose unica


§ Vaccino tetravalente A,C,Y,W135: può essere utilizzato in associazione con la chemioprofilassi, se l’agente etiologico appartiene ad un sierogruppocontenuto nel vaccino. Efficacia limitata nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

§ Vaccino monovalente coniugato C: per bambini di età 2 mesi e 2 anni nel caso di focolai epidemici in cui l’agente eziologico sia costituito dal sierogruppo C.

§ Non esiste un vaccino verso il meningococco disierogruppo B, causa di cluster epidemici in Europa.

§ La vaccinazione non sterilizza i portatori.

VACCINAZIONE NEI CONTATTI DI MENINGITE MENINGOCOCCICA

§ La chemioprofilassi va effettuata ai contatti stretti ( minori e adulti, anche se vaccinati ), in un cluster epidemico (2 o più casi insorti nella stessa classe o sezione entro un periodo di 60 gg ). § Rifampicina § Adulti e bambini età > 1 mese: 20 mg/kg/die (fino

ad un massimo di 600 mg/die) in unica somministrazione per 4 giorni;§ Bambini età = 1 mese: 10 mg/kg/die in unica

somministrazione per 4 giorni.

CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE DA h. INFLUENZAE (1)

CHEMIOPROFILASSI NEI CONTATTI DI MENINGITE DA h. INFLUENZAE (2)

§ Ai bambini di età compresa tra 0 e 6 anni, contatti del caso, se non già vaccinati, deve essere offerta la vaccinazione anti–Hib nei 60 giorni successivi al manifestarsi di un caso di malattia invasiva da Hib.

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