Reazioni avverse da farmaci

Dott. Guido Bocci

Divisione di Farmacologia e Chemioterapia

Dipartimento di Medicina Interna

Università di Pisa

DEFINIZIONI (OMS) - I

• Effetto collaterale

Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorga alle dosi normalmente impiegate e che sia conesso alle proprietà del farmaco

• Reazione avversa

Risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avvenga alle dosi normalmente usate per la terapia, profilassi e diagnosi

Reazione avversa inaspettata (la natura e severità di ADR non è riportata su scheda tecnica)

• Evento avverso

Qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si presenti durante il trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto di causalità con il trattamento stesso

• Reazione avversa o evento avverso serio

Qualsiasi evento che per qualsiasi dose metta in pericolo la vita del paziente, richieda l’ospedalizzazione, determini una persistente disabilità, provochi la morte

DEFINIZIONI (OMS) - II

Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale in

uno dei seguenti contesti:

➢ Indicazioni d’uso contenute nell’AIC

➢Errori terapeutici (prescrittore e/o dispensatore)

➢ Usi non conformi alle indicazioni contenute nell’AIC (paziente)

• sovradosaggio

• uso improprio

• abuso del medicinale

➢Esposizione per motivi professionali

Reazione avversa

Regolamento UE 1235/2010; Direttiva 2010/84/UE

Reazione avversa: definizione regolatoria

Effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale in

uno dei seguenti contesti:

➢ Indicazioni d’uso contenute nell’AIC

➢Errori terapeutici (prescrittore e/o dispensatore)

➢ Usi non conformi alle indicazioni contenute nell’AIC (paziente)

• sovradosaggio

• uso improprio

• abuso del medicinale

➢Esposizione per motivi professionali

Reazione avversa

Regolamento UE 1235/2010; Direttiva 2010/84/UE

Reazione avversa: definizione regolatoria

REAZIONI AVVERSE INDOTTE DA

FARMACI (classificazione eziopatogenetica)

• Reazione tossica

• Reazione idiosincrasica

• Reazione allergica

• (Malattia iatrogena)

REAZIONE TOSSICA

• Effetto avverso indotto da un farmaco tramite

uno dei meccanismi seguenti:

- meccanismo d’azione responsabile

dell’effetto terapeutico

- proprietà farmacodinamica secondaria

(non responsabile dell’effetto terapeutico)

- metabolita prodotto durante il processo di

biotrasformazione del farmaco

- proprietà chimico-fisica intrinseca alla

molecola del farmaco (es.: radicali

chimicamente reattivi)

Le

e W

M. N

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: 47

4

Isoniazide

Idrazina

(metabolita tossico)

Acetil-idrazina

Metabolita reattivo

Diacetil-idrazina

(metabolita non-tossico)

Idrolisi CYP450

acetilazione

+ idrolisi

acetilazione

Rifampicina

+

Westphal et al. J Antimicrob Chemother 1994, 33: 387

Isoniazide: disfunzioni epatiche nel

10-20% dei pazienti; epatiti 1% dei casi

Somministrazione concomitante di

isoniazide e rifampicina determina un

incremento di idrazina in soggetti

acetilatori lenti

L’idrazina è un metabolita altamente

reattivo che determina danni a proteine

intracellulari con rigonfiamento cellulare

e successiva rottura della membrana

Via diretta

Via indiretta

CARATTERIZZAZIONE DELLA TOSSICITA‟ DI UN

FARMACO (1)

• Tossicità acuta

trattamento con dosi singole crescenti fino ad

identificare la dose letale

• Tossicità cronica

trattamento ripetuto con dose costante per periodi

variabili (mesi o anni): valutazione di alterazioni

funzionali od organiche

• Parametri misurabili

- dose letale 50 (DL-50) o 5 (DL-5)

- dose tossica 50 (DT-50) o 5 (DT-5)

• Parametri di confronto

- dose efficace 50 (DE-50) o 95 (DE-95)

ESEMPI DI FARMACI CON DIVERSO INDICE

TERAPEUTICO

• Farmaci con indice terapeutico basso

- digitale

- chemioterapici anti-tumorali

- anestetici generali

• Farmaci con indice terapeutico medio

- farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS)

- beta-bloccanti

- Analgesici oppioidi

• Farmaci con indice terapeutico elevato

- antibiotici beta-lattamici

- antibiotici macrolidi

CARATTERIZZAZIONE DELLA TOSSICITA‟ DI UN

FARMACO (3)

• Attività teratogena

capacità di indurre malformazioni fetali

• Attività tossica perinatale

capacità di indurre effetti tossici sul feto nel periodo

prossimo al parto

• Attività tossica sulla fertilità

capacità di compromettere la capacità riproduttiva del

maschio o della femmina

• Attività mutagena

capacità di indurre mutazioni genetiche (aumento del

rischio di patologie tumorali)

REAZIONE TOSSICA DA

SOVRADOSAGGIO

• Sovradosaggio assoluto

Uso di un farmaco a dosi eccessive, per errore, a

scopo voluttuario o suicida (omicida); es.

Paracetamolo

• Sovradosaggio relativo

Dose somministrata nel range terapeutico ma ↑

oncentrazioni plasmatiche per variazioni

cinetiche dovute a patologie epatiche, renali,

ipoalbuminemia, interazioni farmacologiche

Tossicità da sovradosaggio di

paracetamolo R

ang 2

005. A

mbosia

na e

d.

REAZIONE IDIOSINCRASICA

Definizione

Reazione avversa provocata dalla

somministrazione di un farmaco e

determinata da un’alterazione della

costituzione genetica dell’individuo

CARATTERISTICHE DELLA

REAZIONE IDIOSINCRASICA

• La reazione tende a manifestarsi in seguito a

somministrazione di normali dosi terapeutiche

del farmaco (sovradosaggio non necessario)

• Dipende dalla costituzione genetica

dell’individuo (polimorfismi genetici)

• Può essere reversibile, irreversibile o letale

• Generalmente si manifesta come reazione acuta

già alla prima somministrazione del farmaco

EFFETTI INDESIDERATI DA

FARMACI SU BASE GENETICA

REAZIONE ALLERGICA

Risposta abnorme (patologica) del

sistema immunitario ad una sostanza

estranea (antigene) mediata da una

liberazione massiva di mediatori

dell’infiammazione sistemica o di

singoli organi

CARATTERISTICHE DELLA

REAZIONE ALLERGICA

• Origina da una precedente esposizione alla

sostanza sensibilizzante (primo contatto)

• I sintomi si manifestano dopo il secondo

contatto con la sostanza sensibilizzante

• Una piccola percentuale della popolazione

sviluppa allergie (predisposizioni genetiche?)

• La sostanza allergizzante (antigene) ha

struttura chimica generalmente proteica e

massa molecolare superiore a 1.000 Dalton

REAZIONE ALLERGICA INDOTTA DA

FARMACI

Reazione avversa provocata dalla

somministrazione di un farmaco, ma

causata da un’abnorme attivazione del

sistema immunitario, che è stato

sensibilizzato da un precedente contatto

con quel farmaco (o con un farmaco

simile per struttura chimica)

REAZIONE ALLERGICA INDOTTA DA

FARMACI (cronologia)

• Primo contatto Sensibilizzazione

• Elaborazione della 7-14 giorni (in media)

risposta immunitaria

• Contatto comparsa dei sintomi

evocatore caratteristici della

reazione allergica

MECCANISMO „APTENICO‟ DELLA REAZIONE

ALLERGICA AI FARMACI

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI

ALLERGICHE

• Tipo 1 Reazione immediata (anafilattica)

• Tipo 2 Reazione citolitica mediata da

anticorpi

• Tipo 3 Danno tissutale da complessi immuni

• Tipo 4 Reazione ritardata (immunità cellulo

mediata)

MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE

REAZIONI ALLERGICHE

• Tipo 1 asma, rinite, congiuntivite

edema laringeo

sindrome di Stevens-Johnson

shock anafilattico

• Tipo 2 emolisi

• Tipo 3 dermatite, arterite

granulocitopenia, emolisi

nefrite

• Tipo 4 lesioni granulomatose

MALATTIA IATROGENA

Reazione avversa nella quale il trattamento

con un farmaco provoca la comparsa di

sintomi e dsfunzioni organiche che:

1. sono identici a quelli di una malattia nota,

2. generalmente non recedono con la

semplice sospensione della

somministrazione del farmaco,

3. richiedono l’adozione di adeguati

provvedimenti terapeutici.

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI

FARMACI (1)

TIPO DI

REAZIONE

CARATTERISTICHE ESEMPI

TIPO A

Dose-dipendente

•Comune

•Correlata alle caratteristiche

farmacologiche del farmaco

•Prevedibile

•Bassa mortalità

•Effetto anticolinergico degli

antidepressivi triciclici

TIPO B

Non dose-

dipendente

•Rara

•Non correlata alle

caratteristiche

farmacologiche del farmaco

• Imprevedibile

•Alta mortalità

•Shock anafilattico da

penicilline

• Idiosincrasie

TIPO C

Dose e tempo

dipendente

•Rara

•Associata a fenomeni di

accumulo del farmaco

• Inibizione asse ipotalamo-

ipofisi-surrene da cortisonici

•Sordità da aminoglicosidi

Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE AI

FARMACI (2)

TIPO DI

REAZIONE

CARATTERISTICHE ESEMPI

TIPO D

Tempo-

dipendente

• Rara

• Normalmente dose-

dipendente

• Si manifesta a distanza di

tempo dalla sospensione

del farmaco

• Teratogenesi (talidomide,

farmaci antitumorali)

• Carcinogenesi (estrogeni)

• Discinesia (DOPA)

TIPO E

Sospensione

• Rara

• Si manifesta subito dopo

la sospensione del

farmaco

• Astinenza da oppiacei

• Ischemia cardiaca da

sospensione di -bloccanti

• Ipertensione per sospensione

di clonidina

TIPO F

Fallimento

della terapia

• Comune

• Dose-dipendente

• Spesso correlata ad

un’interazione tra farmaci

• Antiepilettici

• Anticoncezionali

• 2 stimolanti

Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000

“consiste nella valutazione del

rischio e nel monitoraggio della

incidenza di effetti indesiderati

potenzialmente associati al

trattamento farmacologico.”

Perché la farmacosorveglianza

Thalidomide and congenital

abnormalities (McBride WG. Lancet December 16, 1961)

Sir, - Congenital abnormalities are present in approximately 1.5% of

babies. In recent months I have observed that the incidence of multiple

severe abnormalities in babies delivered of women who were given the

drug thalidomide (“Distaval”) during pregnancy, as an antiemetic or as a

sedative, to be almost 20%.

These abnormalities are present in structures developed from

mesenchyme – i.e., the bones and musculature of the gut. Body

development seems to be affected in a very striking manner, resulting in

polydactyly, syndactyly, and failure of development of long bones

(abnormality short femora and radii).

Have any of your readers seen similar abnormalities in babies delivered

of women who have taken this drug during pregnancy?

Thalidomide and congenital

abnormalities (McBride WG. Lancet December 16, 1961)

INSEGNAMENTI

• Sospetto e non sicurezza

• Descrizione accurata dell’evento

• Valutazione epidemiologica dell’evento

• Richiesta di ulteriori informazioni (invito

per altri)

METODI DI INDIVIDUAZIONE DELLE REAZIONI

AVVERSE AI FARMACI E DI VALUTAZIONE DEI

RAPPORTI DI CAUSALITA‟

• SEGNALAZIONE ANEDDOTICA

• SEGNALAZIONE VOLONTARIA ORGANIZZATA

• MONITORAGGIO INTENSIVO

• STUDI CLINICI DI FASE IV

• RECORD LINKAGE (RACCOLTA DI INFORMAZIONI DA

BANCHE DATI SANITARIE)

• STUDI DI METANALISI

Edwards IR e Aronson JK. Adverse drug reactions. Lancet 356, 1255, 2000

Segnalazione

È la descrizione di un evento clinico non

previsto e/o non desiderato che il segnalatore

ritiene che possa essere collegato al(i)

farmaco(i) che il paziente assume

Come segnalare una sospetta

reazione avversa

• Le segnalazioni di sospette reazioni avverse costituiscono

un’importante fonte di informazioni per le attività di farmacovigilanza,

in quanto consentono di rilevare potenziali segnali di allarme relativi

all’uso dei medicinali così da renderli più sicuri, a beneficio di tutti i

pazienti

• La normativa europea sulla farmacovigilanza richiede a tutti gli

operatori sanitari e ai cittadini di segnalare qualsiasi

sospetta reazione avversa (grave e non grave, nota e non nota).

• Il Decreto del Ministero della Salute 30 aprile 2015 ha ribadito

l’obbligo di segnalare tempestivamente le sospette reazioni avverse

da farmaci e da vaccini e ha definito dei limiti di tempo entro cui gli

operatori sanitari sono tenuti ad effettuare la segnalazione alla Rete

Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) dell’AIFA.

Tempistiche

• Le sospette reazioni avverse da medicinali

vanno segnalate entro 2 giorni da quando

il medico o l’operatore sanitario ne viene a

conoscenza.

• L’obbligo di segnalazione scende a 36 ore

in caso di ADR da medicinali di origine

biologica (inclusi i vaccini).

Come segnalare• compilando la scheda di segnalazione di sospetta reazione

avversa (elettronica o cartacea) e inviandola al Responsabile

di farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza via e-

mail o fax;

• o direttamente online sul sito www.vigifarmaco.it seguendo la

procedura guidata.

• Sarà cura del Responsabile di farmacovigilanza procedere alla

registrazione e/o validazione delle segnalazioni nella Rete

Nazionale di farmacovigilanza dell’AIFA connessa

a EudraVigilance, la banca dati europea di raccolta delle ADR

gestita dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).

• In alternativa la segnalazione di sospetta reazione avversa può

essere comunicata al Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in

Commercio (AIC) del medicinale che si sospetta abbia causato

la reazione avversa.

La scheda di

segnalazione

Campi indispensabili perché

la segnalazione sia valida

SISTEMA DI FARMACOVIGILANZA ITALIANO

Reazione Avversa

MEDICO o Professionisti

sanitari

ASLREGIONE O

PROVINCIA

AUTONOMA

MINISTERO

DELLA SALUTE

PSUR

(periodic safety

update report)

OMS

EMEA

DIRETTIVE

COMUNITARIE

(EMEA)

Segnalazioni

estere

PROVVEDIMENTI

AZIENDA

TITOLARE AIC O

CONCESSIONARIA

PER LA VENDITA

Gold Standard

per un sistema di farmacovigilanza

1. 300 segnalazioni di ADR/milione di abitanti all’anno

2. Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi

3. Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici

Quanto è lontana la realtà italiana da tale obiettivo?

Qualsiasi evento medico sfavorevole correlato

all’uso di un farmaco che:

• Richieda o prolunghi il ricovero

• Metta in pericolo la vita del paziente

• Determini disabilità persistente o

clinicamente significativa

• Determini anomalie congenite

• Provochi il decesso del paziente

Reazione avversa grave

I medici oncologi tendono a segnalare le ADR valutandole come non gravi

anche se possono aver messo in pericolo la vita del paziente

Reazione avversa grave

La valutazione della gravità delle ADR può dipendere dal giudizio

clinico del segnalatore ed essere soggetta a variabilità

Reazione Grave Non grave

Blocco AV di 2°grado 0 1

Cianosi 11 3

Neutropenia febbrile 13 6

Insufficienza respiratoria 3 2

Insufficienza respiratoria acuta 1 1

Versamento della pleura 1 1

In questi casi sarebbe opportuno contattare il segnalatore per ottenere

informazioni aggiuntive, che permettano di attribuire correttamente la gravità

Esempio: valutazione della gravità delle reazioni avverse da

docetaxel riportate nella rete AIFA

Il termine “severo” è usato spesso per definire

l’intensità con cui una reazione avversa si manifesta. In

genere l’intensità di una reazione avversa viene

classificata come:

Severa

Moderata

Lieve

Intensità

Per certe reazioni avverse l’intensità viene

misurata in “gradi” (da I a IV)

Esempio: chemoterapici antitumorali (diarrea, neutropenia)

PARAMETRI NECESSARI

Informazioni minime necessarie per la descrizione e

l’inquadramento di un evento:

• REAZIONE AVVERSA

(descrizione della reazione avversa e diagnosi)

• DATA DI INSORGENZA DELLA REAZIONE

AVVERSA

• PERIODO DI ESPOSIZIONE AL FARMACO

• FARMACO SOSPETTO

(specialità medicinale o principio attivo, periodo di

assunzione)

Il farmaco può aver contribuito all’evento?

PARAMETRI RILEVANTI

Informazioni necessarie per la valutazione clinica e

l’attribuzione della causalità (se mancano è opportuno

contattare il segnalatore):

• Anagrafica del paziente

• Anamnesi (eventuali condizioni predisponenti e/o

concomitanti)

• Assunzione di farmaci concomitanti e/o esposizione ad

altre sostanze

• Informazioni su dechallenge/rechallenge

• Esito e gravità della reazione

• Azioni intraprese ed esito (terapia farmacologica, interventi

medici)

• Posologia, via di somministrazione, indicazione

terapeutica dei farmaci sospetti

In che misura il farmaco può aver contribuito all’evento in

questo paziente?

PARAMETRI SECONDARI

Informazioni aggiuntive per completare il quadro clinico

e identificare eventuali fattori di rischio:

• Origine etnica

• Eventuali parametri rilevati in esami di laboratorio e

rispettiva data di esecuzione

• Eventuale uso improprio o abuso dei farmaci

sospetti/concomitanti

• Posologia, durata dell’uso, via di somministrazione e

indicazione terapeutica dei farmaci concomitanti

Kelly WN et al., Guidelines for Submitting Adverse Event Reports for

Publication. Drug Safety 2007; 30 (5): 367-373

Quali caratteristiche cliniche ha l’evento?

Flucloxacillina

• Evercid®

• Flucinal®

• Betabiotic®

• Cloxicillin®

• Faiflox®

• Fareclox®

• Flucacid®

• Flucef®

• Fluclox®

• Flucloxacillina®

• Fluxacil®

• Fluzerit®

• Liderclox®

• Nepenic®

• Pantaflux®

• Recaflux®

• Penicillina semisintetica penicillinasi-resistente

• Indicazioni: infezioni da stafilococchi produttori di β-lattamasi, otite esterna; come terapia aggiuntiva in corso di polmonite, impetigine, cellulite, osteomielite ed endocardite stafilococcica

Ministero della Salute. Guida all’uso dei farmaci 2, 2003

Specialità medicinali attualmente in commercio in Italia

Flucloxacillina: il caso clinico

• Donna caucasica di 40 anni

• Trattamento di 14 giorni per una infezione cutanea

• 4 settimane da inizio terapia sviluppa ittero e prurito

• Test sierologici negativi

• Biopsia epatica rivela una grave stasi biliare acuta, totale assenza dei dotti biliari interlobulari ed infiltrati lifocitari

Il ruolo chiave della farmacovigilanza

UK (1991 - 2000)

• Singolo avviso da parte da parte della Medicine Controls Agency (1992)

• Lieve, ma solo iniziale, diminuzione delle prescrizioni

• Nessun cambiamento nell’incidenza dell’effetto avverso

AUSTRALIA (1991 - 2000)

• Australian ADR Advisory: studio sistematico degli effetti avversi (fino al 1994), registra 310 casi e 17 decessi

• Dal 1994 il Ministero della Salute australiano

- 1) restringe l’uso del farmaco alle sole infezioni gravi,

- 2) proibisce la pubblicità da parte delle aziende,

- 3) raccomanda e pubblicizza costantemente trattamenti alternativi (es. cefalessina).

• In Australia, già durante il 1995, decremento del 30% dei casi

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Interazioni farmacologiche

Definizione

Il fenomeno legato alla modificazione degli effetti di un farmaco (terapeutici e tossici)

ad opera di un altro o più farmaci somministrati in precedenza o

contemporaneamente

Effetto di una interazione

• Clinicamente utile (beneficio terapeutico)

• Sfavorevole (reazione avversa o fallimento

terapeutico)

• Priva di conseguenze (clinicamente

inapparente)

Nella pratica clinica l’uso di più

farmaci è spesso utile per ottenere

l’effetto terapeutico desiderato

Esempi

Trattamento dell’ipertensione arteriosa

Trattamento dello scompenso cardiaco

Trattamento delle patologie tumorali

Interazioni farmacologiche5-30% della popolazione trattata*

Assunzione farmaci (no.)

Incidenza interazioni (%)

2 - 5 3 - 5

10 - 20 20 - 40

* (potrebbe arrivare addirittura al 50-60% della popolazione trattata, con rilevanza

clinica in ~ 35% dei casiMurad F & Gilman AG, 1985; Morselli PL, 1998

Quali rischi?

- Nel 15% dei casi le interazioni farmacologiche sono responsabili di un

prolungamento dell’ospedalizzazione

- Il rischio di reazioni avverse gravi diviene più elevato in particolari

categorie di pazienti

Interazioni farmacologiche

• FARMACOCINETICHE

Interazioni in fase di:

pre-assorbimento, assorbimento, distribuzione,

biotrasformazione, eliminazione

• FARMACODINAMICHE

• Dirette: farmaci attivi su siti recettoriali comuni

(ad es. interazioni tra agonisti ed antagonisti a

livello recettoriale)

• Indirette: farmaci attivi su siti recettoriali o

fisiologici distinti (ad es. azioni su sistemi

funzionali diversi)

Interazioni farmacocinetiche

• Reazioni di neutralizzazione

Conseguenza di reazioni fisico-chimiche tra due

farmaci prima dell’assorbimento

Es. farmaci somministrati per via orale possono

complessare o chelare altri farmaci (antiacidi

+ tetracicline; bifosfonati e integratori di calcio

se assunti contemporaneamente)

Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di assorbimento - I

Aumento del pH gastrico indotto da antiacidi modifica assorbimento di altri farmaci attraverso variazione del grado di ionizzazione e liposolubilità (es. anti-H2 e ketoconazolo, ↓ assorbimento)

Modificazioni del transito gastrointestinale

- rallentamento dello svuotamento gastrico indotto da farmaci con attività anticolinergica (es. alcuni antistaminici, antidepressivi etc.) diminuisce assorbimento macrolidi o paracetamolo

- accelerazione dello svuotamento gastrico indotto da procinetici (metoclopramide) aumenta assorbimento macrolidi o paracetamolo

Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di assorbimento - II

Alterazioni della mucosa intestinale indotte da farmaci antitumorali possono diminuire del 35% la biodisponibilità di numerosi farmaci (per malassorbimento)

Inibizione della flora batterica intestinale

antibiotici ad ampio spettro possono:

- incrementare la conc. plasmatica di L-dopa e digossina (metabolizzati da flora);

- ridurre il riassorbimento intestinale (circolo entero-epatico) con diminuzione di effetto terapeutico ad es. dell’etinilestradiolo

Altri esempi di interazioni

negative

Inibizione assorbimento

Tetracicline Antiacidi

Ioni Ca2+

Latte, latticini

Fluorochinoloni Antiacidi (antistaminici anti H2)

Itraconazolo pH (digiuno, antistaminici anti H2,

antiacidi, inibitori pompa protonica,

didanosina)

TetraciclineRiduzione dell’assorbimento

Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di distribuzione

Spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche

La capacità di legame a siti disponibili delle proteine si riduce in presenza di un farmaco che compete per lo stesso sito, con ↑ frazione libera (attiva) del farmaco spiazzato

Clinicamente rilevante quando:

- farmaci con legame proteico > 90%

- farmaci con basso indice terapeutico

Es. anticoagulanti orali (warfarin) spiazzati da farmaci di natura acida (FANS, alcuni antibiotici)

Metabolismo

Farmaci possono:

- Indurre il metabolismo epatico di altri farmaci

(fenobarbital, carbamazepina)

- Inibire la biotrasformazione di altri agenti (cimetidina,

fluconazolo)

- Aumentare la perfusione epatica (glucagone,

isoproterenolo, fenobarbital)

- Ridurre il flusso ematico attraverso il fegato (propranolo,

noradrenalina, anestetici)

Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di biotrasformazione - I

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

CYP1A2CYP2E1

Importanza relativa di P450 nel

metabolismo dei farmaci

CYP3A

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

?

CYP2D6

Quantità relative

nel fegato

Interazioni farmacocineticheInterazioni in fase di biotrasformazione - II

Le più importanti interazioni a livello metabolico avvengono

attraverso meccanismi di induzione o inibizione delle reazioni

ossidative mediate da CYP

Induzione del metabolismo dei

farmaci

• Attività e sintesi degli enzimi biotrasformativi può aumentare in

seguito al trattamento con sostanze estranee o farmaci

• Fenomeno comune a molte monossigenasi P450-dipendenti

Meccanismo molecolare responsabile

dell’induzione farmaco-metabolica

AhR,recettore Ah; Hsp, heat shock protein, ARNT, Ah-receptor-nuclear-translocator

D/XRE, dioxine/xenobiotic responsive elements

Idrocarburi policiclici aromatici

CYP 1A1

(carbamazepina)

(Hypericum perforatum)

Inibizione del metabolismo dei

farmaci

• Meccanismi:

1. Distruzione di enzimi preesistenti

2. Inibizione della sintesi di enzimi

3. Inattivazione degli enzimi

4. Competizione per i siti attivi o per i cofattori

degli enzimi

Esempio di inibizione del

metabolismo

Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - I

• L’escrezione renale di un farmaco può essere

significativamente influenzata dalla

contemporanea somministrazione di un altro

farmaco

• La diuresi è ampiamente influenzabile dai farmaci

(es. diuretici)

• I processi di riassorbimento tubulare dei farmaci

possono essere modulati attraverso le modificazioni

del pH urinario indotte da alcuni farmaci

Alcuni farmaci possono modificare il pH urinario (antiacidi o

bicarbonati + acido salicilico) impedendone il

riassorbimento a livello dei tubuli renali

0

4

8

12

16

20

4 5 6 7 8pH urinario

Cle

ara

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c. s

alic

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o (

ml/m

in)

Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - II

Interazioni farmacocineticheinterazioni in fase di escrezione - III

• Alcuni farmaci vengono secreti dall’epitelio

renale e la loro velocità di escrezione dipende

da disponibilità di carrier di trasporto specifici

• Farmaci che utilizzano stesso sistema di

trasporto influenzano reciprocamente la loro

eliminazione

• Es. salicilati possono ostacolare eliminazione

metotressato (possibili effetti tossici)

Interazioni farmacodinamiche

• Le interazioni farmacodinamiche comprendono

effetti di

- sommazione

- sinergismo

- antagonismo

di farmaci che agiscono su siti recettoriali

comuni o distinti e che sono in grado di

evocare effetti simili o contrapposti

Interazioni farmacodinamichesommazione

• L’intensità dell’effetto farmacologico finale

corrisponde alla somma matematica degli effetti

indotti dai due farmaci singolarmente

• Questa interazione è clinicamente utile poichè

si impiegano dosi minori dei farmaci associati

per ottenere lo stesso effetto terapeutico della

dose piena, ma con minori effetti collaterali

(es. trimetoprim + sulfametossazolo)

Interazioni farmacodinamichesinergismo

• L’intensità dell’effetto farmacologico finale è

superiore alla somma degli effetti indotti dai

due farmaci singolarmente

• Il sinergismo si manifesta solitamente tra

farmaci che svolgono effetti comuni per mezzo

di meccanismi diversi

(es. potenziamento azione analgesica tra un

FANS e un analgesico oppioide)

Interazioni farmacodinamicheantagonismo

• Implica che l’intensità della risposta ad un

farmaco sia ridotta in seguito alla

somministrazione di un secondo farmaco

es. uso combinato di un farmaco battericida (β-

lattamina) e uno batteriostatico (macrolide)

• Antagonismo competitivo quando è tra farmaci

che competono per il legame con lo stesso

recettore (es. naloxone e morfina)

Interazioni farmaceutiche

• Farmaci miscelati prima della somministrazione (es.

stessa siringa) possono determinare reazioni chimico-

fisiche con:

- inattivazione dei composti (es. precipitazione,

neutralizzazione)

- trasformazione in composti tossici

Esempi di incompatibilità: meticillina + kanamicina,

idrocortisone + metaraminolo

Regola generale: i farmaci NON devono essere mescolati tra loro

Cascata dell’acido arachidonico

Katzung, 2003. 8° edizione

Liberazione acido arachidonico

• Stimoli fisiologici

(es. istamina, bradichinina, IL-1, trombina, fattori di crescita)

• Stimoli fisici

(es. shear stress, ischemia)

• Agenti farmacologici

(es. esteri del forbolo)

Katzung, 2003. 8° edizione

Clementi. 1999, 2° edizione

Struttura schematica COX

Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450

Strategie terapeutiche degli stati

infiammatori

• Abolizione del dolore

• Rallentamento o arresto evoluzione danno

tessutale

Cenni storici • Proprietà curative della corteccia del salice (note da

secoli)

• Metà del ‘700: rev. E. Stone descrive il successo della corteccia del salice in febbri malariche

• 1829: Leroux isola il principio attivo “salicina”

• 1875: uso del salicilato di sodio per trattamento febbre reumatica

• 1899: Dreser (Bayer) introduce in commercio l’acido acetilsalicilico (aspirina), prodotto in precedenza da Hoffman

• 1963: introduzione dell’indometacina per trattamento artrite reumatoide

• 1991: scoperta della COX-2 da parte di Simmons e Herschman

• 1999-2000: commercializzazione COX-2 inibitori

Amico-Roxas, 2003. 1° edizione

Flower. Nature Reviews Drug Discovery, 2003, 2: 179-191

Meccanismo d’azione COX inibitori

Bertolini et al. Pharmacol Res, 2001, 44: 437-450

Salicilati-I • Acido acetilsalicilico

• Diflusinal

Inattiva per acetilazione irreversibilmente le COX (nuova sintesi per ripristino attività)

Farmacocinetica:

- assorbimento rapido (diffusione passiva, forma non dissociata), Cmax in 1-2 ore

- esterasi plasmatiche (deacetilato e formazione di salicilato)

- metabolismo a livello epatico (formazione di glucuronidi), 25% salicilato escreto con urine

- emivita plasmatica dipende dalla dose (saturazione enzimi epatici)

• Usi terapeutici

- Effetto analgesico (dolore lieve e di moderata

intensità)

- Effetto antinfiammatorio

- Effetto antipiretico (effetto mediato da

inibizione della COX nel SNC e IL-1

- Altri effetti: antipiastrinico (diminuita

incidenza infarto del miocardio); antitumorale

(diminuzione incidenza carcinoma del

colon?)

Salicilati-II

Salicilati-III

Effetti indesiderati

• Esclusivi ASA

- Salicilismo (terapia cronica, 6-8g): cefalea,

stordimento, vertigini, acufeni, tinnito e riduzione

udito; nausea e vomito

- Avvelenamento acuto (dose >10g): ipertermia,

disidratazione, iperpnea e alcalosi respiratoria;

morte

- Sindrome di Reye (bambini in coincidenza con

epidodio virale): epatopatie ed encefalopatia,

esito fatale

Salicilati-IV

• Effetti indesiderati

Disturbi gastrointestinali (danni alla mucosa gastrica dose-dipendente)

- dispepsia e nausea

- pirosi e gastrite erosiva

- ulcere gastriche

Inibizione delle PGE2 (che riduce secrezione gastrica e stimola produzione di muco) e di PGI2 (che preserva flusso sanguigno)

Anemia sideropenica

Salicilati-V

• Effetti indesiderati

Reazioni cutanee (in particolare con altri FANS):

- prurito e orticaria

- reazioni di fotosensibilità

- necrolisi epidermica tossica

Effetti antiaggreganti (aumento del tempo di sanguinamento)

Effetti a carico del fegato:

- alterazione funzionalità epatica

- inibizione sintesi fattori della coagulazione

Effetti renali e vascolari:

- in pazienti nefropatici possibile insufficenza renale acuta

- Induzione insufficienza cardiaca congestizia

Reazioni di ipersensibilità (angioedema e broncospasmo)

FANS derivati para-aminofenolici

• Paracetamolo Antalgico e antipiretico (debole inibitore COX-1 e -2,

inibisce selettivamente isoforma del SNC)

Farmacocinetica: rapido assorbimento, Cmax 30-60 min; inattivazione per coniugazione epatica con ac.glicuronico

Idrossilato da CYP1A2 in metabolita tossico (benzochinone) inattivato dal glutatione (epatotossicità da esaurimento di GSH)

Effetti indesiderati: rare reazioni allergiche; necrosi tubulare con danno renale (assunzione cronica specialmente in associazione con altri FANS); epatotossicità (sovradosaggio acuto)

FANS derivati eteroaril-acetici

• Diclofenac (indicato nel dolore post-operatorio)

rapidamente assorbito; metabolismo epatico

(idrosilazione e glucuronazione); si concentra in

liquido sinoviale; casi di depressione midollare

• Keratolac (potente antalgico ad azione

antinfiammatoria) emivita allungata nell’anziano;

eliminato per il 90% con urine (immodificato e

glucuronato); non consigliabile uso prolungato

• Indometacina

• Sulindac

FANS derivati dell’acido mefenamico e

propionico

• Ibuprofene rapidamente assorbito, picco

plasmatico entro 1 h, emivita breve (3 h); dotato di

minore gastrolesività

• Naproxene (efficace nel prevenire emicrania)

rapidamente assorbito, lunga emivita (13 h);

eliminazione urinaria (glucuronato)

• Ketoprofene breve emivita; effetti indesiderati a

livello del gastroenterico e SNC, ritenzione idrica e

aumento creatininemia. Uso topico

• Flurbiprofene (uso topico)

• Acido mefenamico

FANS derivati della sulfonanilide

• Nimesulide

Probabilmente inibitore preferenziale COX-2; attività antiossidante per inibizione di afflusso e attivazione PMN

Assorbimento per via orale, Cmax in 1-2 h, idrossilato in un metabolita che partecipa alla sua attività, escreto per il 70% con urine

Effetti collaterali: 5-10% dei pazienti, eruzioni di tipo allergico,epatotossicità, alterazione della funzionalità renale. Controllo periodici in trattamenti prolungati.

COXIB • Celecoxib

Particolarmente efficace in artrite reumatoide e osteoartrite, non interferisce con aggregazione piastrinica

Assorbito per via orale, metabolizzato da CYP2C9 in metaboliti inattivi eliminati per via biliare e urinaria, lunga emivita

Effetti indesiderati simili ad altri FANS, ma incidenza di gastrolesività minore; ritenzione idrosalina, ipertensione, edemi periferici, dolori addominali, insonnia e turbe dell’apparato respiratorio; possibili gravi tachicardie ventricolari se in associazione con antistaminici anti-H1

• Rofecoxib