Dott. Fernando Brivio - Metodo di Bella

Dott. Fernando Brivio

PRINCIPI DI IMMUNOTERAPIA PRECHIRURGICA NEL TRATTAM ENTO DELLE

NEOPLASIE OPERABILI

DIPARTIMENTO DI CHIRURGIA

OSPEDALE BASSINI, CINISELLO BALSAMO (MI)

Parlare d’ermeneutica in ambito scientifico non dovrebbe essere consentito in quanto

l’evidenza scientifica dovrebbe porsi al di sopra d’ogni interpretazione.

Dobbiamo, però, obiettivamente considerare che nella vita scientifica attuale e

soprattutto in ambito oncologico, si sta aprendo una frattura che non sembra avere

possibilità di ricomposizione neppure pensando di dover scendere a dei compromessi.

Si tratta in pratica di considerare il cancro come malattia solo organica e da

distruggere con gli stessi sistemi con cui si combatte l’infezione esogena batterica o

virale (concezione tradizionale o meccanicistica); oppure interpretare l’insorgenza di

una neoplasia come un più complesso esito di un disagio profondo che nasce

nell’intimo dell’inconscio umano per sfociare in una progressiva destrutturazione

della regolazione neuro-endocrino immunitaria, che rappresenta il terreno

indispensabile per l’azione di qualsiasi elemento cancerizzante (concezione che

potremmo chiamare ontologica).

La situazione che si è creata mutua la sua origine nel complesso fenomeno culturale

che si presenta nella seconda metà del secolo appena trascorso e che vede il

passaggio, progressivo (e sicuramente ancora in atto) fra pensiero moderno e post-

moderno. Si tratta di un fenomeno complesso che coinvolge inconsciamente, ma in

modo penetrante, ogni aspetto culturale ed ogni espressione del sapere, dalla

sociologia alla medicina, dalla religione al pensiero filosofico. Conoscere quanto sta

avvenendo, dal punto di vista pratico, è rilevante per poter uscire da un

condizionamento che restringe la capacità d’espressione e di sviluppo della

conoscenza umana sia in termini di sapere pratico che d’evoluzione culturale.

E’ pertanto indispensabile riproporre attraverso la ricerca e l’applicazione, soprattutto

in medicina, un modello credibile che non escluda la comprensione dell’uomo nella

sua integrità per ricucire lo strappo culturale che ha portato alla sospensione

dell’assenso.

In questo senso la ricerca psiconeuroimmunologica ha un posto elettivo nel porre una

nuova condizione epistemologica nell’approccio alla patologia.

Il vecchio Modello dell’oncologia: tumore quale causa della distruzione dell’unità

biologica della persona. La terapia prevede la distruzione della neoplasia con tutti i

mezzi possibili (chirurgia, C.T., R.T.). Il limite principale è di confondere la

neoplasia con la presenza di una cellula neoplastica.

Modello antropocentrico: Neoplasia come effetto della perdita dell’unità psico-

biologica della persona. La terapia prevede la reintegrazione dell’unità psico-

biologica della persona come primo atto terapeutico. Il limite attuale è essenzialmente

culturale, cioè uscire da un condizionamento che impone il vecchio modello.

La differenza di queste due interpretazioni si fonda essenzialmente su una diversa

concezione della scienza medica e dell’atto medico. Il modello tradizionale assume il

tumore come oggetto e la persona affetta estranea ad esso. La concezione

antropologica pone un legame strutturale fra soggetto ed oggetto. Legame che

implica la concezione che l’uomo non è mai solamente oggetto, ma è anche soggetto.

In patologie quali il cancro l’implicazione del soggetto e della sua integrità psico-

biologica è determinante per l’insorgere della neoplasia, della sua gravità e della sua

evoluzione. Riportare l’attenzione sul soggetto portatore della malattia piuttosto che

sulla malattia stessa è il passo decisivo per uscire dalla interpretazione tradizionale

del cancro.

L’immunodeficienza che si associa alla malattia neoplastica peggiora

significativamente in seguito a trauma chirurgico. Un trattamento a breve termine

pre-operatorio con Interleuchina-2 (IL-2) è in grado di prevenire la linfocitopenia

post-operatoria. In questo studio sono riportati i risultati a distanza sulla prognosi di

pazienti sottoposti a trattamento immunoterapico pre-operatorio con IL-2 ed operati

per neoplasia del colon-retto allo stadio B o C di Dukes. Lo studio comprende 86

pazienti allo stadio B o C di Dukes trattati con chirurgia laparotomica di cui 42

trattati pre-operatoriamente per 3 giorni consecutivi con IL-2 alla dose di 6.000.000

U.I. due volte/die e 444 pazienti di controllo operati senza alcuna terapia

immunomodulante. I pazienti allo stadio B sono stati inviati a regolare follow-up,

mentre i pazienti allo stadio C di entrambe i gruppi sono stati sottoposti a terapia

adiuvante con 5 F.U. ed acido Folico per 6 mesi. L’immunoterapia con IL-2 è stata

ben tollerata da tutti i pazienti. La linfocitopenia post-operatoria è stata

completamente abolita nei pazienti trattati. Dopo 48 mesi di follow-up mediano

(range 16-78) la percentuale di ripresa di malattia è significativamente minore nei

pazienti trattati pre-operatoriamente con IL-2 rispetto ai controlli: 9/42 vs 19/44

(P=0.03). La sopravvivenza attuariale rilevata con la curva di Kaplan Mayer mostra

una tendenza a miglioramento nei pazienti trattati nonostante i due decessi nel

follow-up nel gruppo IL-2 non imputabili alla patologia neoplastica collaterale.

Questo studio conferma la capacità dell’immunoterapia pre-operatoria con IL-2 nel

prevenire la linfocitopenia post chirurgica. Inoltre, l’attivazione immunitaria specifica

antitumorale sembra essere in grado di contrastare l’eventuale malattia minima

residua post-chirurgica con una significativa riduzione della ripresa di malattia.

EVOLUZIONE DELLA CHIRURGIA ONCOLOGICA IN ACCORDO CON LA FISIOPATOLOGIA DELL’IMMUNITA’

ANTITUMORALE

Terapia Biologica delle patologie neoplastiche e degenerativa

REPUBLICA DI SAN MARINOSabato 16 Gennaio 2020

Fernando Brivio Chirurgia Ospedale Bassini Cinisello Balsamo

Immunità

nel paziente neoplastico

e chirurgia

delle neoplasie:

Quali differenze rispetto alla chirurgia non oncologica?

Survival Rate of resected patients and serumCEA levels and pheripheral T Lymphocytes at

pre-operative and discharge periodsAt preoperation survival rate

1-Year 3-Year 5-YearCEA >5 ng/ml (32) 69% 36% 28%

CEA < 5 ng/ml (52) 94% 81% 73%

T Lymph.>1000 (46) 89% 72% 61%

T Linph. < 1000 (30) 88% 52% 39%

At DischargeCEA > 5 ng/ml (31) 57% 32% 19%

CEA < 5 ng/ml (52) 92% 75% 63%

T Lymph. > 1000 (45) 83% 73% 61%

T Lymph. < 1000 (32) 74% 44% 39%Prognostic factor in colorectal cancer. Yamaguchi Int. Surg., 1989

Conta dei leucociti in pazienti con neoplasia colorettale

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

controlli pazienti Dukes A,B Dukes C,D

leucocitimonocitilinfociti

P<0.0001 vs. controls

Lahm H et al.- Br J Cancer 1998; 78 (8),1018-1023

Significativa deplezione del numero di linfociti nei pazienti vs. controlli; significativa differenza nei Dukes C e D vs. controlli

Distribuzione dei leucociti in pazienti con neoplasia colorettale

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

controlli pazienti Dukes A,B Dukes C,D

%

monocitilinfociti

P<0

.000

1 vs

. con

trol

s

P<

0.00

02 v

s. c

ontr

ols

P<0

.007

vs.

con

trol

s

P<0

.04

vs. c

ontr

ols


Significativamente inferiore percentuale di linfociti in tutti i pazienti vs. controlli; significativo aumento percentuale di monociti nei Dukes C,D

0

500

1000

1500

2000

2500

adenocarcinomaPancreas

adenocarcinomaGastrico

adenocarcinomaColorettale

n/m

mc

(+_S

E)

linfociti totali Linfociti T (CD3) linfociti T Helper (CD4)

*

*

*

* p< 0.001 pancreas, gastrico vs. colorettale** p< 0.001 *** p<0.006

**

**

**

***

***

***

Conta (n/mmc) linfociti totali, T (CD3), T helper (CD4) Conta (n/mmc) linfociti totali, T (CD3), T helper (CD4) adenoCa pancreas adenoCa pancreas (n=16),(n=16), gastrico gastrico (n=31)(n=31) o colorettale o colorettale (n=51)(n=51)

Inibizione nella secrezione di citochine in pazienti con neoplasia colorettale

controlli pazienti DukesA,B

DukesC,D

IL-2

IFN-gamma0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000

pg/ml

IL-2

IFN-gamma


Significativamente inferiore secrezione di IL-2 in tutti i pazienti e nei Dukes C,D vs. controlli; significativamente inferiore secrezione di IFN-gamma per ogni gruppo vs. controlli

Parametri immunologici basali

• Grave deplezione linfocitaria nel paziente neoplastico

– Nel numero di linfociti circolanti

– Nella distribuzione

• Inibizione selettiva nella produzione di citochine (IL-2, IFN-gamma: TH1)

• Correlazione con la stadiazione di malattia

Risposta al trauma chirurgico

• Trauma Chirurgico

– risposta sistemica• neurologica

• endocrina

• immunologica

• metabolica

– risposta locale• mediatori chimici e proteici (citochine)

Risposta Sistemica alla Chirurgia

• SNC: Attivazione asse ipotalamo-ipofisi-surrene– increzione CRF ACTH

• SNP: Attivazione sistema simpatico

• Increzione in circolo di: – Cortisolo

– Adrenalina

– NorAdrenalina

• Risposta immune: Granulocitosi e Linfocitopenia

Variazioni dei linfociti e granulocitinel sangue periferico dopo chirurgia maggiore

050

100150200250

300350400

450500

0 2 4 7

ore dall'intervento

nmol

/l

010

20304050

607080

90100

% cortisolo

linfociti totaligranulociti

Toft et al – Acta Anaesthesiol Scand 1993: 37: 245-9

Variazioni del cortisolo, adrenalina e noradrenalina

nel sangue periferico dopo chirurgia maggiore

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 2 4 6

ore dall'intervento

nmol

/L

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

1.00

ng/m

l cortisoloadrenalinanoradrenalina


Ridistribuzione dei Linfocitidopo chirurgia maggiore

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 2 4 7

ore dall'intervento

% d

i atti

vità

tessuto linfaticocuore-polmonimilza


I linfociti vengono ridistribuiti dal sangue periferico al comparto linfatico (linfonodi mesenterici, tessuto linfatico intestinale)

Ridistribuzione dei Linfocitidopo infusione sperimentale di Cortisolo

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0 2 4 7

ore dall'intervento

nm

ol/L

0

20

40

60

80

100

120

140

% d

i atti

vità cortisolo

tessuto linfaticomidollo osseomilza

Toft et al – APMIS 1992, 100: 154-158

I linfociti vengono ridistribuiti dal sangue periferico, dalla milza e dal midollo al comparto linfatico (linfonodi mesenterici, tessuto linfatico intestinale)

Cortisolemia e conta linfocitaria a lungo termine dopo Chirurgia maggiore(patologie sia benigne che neoplastiche)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

-3 0 2 4 7 29

GIORNI

mcg

/dL

0500

1000150020002500

300035004000

45005000

n/m

m3 cortisolo

linfociti totali

NB: la ritmicità circadiana del cortisolo viene transitoriamente persa dopo chirurgia maggiore

Hamid et al - Clin Exp Immunol 1984; 56, 49-57

Effetti del trauma chirurgico sulla funzionalità immune

• Inibizione transitoria della produzione di IL-2

(fattore di crescita per i linfociti T)

• Depressione transitoria della funzione

cellulomediata

• Depressione transitoria della funzione fagica

• Attivazione della risposta infiammatoria sistemica

AntitumorANTIGEN INDEPENDENT

immunity

Natural Killers

LAK cells

Th-1

IL-2 T CELLSPROLIFERATION

Inibizione della produzione di ILInibizione della produzione di IL--2 dopo chirurgia2 dopo chirurgia

0

50

100

150

Pre-op 1^ gtapostop.

3^g.ta 6^g.ta 8^g.ta

IL-2

act

ivity

(%

of p

re-o

p va

lue

)

patologie benignechirurgia laparotomicachirurgia maggiore

Akiyoshi T et al., Clin.Exp.Immunol. 1985;59:45-49

0

0,1

0,2

0,3

0,4

IL-2

(U

/ml)

p<0.0023

PreoperatorioPostoperatorio

Variazioni postoperatorie dei livelli sierici di IL-2

Nespoli A et al. - Eur Surg Society Congress -Berlino, 1999

Chirurgia ed Inibizione dell’attività immune antitumorale

antigene-Indipendente

� Numero linfociti circolanti

� livelli sierici IL-2

� numero cellule Natural Killers

circolanti

� attività LAK

• Lo stress chirurgico inibisce la funzionalitàantitumorale di tipo– antigene-indipendente

– antigene-dipendente

• La diminuzione dell’attività antitumorale di tipo antigene-dipendentedipende dalla carenza di Cellule dendritiche mature ed immature

• il postoperatorio è un periodo vulnerabile per il controllo della proliferazione neoplastica

Chirurgia e Funzionalità immune antitumorale

AntitumorANTIGEN DEPENDENT

immunity

Cytotoxic TLymphocytes

IL-12

MATURE DENDRITIC CELLS ANTIGEN

Phagocytosis

ANTIGENPRESENTATION

MHC II CD 8

IMMATURE DENDRITIC

IL-12

Variazioni postoperatorie delle cellule dendritiche immature CD123+

0

2

4

6

8

10

preoperatorio 3^g.ta 7^ g.ta

cellu

le 1

0(6)

/L

CD123+

Nespoli A. et al. - Eur Surg Society Congress -Berlino, 1999

Variazioni postoperatorie delle cellule dendritiche Mature CD11/c+

0

2

4

6

8

10

12

14

preoperatorio 3^g.ta 7^ g.ta

cellu

le 1

0(6)

/L

CD11/c+

Nespoli A. et al. - Eur Surg Society Congress -Berlino, 1999

0

50

100

150

200

IL-1

2 (p

g/m

l)

p<0.07Preoperatorio

Postoperatorio



Chirurgia ed Inibizione dell’attività immune antitumorale

antigene-Dipendente

� Linfociti T citotossici

� livelli sierici di IL-12

� Cellule Dendritiche Immature

� Cellule Dendritiche Mature

T helper 2 suppression system

Cytotoxic TLymphocytes (CD8)

Natural Killers

LAK cells

Th-2

STOP

DENDRITIC CELLS

STOP IL-10

IL-12

Soppressione immune macrofagica

Natural Killers

LAK cells

STOP

MATURE DENDRITIC CELLS

STOP IL-6

IMMATURE DENDRITIC CELLS

STOPLymphocytesproliferation

MACROPHAGEAntigene-indipendente

Antigene-dipendente

0

50

100

150IL

-6 (

pg/m

l)

p<0.0001PreoperatorioPostoperatorio



Deficit immune nel paziente oncologico: impatto clinico

• Deficit basale:

– Numerosi dati clinici disponibili*

– Ripetute conferme dell’associazione immunodeficit-

prognosi infausta con analisi multivariate*

• Risposta immune al trauma chirurgico e prognosi:

– Pochi dati clinici disponibili

– Molto indicativi sul valore prognostico**

*Lavin, Cancer 1982; 50:2016- *Stanley, J.Natl.Cancer Inst. 1980; 65:25 -Fischer et al, AnnOncol 1997; 8: 457-61

**Kim, J.Surg. Oncol. 1976; 8: 257-Yamaguchi K et al. Int Surg 1989; 74: 232-239

500

1000

1500

2000

Preoperative Postoperative

n/m

mc

p: n.s.

p =0.01

p= 0.03

Lymphocytes

CD3

CD4

free from disease

Relapsed

free from disease

free from disease

Relapsed

Relapsed

Brivio et al, Chirurgia 1998; 11: 379-381

Risposta immune alla chirurgia oncologica Risposta immune alla chirurgia oncologica maggiore e prognosi a lungo termine maggiore e prognosi a lungo termine

Un insufficiente recupero immunologico postoperatorio (10^gta) èsignificativamente associato a recidiva di malattia durante il follow-up

La capacità di risposta immune al trauma chirurgico nel paziente oncologico:

• E’ compromessa basalmente

• È associata ad un deficit selettivo di produzione di citochine (IL-2, IFN-gamma)

• E’ misurabile con la formula leucocitaria:

– basalmente

– dopo stress chirurgico, a 7-10 giorni (come risposta ad un “test da stimolazione”)

• E’ predittiva della prognosi a lungo termine

Neuro-immunomodulazione:Linee di ricerca in chirurgia oncologica

• Fisiopatologia:– Indagare le alterazioni nella produzione di

mediatori neuro-ormonali

– Verificarne l’eventuale rilevanza prognostica

• Terapia:– Correzione del deficit immune perichirurgico

con citochine

– Trattamento del deficit immune cronico

Modulazione immunitaria in Chirurgia.

Obiettivi biologici

• Attivazione sistema TH1 (IL-2)

• Attivazione citotossicità antigene mediata (APC) (IL-12)

• Controllo della risposta macrofagica (IL-6)

• Controllo attività TH-2 (IL-10)

Immunità

nel paziente neoplastico

e chirurgia

delle neoplasie:

Quali differenze rispetto alla chirurgia non oncologica?

Differenza fra Chemio/radioterapia ed

Immunoterapia Neoadiuvante

• Diverso è l’oggettooggetto

• Diverso è l’obiettivoobiettivo



Oggetto:Oggetto:

•• ImmunoterapiaImmunoterapia OspiteOspite

•• Chemio/RTChemio/RT TumoreTumore



Obiettivo:Obiettivo:

•• ImmunoterapiaImmunoterapia riprodurre le riprodurre le

condizioni biologiche associate a prognosi condizioni biologiche associate a prognosi

favorevolefavorevole

•• Chemio/RTChemio/RT downdown--stagingstaging

Obiettivi dellObiettivi dell ’’ ImmunoTerapia ImmunoTerapia PrePre--operatoriaoperatoria

• antigene-indipendente (LAK), da precursori

linfocitari attivati da IL-2

• antigene-dipendente, associato a cellule APC (DC),

dipendenti da IL-12

Reintegro della funzione immune antineoplasticaReintegro della funzione immune antineoplasticadi tipo:

What can we do to improve the What can we do to improve the postoperative prognosis of postoperative prognosis of

cancer pts?cancer pts?

Recover the IL-2-dependent function

BEFORE surgical trauma!BEFORE surgical trauma!

by timely administration of IL-2

Restore the cell mediated immune Restore the cell mediated immune function!function!

Brivio et al. - Oncology 1992; 49: 215-218

Nichols PH et al. -Cancer Res 1992; 52: 5765-9

BaselineBaseline::••lymphocytopenialymphocytopenia

••endogenousendogenousILIL --2 deficit 2 deficit

ILIL --2 2 administrationadministration ::••TcellsTcells compartimentationcompartimentation

((lymphaticlymphatic))

••clonalclonal expansionexpansion

36 36 hrshrs after ILafter IL --22::••activatedactivated lymphocytosislymphocytosis

••endogenousendogenousILIL --2 2 recoverrecover

Immune Immune recoverrecover

control of MRDcontrol of MRD

tumortumor--associatedassociatedimmunodeficit immunodeficit ILIL --2 2

administrationadministration : :

daysdays--4,4,--3,3,--2 2

Dosing of Dosing of ILIL --2 Pre2 Pre--operative therapy operative therapy

• Lowest dosing to prevent postoperative lymphocytopenia: 9.000.000 IU/day x 3 dd

• Highest dosing to achieve maximum postoperative lymphocytosis; 18.000.000UI/daily x 3 dd

•• Optimal Biological Dose (OBD) to achieve significant Optimal Biological Dose (OBD) to achieve significant postoperative lymphocytosis: 12.000.000 IU /dailypostoperative lymphocytosis: 12.000.000 IU /daily

Brivio F et al. Timing and schedule of perioperative immunotherapy with interleukin-2 in the oncological surgery The journal of Emergency Surgery and intensive care 1996; 19 (2): 59-62

Effects of preEffects of pre--operative ILoperative IL --22

• Biological effects on circulating cells

• Hystological effects on tumor

• Long-term clinical effects

LINFOCITI TOTALI

1995 19452317

0

500

1000

1500

2000

2500

Pre-op. 1 3 7

ControlIL-2

ControlIL-2

* #

* p= 0.0025

# p< 0.001

days

Linfociti T

0

500

1000

1500

2000

Pre-op 1 3 7

ControlIL-2

ControlIL-2

* *

* p < 0,001

days

IL-2

CD 4

0200400600800

10001200

Pre-op. 1 3 7

ControlIL-2

ControlIL-2

* *

days

* p= 0.0001

CD8

0

100

200

300

400

500

600

pre-op. 1 3 7

controlIL-2

days

controlIL-2

* *

**

P = 0.01

P = 0.001

0

2

4

6

8

10

12

14

16

IL-2 CONTROL

cells

(10

^6/li

ter)

PreoperativePostoperativen.s.

p<0.01

effects of preoperative ILeffects of preoperative IL--2 2 on circulating DC cell counton circulating DC cell count

colorectal cancer- IL-2 vs. Controls

Brivio F, et al J Biol Regul Homeost Agents 2000;14(3):200-3

Mean value of seric IL-6 in patientstreated with IL-2 and in controls

0

20

40

60

80

100

120

CONTROL IL-2 TREATED

PG

/ML

PREOPERATIVE POSTOPERATIVE

0

5

10

15

20

25

30

35

40

PAT 1 PAT 2 PAT 3 PAT 4 PAT 5 PAT 6 PAT 7

PRIMITIVE CANCERRECURRENT CANCER after IL-2 preoperative treatment

effects of preoperative ILeffects of preoperative IL--2 2 on eosinophil tumor stromal infiltrationon eosinophil tumor stromal infiltration

colorectal cancer- IL-2 vs. Controls

G.Bovo et al. Pathologica, 1995; 87: 135-138

Inclusion criteriaInclusion criteria

• age<80 yrs

• no second cancer

• no major system ic or organ disease (e.g. cardiovascular disease)

• elective surgery, no occlusion/emergency surgery

• only laparotomic surgery

ILIL --2 preoperative immunotherapy in 2 preoperative immunotherapy in Radically operable colorectal cancerRadically operable colorectal cancer

CLINICAL RESULTSCLINICAL RESULTS

Randomized Trial phaseIII Study (1998-2004)

Table I Patients’ Characteristics.

IL-2 GROUP CONTROLSCHARACTERISTICS

Number 42 44M/F 25/17 29/15Mean age (range) 64 (39-79) 65.7 (42-79)

DISEASE SITE - Right colon 13 (31%) 14 (32%) - Transverse colon 1 (2 %) 1 (2%) - Left colon 13 (31%) 16 (36%) - Rectum 15 (36%) 13 ( 30%)

TYPE OF SURGERY - Right Emicolectomy 13 (31%) 14 (32%) - Transv. Resection 1 (2%) 1 (2%) - Left Emicolectomy 11 (26%) 12 (27%) - Sigmoid resection 2 (5%) 4 ( 9%) - Anterior resection 10 (24%) 11 (25%) - Miles Operation 5 (12%) 2 ( 5%)

STAGING- Dukes’ B1 10 (24%) 11 (25%)- Dukes’ B2 19 (45%) 17 (39%)- Dukes’ C node pos <0 = 3 8 (19%) 10 (23%)- Dukes ‘C node pos > 3 5 (12%) 6 (13%)

Table II Progression rate after a median follow-up of 54 months (range 18 –86). IL-2 Group Control Group Dukes’ B1 1/10 (10%) 2/11 (18%) Dukes’ B2 4/19 (21%) 7/17 (50%) Total Dukes’ B 5/29 ( 17%) 9/28 (32%) Dukes’ C < 3 node + 3/8 (37%) 5/10 (50%) Dukes’ C > 3 node + 1/5 (20%) 5/6 (83%) Total Dukes’ C 4/13 (30%) 10/16 (62%) TOTAL B + C 9/42 (21%)* 19/44 (43%)* * P= 0.03 (Fischer Exact test)

Actuarialsurvivalin Dukes B and C IL-2 and Control

0 10 20 30 40 50 60

Time

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Sur

viva

l pro

babi

lity

IL-2

Control

Case control study.:All Patients with radical

surgery Dukes B and C years1992-2005

Tipo di studio

• studio fase 2 in adenoCa Colorettale Dukes B

e C ( trattati con IL-2 confronto con cotrolli)

• Dukes B: nessuna terapia adiuvante

• Dukes C: terapia adiuvante con fluoro-folato +

radioterapia nel tumore del retto in ambedue i

gruppi

ILIL --2 preoperative in Radically 2 preoperative in Radically operable colorectal canceroperable colorectal cancer

IL-2 controls Dukes B 46 114

Dukes C 21 59

Emicolectomia destra 17 51

Emicolectomia sinistra 23 66

Resezione anteriore 17 44

Miles 8 9

Resez. Trasv. 2 3

TOTALE 67 173

IL-2 CONTROLS

N. 67 173

M/F 40/27 97/76

age (range) 62.7 (39-79) 65.6 (36-80)

Progression (no.) 15/73 68/173

Progression (%) 20.5 39.3

FFP (months) 6-36 6-70

* p=0.017

ILIL --2 preoperative in Radically 2 preoperative in Radically operable colorectal cancer operable colorectal cancer

Recurrence rate in IL-2 groupand

control (years 1992-2005)

DUKES BIL-2 Controls

nº progress. nº progress..

B 1 1635% 0 0% 33 19% 6 18%

B 2 3044% 7 23% 81 47% 31 38 %

B1+B2 4669% 7 15 %* 11466% 44 38%*

* P< 0.04

Recurrence rate in IL-2 groupand control (years 1992-2005)

DUKES CIL-2 Controls

nº Progres. nº Progress.Lymph < 3 13 19% 5 38% 37 21% 18 48%

Lymph > 3 8 12% 3 37% 22 13% 13 59%

TOTAL C 21 31% 8 38% 59 34% 31 52%

N.S.

Total Progression Rate in colon cancer (1992-2005)IL-2 Controls

Nº Progres. Nº Progres

Dukes B 33 3 (9%)* 83 21 (25%)*

Dukes C 9 2 (22%) 37 16 (43%)

________________________________

Total 42 5 ( 12%)+ 120 37 (31%)+

* P < 0-01 + P< 0.0014

Progresion rate in Rectal cancerIL-2 and controls (1992-2005)

IL-2 Controls

Dukes B 4/13 (31%) 15/31 (48%)

Dukes C 6 /12 (50%) 16/22 (72%)

Total B+C 10/ 25 (40%) 31/53 (58%)

Dukes B+C Dukes B+C SurvivalSurvival

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

months

surv

ival

%

IL-2 group Controls* P= 0.045

*

ACTUARIAL CURVE ON FIVE ACTUARIAL CURVE ON FIVE YEARS SURVIVALYEARS SURVIVAL

Dukes B Dukes B onlyonly

0102030405060708090

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60IL-2 group Controls

*P=0.031

*

Updated from: F.Brivio et al. Oncology Rep. 1999; 6: 1205-7

Gruppo IL2 Gruppo controllo

66

11

N°Events

75,84;89,63

89,48;110,69

95%C.I.

61,63%

83,82%

%Censored

3,5282,73106172Gruppo Contr

5,41100,085768Gruppo IL-2

S.E.MediaN°CensoredTotal

Log Rank test P= 0,0245

Log Rank Test fra GruppoIL2/gruppo controllo aggiustato per lo stadio di Dukes.

C2

C1

B2

B1

C2

C1

B2

B1

Dukes

42,13;82,3110,2562,2245,45%101222

61,88;91,447,5476,6656,76%211637

71,83;91,695,0781,7658,75%473380

91,69;116,816,41104,2584,85%28533Control

39,06;104,1916,6171,6366,67%639

49,54;71,665,6460,6076,92%10313

88,16;118,237,67103,2086,67%26430

99,90;126,236,72113,0693,75%15116IL-2

95%C.I.S.E.Media%CensoredN°CensoredN°EventsTotalGruppo

Log Rank Test P=0,0452

Conclusioni (1)Conclusioni (1)

• è molto attiva in presenza di malattia in

stadio precoce (nella malattia limitatamalattia limitata,

radicalmente asportabile –– ((Minimal Minimal

Residual DiseaseResidual Disease))

• ripropone lachirurgia citoriduttivacitoriduttivanella

malattia avanzataavanzata, poiché previene il deficit

immune postoperatorio

LL’’ Immunoterapia preImmunoterapia pre --operatoria:operatoria:

Conclusioni (2)Conclusioni (2)

• non èalternativaalternativa alla chemioterapia

adiuvante, bensì:

• è integrativaintegrativa dell’approccio terapeutico

multidisciplinare, poiché agisce sul fattore

“ OspiteOspite” (immunodeficit), che dispone di

mezzi terapeutici limitati ancora oggi

LL’’ Immunoterapia preImmunoterapia pre --operatoria:operatoria:

Dott. Fernando Brivio - Metodo di Bella

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