INCRETINO- MIMETICI

INSERIMENTO NELLA STORIA NATURALE

DELLA MALATTIA

Hotel NH Jolly Hotel

Palermo 18 settembre 2010

Dott. A. Burgio

Responsabile Unità Operativa

Malattie endocrine e metaboliche

Divisione di Medicina Interna

P.O. S. Elia Caltanissetta

Direttore Dott.F.Vancheri

Diabete mellito di tipo 2: epidemiologia

• Colpisce individui di tutte le età, razze e gruppi etnici

• Nel mondo:

– casi nel 1995: 135 milioni (4%)

– casi nel 2025: 300 milioni

• In Italia:

– ~ 1,7-2 milioni di pazienti

– inoltre ~ 1 milione non diagnosticati

Il DMT2 è caratterizzato da carenza di insulina e da insulino

resistenza

FFA=acidi grassi liberi.

Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Gluco-

lipotossicità

Produzione di glucosio nel fegato

Sovrappeso, inattività

(ereditata/acquisita)

FFA

Diabete di tipo 2

Fattori ereditati/acquisiti

Uptake di glucosio

Carenza di insulina Insulino resistenza

Iperglicemia

Altre conseguenze dell’ insulino resistenza

Arterie

Insulino resistenza

Piastrine

Alterazioni

procoagulanti

Produzione di TG nel fegato

TG=trigliceridi.

Adattata da Yki-Järvinen H. In: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxford, UK: Blackwell; 2003:22.122.19.

Malattia ateromatosa delle arterie

Dislipidemia

diabetica

Aumentata rigidità, ipertensione,

disfunzione endoteliale

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

Anni dalla diagnosi

Fu

nzio

ne d

ell

a

-cell

ula

(%

)

Adattato da UKPDS 16, Diabetes 1995

Deterioramento nel tempo della funzione

della -cellula nel diabete di tipo 2

Storia naturale del diabete tipo 2

• Iposecretore ( DM tipo NIRAD, magro) 10%

• Insulinoresistente (elevato RCVD, obesita’ viscerale o sovrappeso) 80%

- fegato: iperglicemia a digiuno

- muscolo e tessuto adiposo: iperglicemia 2h pasto

- endotelio : CVD precoce ( familiarità )

• Forme miste 10%

Fenotipizzare il paziente

Insulino sensibilizzanti metformina pioglitazone

rosiglitazone

Secretagoghi glibenclamide gliclazide

glipizide

glimepiride

repaglinide

Incretine exenatide

Inibitori DPP-4 sitagliptin, vildagliptin

Altri acarbosio

insuline analoghi rapidi aspart, glulisine, lispro

Insuline analoghi lenti glargine , detemir

Insulina umana rapida, lenta

Molecole attualmente disponibili

UKPDS: il DM2 è una malattia progressiva indipendentemente dalla terapia utilizzata al momento della diagnosi

Adapted from: UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865. *Using diet initially then sulphonylureas, insulin and/or metformin if FPG > 15 mmol/l; †ADA clinical practice recommendations. n=5102

6

7

8

9

Media

n H

bA

1c (%

)

Years from randomisation

Conventional*

Glibenclamide

Chlorpropamide

Metformin

Insulin

6.2% – upper limit of normal range

Recommended treatment

target ≤ 7.0†

2 4 6 8 10 0

Trattamenti farmacologici classici per

il controllo glicemico nel diabete di tipo 2

• Riducono l’insulino-resistenza:

• Biguanidi (metformina)

• Tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone)

• Aumentano la secrezione insulinica

• Sulfoniluree

• Glinidi

• Riducono l’assorbimento intestinale del glucosio

• Inibitori dell’alpha-glucosidasi

• Sostituiscono l’insulina endogena

• Insulina esogena e suoi analoghi

16

Risposta insulinica e del glucagone ad un pasto ricco in carboidrati nel DM2

*Insulin measured in five patients

Adapted from Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Type 2 diabetes mellitus (n=12)*

Nondiabetic controls (n=11)

Time (minutes)

Glu

ca

go

n

(µµ

g/m

l)

140

90

–60

100

110

120

130

Nonsuppressed glucagon

0 60 120 180 240

Insulin

(µ

U/m

l)

150

0

30

60

90

120 Depressed/delayed insulin response

360

Glu

co

se

(mg/1

00 m

l)

80

240

110

270

300

330

Meal

Nuovi siti d’azione nel trattamento del DM2

• Asse enteroinsulare

Beta cellula:

stimola l’insulino-secrezione

Glucosio-dipendente

Fegato:

↓ Glucagone riduce

l’output epatico di

glucosio

Cellule Alpha:

↓ secrezione

post-prandiale di glucagone

GLP-1 secreted upon

the ingestion of food

Promuove la sazietà e

Riduce l’appetito

18

* * *

*

* *

*p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT

Meal started at time 0 and finished at 10–15 minutes.

Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

Livelli di GLP-1 ridotti nel DM2

NGT (n=33)

Type 2 diabetes (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Time (minutes)

GLP

-1 (

pm

ol/L)

*

Meal Test Study

L’effetto incretinico

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, *p ≤ 0.05. n=8 healthy volunteers

IR-i

nsulin (

mU

/l)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 180

0

* * * * *

*

Time (min)

Incretin effect

Insulin response

Pla

sm

a g

lucose (

mm

ol/

l)

–10 –5 60 120 180

10

Time (min)

5

0

15

Plasma glucose

Oral glucose load (50 g/400 ml) Isoglycaemic glucose infusion

• La risposta insulinica è maggiore dopo carico orale di glucosio rispetto al carico i.v di glucosio, nonostante le simili concentrazioni di glucosio plasmatico

90

0

180

270

Pla

sm

a g

lucose (

mg/d

l)

*

Effetto dei farmaci anti-

iperglicemici sul peso corporeo

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

Insulina SU Glinidi Metformina TZD Inibitori

DPP-IV

Incretino-

mimetici

Peso

(K

g)

Hollander P, Diab Spectrum 2007; 20: 159-165

Benefici di una modesta perdita di peso

nei pazienti con DMT2

1. Anderson JW &Konz EC. Obes Res 2001; 9(suppl 4):326S–334S. 2. Anderson JW et al. J Am CollNutr2003; 22:331–339.

Riduzionerischio CHD

Riduzione Pressione Arteriosa

Riduzione del

colesterolo

Riduzione della

glicemia

Una riduzione modesta del peso corporeo si associa a:

GLP-1 Increased Proliferation and Inhibited Apoptosis of Beta Cells in Zucker Diabetic Rats

Study in Zucker diabetic rats that received a two-day infusion of GLP-1 or saline followed by a glucose tolerance test.

Pancreatic sections were drawn to measure islet mass, β-cell proliferation, and apoptosis.

Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

Beta-cell apoptosis

0

5

10

Control GLP-1 treatment

30

25

20

15

0

0.5

1.0

Control GLP-1 treatment

2.5

2.0

1.5

Beta-cell proliferation

1.4-fold increase (p<0.05)

3.6-fold decrease (p<0.001)

DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40

Il nuovo approccio alla terapia del DM2

Sulfonylureas

Glinides

Insulino

resistenza

Inadequata Soppressione di glucagone

(-cell dysfunction)

Assorbimento di

Glucosio nel tratto GI

α-Glucosidase

inhibitors

TZDs2

Metformin

Cronico

declino

β-cellulare

Plasma glucose and disease progression

Acuta

disfunzione

β-cellulare

INCRETINE INCRETINE

Differenze cliniche fra incretino mimetici ed inibitori DPP-IV ?

Secr. insulina glu-dip Secr. glucagone glu-dip

Output di glucosio

Ripristina la prima fase della risposta insulinica

Rallenta lo svuotamento gastrico

Senso di sazietà

Incretino mimetici

Inibitori DPP IV

La riduzione dell’effetto incretinico

non deve essere considerata

come un evento primario nello

sviluppo del diabete, ma una

conseguenza stessa della

condizione diabetica.

Nella storia naturale del DM2:

Filip K. Knop et al ,Reduced Incretin Effect in Type 2 Diabetes: Cause or Consequence

of the Diabetic State? Diabetes. 2007;56(8):1951-1959

Chi potrebbe beneficiare di una terapia

incretinica

Diabetici sovrappeso o obesi nei quali un

secretagogo classico potrebbe indurre aumento

di peso

Soggetti non a goal terapeutico riguardo

l’HbA1c

Diabetici nelle fasi di esordio, allo scopo di

preservare la beta cellula

Futuro delle incretine

? DM2 : Preservare la funzione la massa beta-cellulare

? Prevenire il DM2

? Trattamento di IFG , IGT e obesità

? DM1: Benefici della soppressione del glucagone

? Cardiologia e prevenzione cardiovascolare ??????

Grazie per l’attenzione