Palermo 18 Settembre 2010 - medeacom.org - Settembre/18-09 Lilly... · Effetti sui fattori di...

Palermo 18 Settembre 2010

7

37

9

Lys

DPP-IV

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

J Clin Endocrinol Metab 2003

Type 2 diabetes (n=6)

Healthy individuals (n=6)

i.v. bolus GLP-1 (15 nmol/l)

Inta

ct

GLP-1

(pm

ol/

l)

Time (min)

–5 5 15 35 450

500

1000

25

t½ = 1.5–2.1 minutes (i.v. bolus 2.5–25.0 nmol/l)

Enzymatic cleavage

High clearance (4–9 l/min)

Native GLP-1 has limited clinical value because of its short half-life

La famiglia delle incretine

Analogo umano di

GLP-1, es.

liraglutide

Terapie exendin-

based, es.

exenatide

Agonisti del

recettore del

GLP-1

Inibitori di

DPP-4, es.

sitagliptin,

vildagliptin

Terapie

incretiniche

Struttura degli agonisti del GLP-1R e degli inibitori del DPP-IV

Vildagliptin Sitagliptin

Albumina C-16 ac. grasso libero

Liraglutide

Exenatide

GLP-1

(forma amidata)‏

Inattivazione proteolitica (DPP-4)‏

7 10 15 20 25 30 35 36

Adapted from Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:1696-705.

Exenatide

• Versione sintetica di una proteina salivare trovata nel Gila

monster (Exendin-4)‏

• Il 53% della sequenza Aa corrisponde a quella del GLP-1

umano

• Si lega al GLP-1 R pancreatico umano

• Resistente‏all’inattivazione‏del‏DPP-4

• Emivita plasmatica (T½=2-4 h)‏

Adapted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004,

117:77-88; Briones et al. Expert Opin Pharmacother 2006, 7: 1055-64

Agonisti del GLP-1R :

exenatide

Sito di inattivazione del DPP-4

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exenatide

GLP-1 Umano

Sulf Met + Sulf Met

Va

ria

zio

ne

di H

bA

1c (

% ‏(

Placebo BID

Exenatide 5 µg BID

Exenatide 10 µg BID

*

0.2

-0.6 *

-0.8

*

0.1

-0.5 *

-0.9

-0.4 *

-0.8 *

-1

-0.5

0

0.5

0.1

Effetto di exenatide in aggiunta a metformina,

sulfonilurea o met+sulf su HbA1c dopo 30 settimane in

soggetti con T2DM

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.;

Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;

Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Effetto sul peso corporeo di 30 settimane di trattamento con exenatide

MET

Va

ria

zio

ne

de

l p

es

o (

kg

‏(

MET + SFU SFU

ITT population; Mean (SE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p<.05 vs placebo; **p<.001 vs placebo. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Tempo (settimane)‏

0 10 20 30

*

0 10 20 30

*

*

*

* * *

0 10 20

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0 30

*

*

**

**

**

** ** -3.5

*

Placebo BID

Exenatide 5 µg BID


Tempo (settimane)‏ Tempo (settimane)‏

-0.7

-1.4

*

-1.9

*

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Placebo BID

Exenatide 5 µg BID


Effetto di exenatide su HbA1c e peso corporeo dopo 30

settimane di trattamento:

dati raggruppati dei trials di fase 3

-0.5

-1.5

-1

0

-0.9

*

-0.6

*

+0.1

Va

ria

zio

ne

di H

bA

1C (

% ‏(

Va

ria

zio

ne

de

l p

es

o (

kg

)

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Placebo BID

Exenatide 5 µg BID


Risultati combinati degli studi di fase 3 con exenatide

Tempo (min)‏

Basale

Glicem

ia (

mm

ol/L

‏(

30 settimane

Pasto

Placebo

Tempo (min)‏

Pasto

Exenatide

-30 0 30 60 90 120 150 180 5

8

11

13

16

15

14

12

10

9

7

6 5 -30 0 30 60 90 120 150 180

16

6

7

8

9 10

11

12

13

14

15

Exenatide e riduzione della glicemia

postprandiale a 30 settimane

Mean (SE); N = 138; Evaluable meal tolerance cohort.

p<.0001 for change in PPG from baseline to week 30, exenatide vs placebo group. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Exenatide vs Sani

Exenatide vs Placebo

p = 0.0002 p = 0.0002

p = 0.0029

Tempo (min)‏

Secre

zio

ne i

nsu

lin

ica

(pmol•kg

-1•m

in-1

‏(

L‘infusione acuta di exenatide ripristina la prima fase di risposta insulinica nei pazienti

con diabete tipo 2

Mean (SE); N = 25.

Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):5991-5997.

Sani, Placebo

Diabete tipo 2, Placebo

Diabete tipo 2, Exenatide

Exenatide LAR vs placebo nel diabete tipo 2

0,8 mg exe LAR

2 mg exe LAR

placebo

Kim et al., Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1487-93

Exenatide LAR vs exenatide BID nel diabete tipo 2

Drucker et al.,The Lancet. 2008 Oct;(372):1240-1250

Terapie basate sulle Incretine: Hot Questions

• Quale è il contributo relativo delle diverse azioni del GLP-1 alla regolazione della glicemia ?

• Le terapie basate sulle incretine

– “preservano” la funzione β-cellulare?

– possono avere effetti vantaggiosi sul sistema cardiovascolare?

– Possono avere effetti vantaggiosi sul sistema nervoso centrale ?

GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus

*P <0.05. †GLP-1(7–36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 minutes.

Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993; 36: 741–744.

GLP-1 Restores Insulin and Glucagon Responses in a Glucose-sensitive Manner in Patients with T2DM

0

50

100

150

200

250

300

*

*

*

*

*

* *

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

GLP-1 infusion

Glucose (mg/dL) N=10

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

* *

*

* *

*

*

*

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

GLP-1 infusion

C-peptide (nmol/L)

–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Time (min)

0

5

10

15

20

25

30

*

*

* *

GLP-1 infusion

Glucagon (pmol/L)

GLP-1†

Placebo

Hare KJ, Diabetes July 2010

Glucagon Suppression and Insulin Stimulation equally contribute to GLP-1 mediated glucose regulation

GLP-1 infusion suppresses glucagon secretion in C-peptide negative Type 1 diabetic subjects

Kielgast U, JCEM Epub March 5 2010

GLP-1 suppresses glucagon and stimulates somatostatin release in perfused rat pancreas

De Heer J, Diabetologia 2008

Glucagon inhibition by GLP-1 and Somatostatin is reversed by Somatostatin Receptor Antagonist (SSTR2-ant)

SSTR2-ant

vehicle

SSTR2-ant

De Heer J, Diabetologia 2008

Le terapie basate sulle incretine preservano la funzione beta cellulare?

• I dati più convincenti sono stati al momento ottenuti in vitro o in modelli animali

• Non vi sono metodi semplici e poco invasivi per misurare la funzione beta cellulare in vivo nell’uomo

• L’HOMA-β è una misura della funzione β-cellulare così poco attendibile che non dovrebbe essere pubblicabile

Maximal beta-cell secretory capacity

Time (min)

Insulin

(pmol/l)

t = 0 min

Glucose infusion →

Elevation of PG to 20 mmol/l

t = 45 min; Injection of 5

g L-arginine

t = 47 min t = 52 min

Maximal beta-cell secretory

capacity = AUC∆t/∆t

∆t

Glucose level

(mmol/l)

5

10

15

20

25

-20 0 20 40 60 80

Time (min)

Hyperglycaemic clamp

with arginine

arginine bolus

p < 0.02

p < 0.02

Placebo

(n = 4)

0.65

mg/day

(n = 7)

1.25

mg/day

(n = 9)

1.90

mg/day

(n = 7)

Maximum

beta-cell

capacity

Change

versus

baseline

(pmol/L)

-10

-5

0

5

10

15

Effect of 14-weeks Liraglutide treatment on Maximal beta-cell capacity in T2DM

Visboll et al, Diab Med 2008

0

2

4

6

8

10

165 180 190 210 240 260 270 290

Time (min)

C-p

ep

tid

e (

nm

ol/

L)

4 weeks off-drug

Pre-treatment 52 weeks on-drug

0

2

4

6

8

10

165 180 190 210 240 260 270 290

Time (min)

C-p

ep

tid

e (

nm

ol/

L)

C-Peptide Concentrations During Hyperglycemic Clamp

Exenatide Insulin Glargine

Phase: 1st 2nd

AIRarg Phase: 1st 2nd

AIRarg

Bunck MC Diabetes Care 2009, 37:762

0 12 24 52

Time (Week)

* *

†

0 12 24 52

Time (Week)

* * *

pm

ol/

L 3

0 m

in/(

mm

ol/

L)

0 12 24 52

Time (Week)

* *

mL

· m

in-1

· m

-2

0.050

0.040

0.045

0.025

0.030

0.035

300

250

275

200

225

14

10

12

6

8

Insulin

Secretion

Insulin

Sensitivity

Adaptation

Index

Patients on Stable Metformin Therapy

Ahrén B, Diabetes Care. 2005; 28: 1936

Vildagliptin 50 mg daily / metformin

Placebo / metformin

nm

ol C

-pep

tid

e ·

mm

ol g

luco

se

-1 ·

mL

-1 ·

m-2

β-cell Function after 1 Year Vildagliptin treatment

Scherbaum WA, Diabetes Obes Metab. 2008; 10:1114

β-cell Function over 2 Years Vildagliptin treatment M

ea

n IS

R/G

(p

mo

l/m

in/m

2/m

M)

Time (weeks)

Treatment Wk 0–52 Treatment Wk 56–108 Washout Washout

Placebo (n=40)

Vildagliptin 50 mg once daily (n=49)

30

−8 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112

35

40

45

50

SUL CUORE IL GLP-1:

- Migliora la contrattilità miocardica

- Migliora la funzione sistolica dopo IMA

- Migliora la funzione sistolica in presenza di cardiomiopatia

- Migliora il recupero post-ischemia

- Riduce l’area infartuale

SULL’‏ENDOTELIO‏IL‏GLP-1:

- Migliora la funzione endoteliale in vitro

- Migliora la funzione endoteliale in vivo, in pazienti diabitici

coronaropatici

SUL RENE IL GLP-1:

- Aumenta l’escrezione urinaria di sodio in pazienti

Obesi e insulino-resistenti

Nystrom T, Am J Physiolo Endocrinol Metab 2004

Gutzwiller J, J Clin Endocrinol Metab 2004

Zhao T. 2006, Sokos G. 2006, Gros R. 2003, Nikolaidis LA. 2009, Bose AK. 2005

GLP-1 receptor is expressed in cardiac and vascular tissues

Miocardiocytes Endocardium Endothelium + VSMC

Ban K, Circulation 2008, 117:2340

Exenatide Reduces Infarct Size in a Porcine Model of Ischemia and Reperfusion Injury

Timmers J, JACC 2009, 53:501

Liraglutide induced molecular changes in a mouse model of Miocardial Infarction

Noyan-Ashraf MH, Diabetes 2009, 58:975

Infarct Size and Post MI survival in DPP-IV Ko mice and in wild-type mice treated with Sitagliptin or Metformin

Sauvè M, Diabetes Epub 01/22/2010

Effect of a single 100 mg dose of Sitagliptin on Myocardial Response to Dobutamine Stress in Patients with Coronary Artery Disease

Eje

ction F

raction (

%)

Read PJ, Circ Cardiovasc Imaging Epub Jan 14, 2010

Effetti sui fattori di rischio cardiovascolare del

trattamento con exenatide per un periodo di 3,5 anni

Klonoff et al, Curr Med Res Opinion 2008, 275-286

GLP-1 (ng/ml)

Exendin-4 (ug/ml)

Neu

ron

al

Su

rviv

al

(%

)

Perry, J Neuros Res, 2003

Perry, J Neuros Res, 2003

Exendin-4 Stimulates Subventricular Zone Neurogenesis in an Animal Model of Parkinson’s Disease

Bertilsson G, J Neurosc Res 2008, 86:326

Exendin-4 reduces cortical infarction area in an animal model of stroke

Control Exendin-4

Li Y, PNAS 2009, 106:1285

GLP-1 azioni

41 Giorgino F et al, Diabetes Res Clin Pract, 78S: S59-S67, 2007

Pancreas Sistema nervoso

Stomaco e Intestino

Grasso/Muscolo

Sistema cardiovascolare

Sintesi e secrezione di insulina

Espressione dei geni delle -cellule

Proliferazione/neogenesi -cellule

Apoptosi -cellule

Secrezione di glucagone

Appetito

Sazietà

Proliferazione/neogenesi cellule neuronali

Sopravvivenza cellule neuronali

Svuotamento gastrico

Motilità intestinale

Uptake del glucosio

Lipogenesi

Sintesi di glicogeno

Pressione arteriosa e del battito cardiaco

Funzionalità miocardica post-ischemica

Rilassamento endoteliale

Fegato

Uptake del glucosio

Produzione di glucosio

Sistema endocrino

Asse CRH-ACTH-cortisolo

Asse GnRH-LH

Polmoni

Produzione di surfattante

vasodilatazione arteriosa

GLP-1

Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73. During et al. Nat Med 2003;9:1173–9. Perry et al. J

Pharmacol Exp Ther 2002;302:881–8. Perry et al. J. Neurosci Res 2003;72:603–12.Bose et al. Diabetes 2005;54:146-51. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569-78. Thrainsdottir et al. Diab

Vasc Dis Res 2004;1:40-3. Nikolaidis, et al. Circulation 2004;109:962-5. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-15. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-7.

Incretino-mimetici: effetti sui sistemi gastrointestinale, cardiaco e nervoso

centrale

Svuotamento gastrico e

secrezione acida

Sazietà

Assunzione di cibo

Apprendimento e

memoria (studi animali)

Neuroprotezione

(studi animali)

Protezione

e miglioramento

della funzionalità

http://www.aic.cuhk.edu.hk/web8/Hi res/Heart.jpg

Studi Clinici in Fase 3 (Combinati): Eventi Avversi Comuni

Exenatide 10 µg

(N=483)

Exenatide 5 µg

(N=480)

Placebo

(N=483)

Risultati Combinati di Studi Clinici in Fase 3 della Durata di 30 Settimane

25% 15% 8% Ipoglicemia

48% 39% 18% Nausea

7% 10% 6% Mal di Testa

10% 9% 4% Irritabilità

13% 13% 4% Vomito

15% 11% 6% Diarrea

Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Exenatide non aumenta l’incidenza di ipoglicemia quando è associato alla

Metformina

ITT 30-week data; N = 1446.


Tempo (settimane)

% I

ncid

en

za d

i n

au

sea

>12-16 >24-28

100

0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0

15

30

45

60

75

Placebo

5 µg Exenatide BID

10 µg Exenatide BID

Aumento della dose da

5 µg a 10 µg alla Settimana 4

Studi clinici in Fase 3 (Combinati): La Nausea si Riduce nel Tempo

ITT 30-settimane data; N=1446.


Studi clinici in Fase 3 (Combinati): La Nausea si Riduce nel Tempo

Tempo (settimane)

Incid

en

za d

i N

au

sea (

%)

>12-16 >24-28

100

0-4 >16-20 >20-24 >28 >4-8 >8-12 0

15

30

45

60

75

Incremento della dose da

5 µg a 10 µg alla IV settimana

Placebo

5 µg Exenatide BID

10 µg Exenatide BID

Le Pancreatiti sono un Evento Avverso Raro

• Exenatide – Casi di pancreatite sono stati segnalati con l’uso di Exenatide – Al 31 Gennaio 2009 l’incidenza riportata di pancreatiti è di 0.57 eventi per 1000

pazienti per anno di esposizione ad exenatide1

• Popolazione generale* – Recenti stime sull’incidenza di pancreatite nella popolazione generale

americana: – 0.7 eventi per 1000 adulti per anno2,3,4

• Nel 15-20% dei casi la pancreatite ha una evoluzione severa5,6

• Morte nel 2-9% dei casi5,6

• La pancreatite indotta da farmaci è un evento relativamente raro (1.4-2.0% dei casi)6

• Pazienti Diabetici – Un recente studio epidemiologico ha riportato che i pazienti diabetici hanno un

rischio di sviluppare la pancreatite 3 volte superiore ai soggetti non diabetici2

1. Data on File. Eli Lilly and Company, 2008. 2. Noel RA, et al. Diabetes Care. 2009. 3. Steinberg W, Tenner S. N Engl J Med.

1994;3301198-1210. 4. Fagenholz PJ, et al. Ann Epidemiol. 2007;17:491-497. 5. Forsmark CE, Baillie J. Gastroenterology.

2007;132:2022-2044. 6. Frossard JL, et al. Lancet. 2008;371:143-152.

*Nota:‏L’incidenza‏della‏pancreatite‏nella‏popolazione‏generale‏potrebbe‏non‏essere‏direttamente‏

confrontata con quella riscontrata nei pazienti trattati con exenatide.

Studi Clinici in Fase 3 (Combinati): Anticorpi Anti-Exenatide

• Il 38% dei pazienti trattati con exenatide sviluppa un basso titolo di Anticorpi anti-exenatide dopo 30 settimane di trattamento – In questo gruppo, l’HbA1c è paragonabile a quella di

soggetti che non sviluppano anticorpi

• Il 6% di pazienti sviluppa un alto titolo di

Anticorpi anti-exenatide dopo 30 settinane di trattamento

• Solo nel 3% di tutti i pazienti trattati con exenatide la risposta glicemica al farmaco sembra essere ridotta

BYETTA® European Package Insert, 2006.

Variazioni di AST e ALT stratificata per ALT al basale

Media±SE; ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; NASH = nonalcoholic steatohepatitis.

-15.0

-12.5

-10.0

5.0

0 26 52 78 104 130 156

-7.5

-5.0

-2.5

0.0

2.5

Settimane 156: -10 IU/L

95% CI: -13 to -8 IU/L

Basale (IU/L)

Trattamento (settimane)

Va

ria

zio

ne

di A

LT

(IU

/L)

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.

21 ± 1 ALT Normali al Basale (n=101)

38 ± 2 ALT Elevate al Basale (n=116)

0 26 52 78 104 130 156

-6

-4

-2

0

2

4

Settimane 156: -4 IU/L 95% CI: -6 to -2 IU/L

Basale (IU/L)

20 ± 1 ALT Normali al Basale (n=101)

27 ± 1 ALT Elevate al Basale (n=116)

Trattamento (settimane)

Va

ria

zio

ne

di A

ST

(IU

/L)

ALT e AST elevate sono spesso associate con NASH o steatosi epatica

ALT si Normalizza nel 41% di Soggetti con Elevati Valori Basali

N=116

0 26 52 78 104 130 156 0

10

20

30

40

50

Trattamento (settimane) Pa

zie

nti

co

n N

orm

ali

zza

dio

ne d

i A

LT

(%

)

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.

Elevati livelli di ALT si associano spesso con la NASH o la steatosi epatica

Ipoglicemie totali

Intent-to-treat sample, N=138

* P<0.05 EXEN compared with IG

** P<0.001 EXEN+MET compared with IG+MET

Barnett et al. Clin Ther 2007; 29:2333-2348

0 1 2 3 4 5 6

*

**

Tutti I pazienti

Pazienti trattati

con MET

Pazienti trattati

Con SUF

Tasso di ipoglicemie totali (episodi/paziente/anno)

EXEN

IG

Ipoglicemie notturne

Intent-to-treat sample, N=138

* P<0.001 EXEN compared with GLAR

** P<0.01 EXEN+MET compared with GLAR+MET

Barnett et al. Clin Ther 2007; 29:2333-2348

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Tasso di ipoglicemie notturne (Episodi/paziente/anno)

*

**

Pazienti trattati

Con SUF

Pazienti trattati

Con MET

Tutti I pazienti EXEN

IG

DURATION-1 Disegno dello studio

Diabete tipo 2

HbA1C 7.1-11%

D/E, MET, SU,

TZD, o altra

combinazione

di 2 farmaci

Exenatide

BID, 5 mcg Exenatide QW, 2 mg

Proseguimento‏dell’assetamento

Exenatide QW, 2 mg

Exenatide BID, 10 mcg

30 settimane

Periodo iniziale di assestamento

*DURATION: (Diabetes Therapy Utilization : Researching Changes in A1C, Weight and Other Factors Through Intervention with Exenatide ONce Weekly)

4 weeks

3 giorni

*

Drucker DJ, et al. The Lancet. 2008; 372:1240-1250

Variazione in HbA1C in relazione alla presenza di anticorpi a 30 settimane

Exenatide QW, N = 148

Exenatide BID, N = 147

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

-1.9% -2.0%

-1.4%

8.5 N=38

8.5 N=76

8.3 N=75

8.2 N=57

8.1 N=35

8.2 N=14

Basso titolo

(≤1/625)

Alto titolo

(≥1/625)

-1.7%

-1.5%

-0.8%

Negativi

Basale

Vari

azio

ne m

ed

ia H

bA

1c (

%)

Basso‏titolo≤1/625 in ogni momento durante le 30 settimane;‏‏alto‏titolo1/625≤‏ in ogni momento durante le 30 settimane


Tempo (settimane)

Med

ia g

eo

metr

ica n

el

tito

lo a

nti

co

rpale

0 6 1 0 1 4 1 8 2 2 2 6 3 0 0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

Media geometrica del titolo degli anticorpi anti-exenatide nel tempo

Exenatide QW N = 148

Exenatide BID N = 147

ITT, N=295


Incidenza cumulativa degli eventi avversi legati al trattamento verificatisi nel 10% o più dei

pazienti*

Exenatide QW N = 148 %

Exenatide BID N = 145 %

Nausea 26.4 34.5

Vomitio 10.8 18.6

Prurito nella sede di iniezione 17.6 1.4

Infezione delle alte vie respiratorie

8.1 17.2

Diarrea 13.5 13.1

Costipazione 10.8 6.2

Trauma nel sito di iniezione 4.7 10.3

Infezione delle vie urinarie 10.1 8.3

* Pazienti che hanno ricevuto almeno una somministrazione del farmaco in studio


Eventi‏avversi‏correlati‏al‏trattamento‏frequenti‏per‏incidenza10%≤‏

Eventi avversi che hanno portato al ritiro dalla studio nel periodo di assestamento (n)

Exenatide QW

N = 148

Exenatide BID

N = 145

Tutti, n 9 7

Dolore addominale 0 1

Anoressia 0 1

Aumento della kaliemia 1 0

Alterazione dello svuotamento gastrico 1 0

Noduli nel sito di iniezione 1 0

Malessere 1 0

Infarto del miocardio 1 0

Nausea 1 2

Parestesie 1 0

Rigurgito di cibo 0 1

Vomito 1 2

Riduzione del peso 1 0

Eventi‏avversi‏correlati‏al‏trattamento‏frequenti‏per‏incidenza10%≤‏


Percentuali di pazienti con ipoglicemia*, per concomitante

trattamento con sulfoniluree

Non-sulfonilurea Sulfonilurea

Ipoglicemia Exenatide QW

N = 93

Exenatide BID

N = 93

Exenatide QW

N = 55

Exenatide BID

N = 54

Maggiori (%) 0 0 0 0

Minori (%) 0 1.1 14.5 15.4

I dati sono espressi come numero (%).

*almeno un episodio








L’effetto sulla secrezione di glucagone è una componente

importante del’azione incretinica e le terapie basate sulle incretine

sono le uniche a tutt’oggi ad avere tra i target la regolazione della

funzione α-cellulare

Gli studi in vivo nell’uomo dimostrano un effetto positivo sulla funzione cellulare che però viene meno al

cessare del trattamento. Studi a più lungo termine sono necessari per

dimostrare un effetto permanente sui meccanismi di malattia

I tessuti cardiaco e vascolare esprimono i GLP-1 Rx. Una serie di dati in vitro ed in vivo suggeriscono un importante effetto di protezione. Outcome studies in vivo nell’uomo

sono necessari e sono già undergoing

I dati sono preliminari e solo nell’animale ma suggeriscono un

possibile effetto protettivo almeno in modelli di PD e di

Stroke

L’importante è utilizzare sempre al meglio gli strumenti che possediamo

Exendin-4 improves Apomorphine induced circling in a rodent models of PD.

Arkavyi A, Journal of Neuroinflammation 2008, 5:19

Exendin-4 improves nigral sections staining for TH in a rodent model of Parkinson’s Disease

Control 6-OHDA infused

Vehicle

Exendin-4 0,1 ug/Kg

Exendin-4 0,4 ug/Kg

Arkavyi A, Journal of Neuroinflammation 2008, 5:19

Li Y, PNAS 2009, 106:1285

Exendin-4 preserves TH neuronal staining in a rodent model of Parkinson’s Disease

Palermo 18 Settembre 2010 - medeacom.org - Settembre/18-09 Lilly... · Effetti sui fattori di...

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