SISTEMA GASTRINICOLa gastrina è un polipeptide a 17 amminoacidi chestimola la secrezione del succo gastrico e la secrezionepancreatica. Viene prodotta in seguito alla stimolazione colinergica e all'assunzione di cibo.

PiroGlu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu- Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2

1

17Gastrina

(CH3)3CO C NHCH2CH2

O

C

O

NHCH

CH2

HN

C NHCH

O

CH2

C

CH2

SCH3

O

NHCH

CH2

C

COOH

NHCHCONH2

O

CH2

C6H5

Pentagastrina(Agonista)

La sequenza C-terminale della gastrina è identica a quella della colecistochinina.

ColecistochininaCCK = cholecystokinin

La colecistochinina è un polipeptide di 33amminoacidi che funge da ormone nel trattogastrointestinale, stimolando il deflusso della bile, e da neurotrasmettitore nel S.N.C.

Classificazione dei recettori CCK

Caratteristica CCK-A CCK-B/Gastrina

Struttura (umana) 428 amminoacidi 447 amminoacidi

Posizione cromosomiale Topo Chr 5 Topo Chr 7

Distribuzione tissutale Pancreas, Ileo SNC, Stomaco, Ileo

Agonisti selettivi CCK-8S, A-71623 Gastrina, CCK-4

Antagonisti selettivi L-364,718, PD-140548 L-365,260, LY262691

Transduzione IP3/Ca2+ IP3/Ca2+ (Gastrina)

I recettori CCK-B e gastrinico hanno circa un 90% di omologia strutturale.

ANTAGONISTI DELLA GASTRINA

O NH

O HN

O

CH3

HN

HN R

O

CI 988 R = CH2CH2CO2H

PD 136450 R = CH=CHCO2H

(Parke-Davis 1991)

NNH

O

NH

O

Br

LY-262691(Lilly 1991)

N

N

O

OiPr

NH

Br

(Lilly 1991)

N

NO

H3C

NH

NH

O

CH3

L-365260(Merck 1989)

N

NO

NH

NH

O

CH3

*

OH3C

C3-stereo

RS

S

R

Saggio di binding: IC50 (nM)

CCK-Aa CCK-Bb Gastrinac

590 0.15 0.52

1100 190 30

150 0.11 0.17

Inibizione (%) della secrezione acida a 0.1

µmol/Kg i.v. in ratti SD

84

37(a 1 µmol/Kg)

81(a 0.03 µmol/Kg)

a IC50 (nM) del legame di [3H]-L-364,718 alle membrane di ratto; b

IC50 (nM) del legame di [125I]-CCK-8 alle membrane di ratto; c IC50

(nM) del legame di [125I]-CCK-8 alle ghiandole gastriche della cavia.

C = symport carrierA = antiportP = pompa protonica

MC = MastocitiMR = Recettori muscariniciGR = Recettori gastriniciPGR = Recettori della PGE2H2R = Recettori H2 dell’Istamina

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

L'ulcera peptica può essere trattata anche con farmaci capaci di

regolare la secrezione di HCl dalle cellule parietali. Tali cellule

secernono una soluzione isotonica di HCl con un pH < 1.

La produzione di HCl nel lume del canalicolo ha come

conseguenza la produzione di bicarbonato (HCO3-) nel sangue

venoso che lascia lo stomaco.

Pertanto durante la secrezione gastrica il sangue venoso ha un

pH maggiore del sangue arterioso e questo si riflette in un

aumento del pH nelle urine.

N

H3C

OCH3

CH3

S

N

N

HO

OCH3

Omeprazolo(Losec)

L'Omeprazolo, una base debole con pKa = 3.97, blocca la pompa

protonica H+/K+ ATP-dipendente (probabilmente in modo

irreversibile). E' inattivo a pH 7, ma diventa attivo a pH < 3.

L'Omeprazolo viene somministrato per via orale in soluzione

tamponata o in capsule rivestite. Una dose giornaliera produce

un effetto antisecretorio per due o tre giorni. Gli effetti collaterali

sono rari e di lieve entità.

E' entrato in commercio nel 1988.

Sintesi dell'Omeprazolo

NHOH2C CH3

H3C OCH3

NClCH2 CH3

H3C OCH3

NH2

NH2H3CO

C

SK

OC2H5

S

HN

NH3CO

SH

HN

NH3CO

SN

CH2 CH3

H3C OCH3

Cl

CO3H

+

HN

NH3CO

SN

CH2 CH3

H3C OCH3

O

SOCl2

NaOH

Attivazione dell'Omeprazolo

N

N

HH3CO

SO

N

H3C

OCH3

CH3

H N

H3C

OCH3

CH3

N N HS OH

OCH3

N

NS

N

OCH3

H3C

OCH3

CH3

SPECIE ATTIVA

Grupposolfossido

Acidosulfenico

Sulfenamide

N

NH

S

N

H3C

OCH3

CH3

S Enzima

OCH3

Enzima SH

L'Omeprazolo è uninibitore irreversibileOccorrono due moli diinibitore per mole di enzima.

S S R

S SOH

R-SH

HOCH2-CH2SH

PRINICIPALI VIE METABOLICHE DELL’OMEPRAZOLO

N

HN

H3COS N

CH3

OCH3H3C

O

S

NCH2OH

OCH3H3C

OO

OMEPRAZOLO

S-(−): CYP3A4R-(+): CYP2C19

L’isoforma CYP2C19 mostra polimorfismo geneticoIl fenotipo PM (‘poor metabolizer’) compare nella popolazione con le seguenti percentualiCaucasici: 8-13 %Asiatici: 20-30%Afro-americani: ~ 20%abitanti isole del Pacifico: ~ 70%

“Chiral switch”

OMEPRAZOLO ESOMEPRAZOLO

L’enantiomero S (Esomeprazolo) possiede un migliore profilo dal punto di vista metabolico, che conferisce una migliore biodisponibilità.Inoltre, non interagendo con l’isoforma CYP2C19, presenta una minore variabilità individuale di risposta.

Il farmaco antiulcera Omeprazolo è stato commercializzato dall'Astra (ora AstraZeneca) in forma racemica negli Stati Uniti nel 1995. Il brevettosul racemato è scaduto nel 2002.Il suo (S)-enantiomero, Esomeprazolo, è stato brevettato separatamente ed è stato commercializzato in Europa nel Luglio 2000 e negli Stati Uniti alla fine del 2000.

Vendite dell'Omeprazolo negli USA

Anno U.S.D. (bilioni)1999 5.92000 7.02001 8.02002 3.1*

* La diminuzione nel valore totale delle venditein questo anno deriva dai prezzi più bassi fissati dai produttori dei generici.

Vendite dell'Esomeprazolo negli USA

Anno U.S.D. (milioni)2000 502001 2002002 4002003 750

NC

NH2

S

NS

NH

N

1972 E' un composto con attività antivirale. E' epatotossico ed inoltre, come effetto collaterale, inibisce la secrezione gastrica.

Per eliminare l'epatotossicità attraverso variazioni sistematiche dei vari componentisi arriva ad una nuova serie di composti.

1973-4

NS

NH

N

NS

NH

NO

Studi dimetabolismo

Timoprazolo

Possiede effetti collaterali: blocca la captazione di iodio daparte della tiroide.

1977

NS

NH

NO

Picoprazolo

CH3 COOCH3

CH3

Con questo composto è stato scoperto il meccanismo d'azione della H+/K+-ATPasi.Si ha una completa separazione degli effetti.

1979

NS

NH

NO

Omeprazolo

CH3 OCH3

OCH3

H3CPotente e chimicamentestabile.

Profilo Inibitorio dgli Inibitori dell'Acido Gastrico con Differenti Modi d'Azionea

Stimolanti

Carbacolo Gastrina Istamina Forskolina/IBMXintracellulare

Inibitori Livello recettoriale

Atropina

Proglumide

Cimetidina

Omeprazolo

+ - -

- + -

- + +

+ + +

-

-

-

+

Inibizione (ID50) della Secrezione Acida Gastrica Stimolata e

Basale in Ratti con Piloro-Legato con Omeprazolo e Cimetidina

somministrati intraduodenoa

Stimolanti

Carbacolo Gastrina Istamina BasaleComposto

Omeprazolo, mg/Kg

Cimetidina, mg/Kg

1.1 0.2 0.8 0.1 0.7 0.1

30.8 4.7 13.2 0.7 9.1 1.5

1.2 0.4

non fatto

a + Effetto inibitorio; - nessun effetto inibitorio

a I valori rappresentano la media + SEM: n = 8

± ±

± ±

±

±

±

Relazione tra lRelazione tra l’’instabilitinstabilitàà acida, lacida, l’’assorbimento assorbimento intestinale e la trasformazione acida degli Inibitori intestinale e la trasformazione acida degli Inibitori

della Pompa Protonica Gastrica simili della Pompa Protonica Gastrica simili allall’’OmeprazoloOmeprazolo

SNH

NS

N OF F

F FF

FF

O

Saviprazolo

Attivazione acida del Saviprazolo a sale di sulfenamidepiridinio e prodotto di addizione alla L-cisteina comemodello di complesso che blocca l'enzima.

SN

NN

S

OF

FF

F F

F F

BF4

SNH

NN O

F

FF

F

F F

F

SS

OH

NH2

OH

A

A = BF4 ,Cl

N OF

FF

F

F F

F

SS

OH

NH2

OH

HBF4 (50% aq)MeOH, -50°C

1 eq. HCl, L-CysMeOH, -25°C

L-Cys/CH3COCH3-30°C - 0°C

FORMA ATTIVAstabile come sale cristallino,instabile in soluzione.

Prodotti commerciali

NH

NS

O

N

OCH3H3C

CH3 OMEPRAZOLO(Losec - 1988)Inibitore irreversibile

NH

NS

O

N

OCH2CF3

CH3

LANSOPRAZOLO(Ogast - 1991)Probabilmente è un inibitore reversibile (interviene il glutatione)

N

NS

O

N

OCH3

OCH3

Na

SODIO PANTOPRAZOLO(Pantozol - 1994)

N

NS

O

N

O(CH2)3OCH3

CH3

Na

SODIO RABEPRAZOLO(Rabigen - 1997)

F2CHO

H3CO

Prodotti in fase clinica

NH

NS

O

N

OCH3H3C

CH3 ESOMEPRAZOLO MAGNESIUM(Esopral, Nexium - 2002)H3CO

Mg2+

2

NH

NS

O

NCH3

CH3

CH3

LEMINOPRAZOLO

N

NH

NS

O

N

OCH3H3C

CH3

H3CO TENATOPRAZOLO

N

NH

NS

O

N

OCH3

CH3

N IY-81149

Prodotti in fase di studio preclinico

YJA-20379-1

YJA-20379-5

YJA-20379-8

SN

S

NN

H2N

N

N

SN

H2N

NN

CH3

O

OH3C

NHH3C

Sintesi dell'Esomeprazolo Magnesio

N

H3CO

H3C

CH3

OHN

H3CO

H3C

CH3

ClH2N

H2N

OCH3S-

OEt

S K+SOCl2

N

NH

HSOCH3

N

H3CO

H3C

CH3N

NH

SOCH3

N

H3CO

H3C

CH3N

NH

SOCH3

ON

H3CO

H3C

CH3N

NH

SOCH3

O

N

H3CO

H3C

CH3N

NH

SOCH3

O 2

Mg2+

MCPBA

NaOH

MgSO4, oMg(OMe)2/MeOH, oNaOH, MgCl2

Ossidazione asimmetrica

Cromatografiachirale

Riduzioneenantioselettiva

N

CH3H3CO

H3C

SN

N

H

OCH3

N

CH3H3CO

H3C

SN

N

H

OCH3

O

N

CH3H3CO

H3C

SN

N

H

OCH3

O N

CH3H3CO

H3C

SN

N

H

OCH3

O

Ossidazioneasimmetrica

Riduzioneasimmetrica

Ossidazione asimmetrica:1) Bioossidazione con vari microorganismi (e.e. > 99%) es. Penicillum frequentans BPFC 386, Brevibacterium praffinoliticum ATCC 21195.2) Ossidazione di Sharpless: Titanio isopropossido, cumene idroperossido, dietil D-tartrato.

Riduzione asimmetrica:Bioriduzione con Rhodobacter capsulatus DSM 938: (-)/(+) = 85:15

Sintesi mediante ossidazioneasimmetrica e riduzione enantioselettiva

Sintesi mediantecromatografia chirale

N

H3CO

H3C

CH3

SNH

N OCH3

O N

H3CO

H3C

CH3

SN

N OCH3

O

HO

N

H3CO

H3C

CH3

SN

N OCH3

O

Cl

N

H3CO

H3C

CH3

SN

N OCH3

O

O

HO

O

N

H3CO

H3C

CH3

SN

N OCH3

O

O

HO

O

N

H3CO

H3C

CH3

SNH

N OCH3

O

N

H3CO

H3C

CH3

SNH

N OCH3

O2

Mg2+

MgSO4, o Mg(OMe)2/MeOH, oNaOH, MgCl2

NaOH

NaOH

1) SOCl22) cristallizzazione in CH3CN

1) CH2O

2) cristalliz. in CH3CN

Bu4N+HSO4-

HO

O

OH

cromatografiaa fase inversa