CASO CLINICO n. 1 - medeacom.org - Settembre/18-09 Lilly... · Iter diagnostico-terapeutico ......

Nuovi orientamenti

terapeutici nel fallimento

secondario agli

ipoglicemizzanti orali:

Analoghi dell’insulina

CASO CLINICO

Alessandro Ciresi

Università degli Studi di Palermo

Facoltà di Medicina e Chirurgia

U.O.C. di Endocrinologia e Malattie Metaboliche

18 Settembre 2010

Palermo, NH Jolly hotel Foro Italico

F.B., uomo, 42 anni

Anamnesi

- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto, entrambi i genitori ipertesi.

- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.

- Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso

raggiunto 79 kg 2 anni fa.

- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.

- Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava

ciclo di 20 gg di terapia con prednisone .

- Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in assenza di variazioni di peso)

Glicemia a digiuno 192 mg/dl

Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.

Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl

Funzionalità epatica e renale nella norma

………………………… HbA1c 8,1%

Iniziale approccio terapeutico

Il paziente si rivolge al medico curante, che

pone diagnosi di T2DM e prescrive:

- dieta ipoglucidica

- terapia con metformina 500 mg ai 2 pasti

principali

Dopo 6 mesi di terapia


Hba1c 7,8%

Routine nella norma

Es. urine nella norma

Peso 75 kg (-4 kg)

BMI: 25,9 kg/m2

Iter diagnostico-terapeutico

Aumentare metformina

Associare altri OHA

Aggiungere terapia insulinica

Richiedere ulteriori accertamenti?

At diagnosis:

Lifestyle +

Metformin

Lifestyle + Metformin +

Basal insulin

Lifestyle + Metformin

+ Sulfonylurea


Intensive insulin


+ Pioglitazone

No hypoglycaemia Oedema/CHF

Bone loss


Pioglitazone +

Sulfonylurea

Tier 1: Well validated core therapies

Tier 2: Less well validated therapies

STEP 1 STEP 2 STEP 3


+ GLP-1 agonist

No hypoglycaemia Weight loss

Nausea/vomiting


Basal insulin

New ADA/EASD treatment algorithm

for Type 2 diabetes

Nathan DM et al., Diabetes Care 31: 1-11; 2008

Iter terapeutico

Metformina 500 x 2 500 x 3 850 x 2

Glimepiride 2 mg a cena 3 mg

Dopo 4 mesi di terapia


Hba1c 7,5%

Routine nella norma

Es. urine nella norma

Peso 71 kg (-8 kg)

BMI: 24,5 kg/m2

Il paziente lamenta qualche ipoglicemia nel corso della

giornata e astenia.


Aumentare metformina e sulfanilurea a pieno

dosaggio

Modificare OHA


Richiedere ulteriori accertamenti

Il medico curante decide di inviarlo alla nostra attenzione per un migliore

inquadramento diagnostico-terapeutico.

E.O. all’ingresso: Peso: 69 kg (-10 kg)

BMI: 23,87 kg/m2

PAO: 125/70 mm/Hg; FC 76 sist/min

Nei limiti tutti gli organi e apparati esplorati

Esami eseguiti all’ingresso: Glicemia a digiuno 146 mg/dl

HbA1c 7,9%

Trigliceridi 256 mg/dl

Es.urine nei limiti, non glicosuria, non chetonuria.

Terapia praticata: metformina 850 x 2, glimepiride 3 mg/die


Aumentare metformina e sulfanilurea a pieno

dosaggio

Modificare OHA

Aggiungere exenatide

Aggiungere I-DPPIV


Richiedere ulteriori accertamenti

DMT2 e funzione β-cellulare

Anni dalla diagnosi

8 10 12 14 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12

20

40

60

80

100

Fu

nzio

ne

dell

a

-cell

ula

(%

)

0

IFG - IGT Diabete tipo 2

Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β-

cellulare risulta essere persa.

L’obesità, una malattia acuta o semplicemente l’avanzare dell’età possono

manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete

franco.

UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44: 1249-1258

Natural History of T2DM

Years of Diabetes

Symptomatic Obesity IGT Diabetes Hyperglycemia

Relative -Cell Function

100 (%)

-20 -10 0 10 20 30

Plasma Glucose

Insulin Resistance

Diabetes

120 (mg/dL) Fasting Glucose

Post-meal

Glucose

Approfondimento diagnostico

Valutare il grado di insulino-resistenza

Valutare l’insulino-secrezione e la riserva funzionale

b-pancreatica

Quali altri accertamenti richiedere?

Dosaggio di insulinemia a digiuno

Dosaggio di insulinemia durante OGTT

Clamp euglicemico iperinsulinemico

Test al glucagone con valutazione C-peptide basale e

dopo stimolo

Test al glucagone:

0’ 6’

Glicemia(mg/dl)

138 252

CPR (ng/ml)

0,8 0,9

CPU: 30 Gamma/die (34-83)

Esami eseguiti

Clamp euglicemico iperinsulinemico (previa correzione della glucotossicità):

M: 3,8 mg/k/min (v.n. >3,5).

Esami eseguiti

INSULINO SENSIBILE

Sulla base dei risultati…..

DM 2 in secondary failure agli O.H.A.

in soggetto normopeso con ridotta

riserva -pancreatica

Terapia…???

DIABETE DA TRATTARE CON INSULINA

- Tipo 1

- Tipo 2 con controindicazione all’uso di OHA

- Tipo 2 in “ secondary failure”

- Tipo 2 in presenza di complicanze acute

- Intervento chirurgico

- Diabete gestazionale

- Gravidanza in diabetica

Principali critiche all’algoritmo

ADA/EASD

- Il suggerimento di iniziare sempre con metformina non tiene

conto delle diverse caratteristiche dei pazienti.

- Scelta terapeutica orientata solo dal valore di HbA1c , senza

considerare glicemia a digiuno o p.p.

-Terapia insulinica iniziale proposta solo come basal-bolus in

aggiunta agli OHA, senza tener conto del profilo glicemico

domiciliare

data prima di colazione

2h dopo colazion

e

prima di pranzo

2h dopo pranzo

prima di cena

2 h dopo cena

prima di coricarsi

1

128 166 121 2

127 178 190 3

121 118 192 4

118 158 188 5

6

7

8

9

Terapia prescritta

Insulina analogo rapido “lispro” prima dei 3 pasti

principali:

5 unità prima di colazione

8 unità prima di pranzo

8 unità prima di cena

Il paziente rifiuta la terapia insulinica e ritiene di poter

migliorare il compenso con una dieta ipoglucidica

(mai seguita rigorosamente) e gli OHA già praticati

in passato lost of follow-up

Dopo 6 mesi il paziente torna alla nostra osservazione per

progressivo decremento ponderale, rialzo dei valori glicemici,

candidiasi genitale.

Peso: 67 kg (-2 kg)

BMI: 23,1 kg/m2

Esami esibiti:


HbA1c: 8,8%

Es.urine : glicosuria ++, chetonuria tracce, miceti +, nitriti +,

batteri e leucociti ++.

Terapia praticata:

metformina 500 x 3, repaglinide 2 mg x 3, pioglitazione 15

mg/die.

Esami eseguiti:

Azotemia 51 mg/dl, creatinina 1,2 mg/dl

Clearance creatinina 58 ml/min

Microalbuminuria 76 mg/die

Emocromo: lieve anemia normocitica

Funzionalità epatica e assetto lipidico nei limiti

HbA1c 8,9%

Approccio terapeutico

Sospendere la terapia OHA

Avviare terapia insulinica

….come?

SCHEMA CONVENZIONALE

8 12 16 20 24 4 8

Ore

Insulina premiscelata 30/70

a colazione ed a cena

SCHEMA SEMINTENSIVO

8 12 16 20 24 4 8

Ore

Insulina pronta a colazione e pranzo

Insulina premiscelata 30/70 a cena

SCHEMA INTENSIVO

8 12 16 20 24 4 8

Ore

Insulina analogo rapido ai tre pasti

Insulina intermedia ore 22-23

8 12 16 20 24 4 8

Ore

TERAPIA OTTIMALE

Insulina analogo rapido ai pasti

Insulina analogo intermedio bed time

E’ UNA VERA SECONDARY FAILURE?

Quali altri esami potrebbero essere utili ?

Insufficiente controllo metabolico, in un

paziente precedentemente ben controllato,

nonostante la terapia con più farmaci orali

a dose piena.

Incidenza: 5-7% all’anno nei pazienti

trattati con due farmaci orali.

Secondary failure

• Deficit secrezione: prevalente

iperglicemia postprandiale

• Peggioramento sensibilità insulinica:

prevalente iperglicemia a digiuno

Secondary failure

Quali altre indagini potrebbero essere utili per

un migliore inquadramento?

Summary

- Esordio presunto due anni addietro

- ↓ peso totale di 12 kg nell’ultimo anno

- HbA1c mai a target nonostante la triplice terapia

OHA

- Bassi valori di C-peptide basale e soprattutto

stimolato da glucagone

- Indice M durante clamp > 3.5 (insulino-sensibile)

- Prevalenti iperglicemie post-prandiali

Anamnesi

- Nonno paterno con T2DM, madre e zia con tiroitide di Hashimoto, entrambi i

genitori ipertesi.

- Nulla di rilevante all’anamnesi remota.

-Da sempre lievemente sovrappeso (BMI 27.3), con massimo peso raggiunto 79 kg

1 anno fa.

- Alvo e diuresi riferiti regolari. Non fuma. Non assume alcolici.

-Due anni fa in concomitanza con reazione orticarioide di ndd praticava ciclo di 15

gg di terapia con prednisone .

-Dopo poche settimane: polidipsia, saltuaria nicturia, astenia cronica (in assenza

di variazioni di peso)


Urine: glucosio++, miceti +, nitriti ++. Chetoni assenti.

Colesterolo totale 228, HDL 44, LDL 106 mg/dl

Funzionalità epatica e renale nella norma

………………………… HbA1c 8,1%

- Diagnosed after age 35

- ~20% of those with T2DM

- Slow onset

- Low or no c-peptide

- No family history

- Non insulin-requiring at onset



- Slow onset


- No family history


- Positive antibodies



- Slow onset


- No family history


- Positive antibodies

Caratteristiche cliniche del LADA (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult)

LADA 15-20%

DM2 monogenico

5%

DM2 poligenico 75-80%

Nel nostro paziente:

GAD65: 15,6 IU/ml (<5)

IA2: assenti

antiTPO: assenti

IgA anti-transglutaminasi: negativi

Terapia:

Analogo rapido “lispro” prima dei 3 pasti principali

+

Analogo intermedio (lispro protamina) bed-time

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Profilo fisiologico Analogo rapido Lispro-protamina

De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: 2254-2264 - Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: 174-183

Barnett AH et al. Lancet 1997; 349: 47-51 - Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:1120-1121

Palermo, NH Jolly hotel Foro Italico

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