Incretinomimetici: benefici attesi

Michele Russo

U.O. Diabetologia e Malattie Metaboliche

Dipartimento di Medicina

“ Ospedali Civili Riuniti”

SCIACCA

ASP – AG

AMBULATORIO

DIABETOLOGIA

MANIFESTAZIONI

FENOTIPICHE

DM2

Patient population (n= 1377)‏ Dati non pubblicati

16% 40% 44%

20

40

60

80

100

0

%

Normopeso Sovrappeso Obeso

BMI < 24.9 25-29.9 > 30

84%

Popolazione di diabetici italiani:

prevalenza‏del‏sovrappeso‏e‏obesita’

femmine maschi

AMBULATORIO Di DIABETOLOGIA

• > del 50 % dei DM T2 sono ipertesi

• > 50% sono dislipidemici

• pazienti ad alto rischio cardiovascolare

• Rischio ipoglicemia

15,0

30,127,7

15,411,8

0

5

10

15

20

25

30

35

<=6.0 6.1-7.0 7.1-8.0 8.1-9.0 >9.0

27,2%

Annali AMD 2007

Controllo glicemico nei pazienti

italiani con Diabete Tipo 2

HbA1C %

%

UKPDS: correlazione tra livellli di HbA1c e tasso di complicanze

Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 50–54 at

diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years

60

80

100

120

140

160

Mean HbA1c concentration (%)

Ad

juste

d i

ncid

en

ce r

ate

per

1,0

00 p

ers

on

years

(%

)

5 6 7 8 9 10 11

Any diabetes-related endpoint

40

20

0

Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.

Error bars = 95% CI

Studio UKPDS: la riduzione della HbA1c

ha ridotto le complicanze correlate al diabete

Per ogni 1% di

RIDUZIONE di HbA1c

RIDUZIONE

DI RISCHIO*

1%

Mortalità correlata al Diabete

Infarto del Miocardio

Complicanze Microvascolari

Malattie vascolari periferiche

UKPDS = UK Prospective Diabetes Study *P<0.0001.

Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405–412. 22

Linee Guida ADA e IDF: Obiettivi di trattamento per HbA1c, FPG, e PPG

Parametro

Livello

Normale

Obiettivo

ADA

Obiettivo

IDF

FPG, mg/dL

(mmol/L)

<110

(<6.1)

90–130

(5.0–7.2)

<110

(<6.1)

PPG, mg/dL

(mmol/L)

<140

(<7.8)

<180

(<10.0)

<145

(<8.1)

HbA1c 4%–6% <7%* <6.5%

*L’obiettivo di HbA1c di un singolo paziente è quello di raggiungere un livello di HbA1c quanto più possibile vicino alla norma (<6%) senza incorrere in significativi episodi di ioglicemia.

ADA=American Diabetes Association; IDF=International Diabetes Federation.

ADA. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4–S41; International Diabetes Federation. 2005:1–79. 23

Obiettivi terapeutici nel Diabete di Tipo 2

Ridurre i livelli di HbA1c attraverso la riduzione dei livelli di glicemia a digiuno e

post-prandiale

Controllare i fattori di rischio CV tradizionali (Obesità,PA, lipidi, fumo) e non

tradizionali (PCR, PAI-1, Albuminuria)

Ridurre gli eventi e la mortalità CV

Preservare la massa b-cellulare

Ridurre la progressione della malattia

Evitare le ipoglicemie

Favorire la compliance del paziente

Approccio terapeutico

multifattoriale

0 6

7

8

9

2 4 6 8 10

Hb

A

1c

(%

)

Anni dalla randomizzazione

Limite superiore di

normalità HbA1c= 6.2%

Convenzionale

Glibenclamide

Clorpropamide

Metformina

Insulina

0

Lo studio UKPDS ha dimostrato la perdita del

controllo glicemico con tutti i farmaci in esame

UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998;

352: 854–865

Pazienti in sovrappeso

Valori mediani della

casistica

UKPDS 16, Diabetes 44:1249–1258, 1995 HOMA model, diet-treated n = 376

UKPDS 16

Time from diagnosis (years)

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

insu

lin s

en

sitiv

ity (%

)

100

80

60

40

20

0

-c

ell

fu

nc

tio

n (

%)

100

80

60

40

20

0

Declino della funzione -cellulare

nei pazienti con Diabete Tipo 2

La funzione-cellulare può

essere già ridotta del 50% al

momento della diagnosi

La funzione -cellulare declina

progressivamente nel tempo al

ritmo di circa il 6% all’anno

Barriere al raggiungimento degli

obiettivi glicemici

Declino inevitabile della funzione -cellulare

Limitata efficacia degli ipoglicemizzanti orali

Comparsa di effetti indesiderati all’aumento delle dosi ( peso, ipoglicemia, disturbi gastrointestinali)

Carente educazione terapeutica

Inerzia terapeutica

Barriere del paziente e del medico alle modifiche

Inadeguata correzione dei difetti eziopatogenetici

Halimi S et al, Diabetes & Metabolism 2008, 34: S91-S95;

Del Prato et al, Int J Clin Pract Suppl. 2007, 157: 47-57

Caratteristiche Ipoglicemizzante “ideale” per DM2 obeso

• Efficace – migliori il compenso glicemico

• NON Ipoglicemia

• Riduca il peso

• Riduca Insulinoresistenza

• Migliori il profilo lipidico

• Riduca l’ipertensione arteriosa

• Riduca il rischio cardiovascolare

• Non effetti collaterali

• Scarso impatto sulla qualità della vita

• Poco Costoso

Approved diabetes Medications

Medications Introduction

Insulin 1921

Inhaled insulin 2006

Sulfonylureas 1946

Biguanides 1957

Glycosidase inhibitors 1995

TZDs

1999

GLP analogues 2007

DPP-IV inhibitors 2007

GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.

S

e

c

t

i

o

n

1

2

,

1

2

.

2

Release of

active incretins

GLP-1 and GIP Blood glucose

in fasting and

postprandial

states

Ingestion

of food

Glucagon

(GLP-1) Hepatic

glucose

production

GI tract

DPP-4

enzyme

Inactive

GLP-1

X

Insulin

(GLP-1and

GIP)

Glucose-

dependent

Glucose

dependent

Pancreas

Inactive

GIP

Beta cells

Alpha cells

Glucose

uptake by

peripheral

tissue

Exenatide

Sitagliptin

New Therapies: Incretin System

Altri effetti incretine

GIP

GLP-1

Svuotamento gastrico

Secrezione acida

Appetito

Senso sazietà

Introito acqua

Introito cibo

Afferenze

vagali

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Decremento

ponderale

Secrezione glucagone Glicemia

Svuotamento

gastrico

Livelli di GLP-1 raggiunti con

incretino-mimetici

Vomito Nausea Diarrea

Livelli di GLP-1 raggiunti con inibitori della

DPP-IV

Secrezione insulina

Concentr

azio

ni pla

sm

atiche c

rescenti d

i G

LP-1

Appetito

Assunzione cibo

= perdita di peso

Holst JJ; Trends in Molecular Medicine 2008

Effetti di crescenti livelli di GLP-1

GLP-1 stimola la rigenerazione e aumenta la massa

delle b-cellule in modelli animali

Neogenesi b-cellule

Proliferazione b-cellulare

Ipertrofia b-cellulare

Apoptosi b-cellule

Rigenerazione b-cellulare e aumento della massa

b-cell

Le frecce rosse indicano gli effetti di GLP-1

reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: 187-218, 2007

Storia naturale dell’esaurimento della funzionalità delle beta cellule pancreatiche in pazienti con diabete di Tipo 2

Acceleranti:

Sulfaniluree

Frenanti:

Metformina

Stop dell’apoptosi/Rigeneranti:

GLP-1 Agonisti Glitazoni

anni

Il progressivo esaurimento

delle beta cellule pancreatiche:

• Le terapie irrispettose

• Le terapie rispettose

Uno sbilanciamento verso la loro apoptosi

piuttosto che la loro rigenerazione

nuove strategie terapeutiche •Analoghi del GLP-1 - Exenatide (Byetta)

- Liraglutide ( Victoza )

•Inibitori di DPP-4 - Sitagliptin (Januvia, Xelevia, Tesavel)

- Vildagliptin ( Galvus)

- Saxagliptin (Onglyza)

Somministrazione s.c.

Somministrazione

per os

L’asse delle incretine in soggetti con e senza Diabete di Tipo 2

Tempo (min)

IR I

nsu

lin

a,

mU

/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Soggetti di Controllo

(n=8)

Pazienti con Diabete di Tipo 2

(n=14)

Tempo (min)

IR I

nsu

lin

a,

mU

/L

nm

ol/L

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

80

60

40

20

0

180 60 120 0

Carico orale di glucosio Infusione endovenosa (IV) di glucosio

Effetto

Incretinico

L’effetto‏incretinico‏

è ridotto

nel Diabete di tipo 2

IR=Immuno-Reattiva. Adattato da Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

Acute Meal Challenge Study:Postprandial

Glucose and Glucagon Concentrations

Pla

sm

a G

luc

ag

on

(p

g/m

L)

Pla

sm

a G

luc

os

e (

mm

ol/

L)

0

5

10

15

20 Exenatide or Placebo

Standardized Breakfast

0 60 120 180 240 300

Time (min)

0 120 180 30 90 60 150

Time (min)

50

100

150

200

250 Exenatide or Placebo

Standardized Breakfast

Placebo

Exenatide 0.1 µg/kg

Placebo

Exenatide 0.1 µg/kg

Data from Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089

n=20

Mean ± SE

Exenatide vs Placebo: Fasting Glucose at 30 Weeks

Placebo BID

Exenatide 5 mcg BID

Exenatide 10 mcg BID

MET + SFU SFU MET

Ch

an

ge

in

FP

G (

mm

ol/L

)

-1.00 *

-.50

0

.50

1.25

1.00

.75

.25

-.25

-.75 *

+0.8

-0.4 -0.56

-1.00

-.50

0

.5

1.25

1.00

.75

.25

-.25

-.75

* *

+0.81

-0.51 -0.58

*

+0.35

-0.31

-0.58 -1.00

-.50

-.25

0

.75

.50

.25

-.75

1.25

1.00

Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.

Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.

DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.

Nuovi farmaci e glicemia a digiuno

Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705

Nuovi farmaci ed ipoglicemia

Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705

Effetto dei farmaci anti-

iperglicemici sul peso corporeo

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

5

Insulina SU Glinidi Metformina TZD Inibitori

DPP-IV

Incretino-

mimetici

Peso

(K

g)

Hollander P, Diab Spectrum 2007; 20: 159-165

0

Exenatide vs Placebo:

Body Weight Over 30 Weeks

MET

10 20

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Change in Weight (kg)

30

*

*

*

*

*

*

* *

MET + SFU

0 10 20 30

Time (week)

SFU

0 10 20 30

*

* *

* * *

*

*

* * *

Placebo BID

Exenatide 5 mcg BID

Exenatide 10 mcg BID

-3.5

Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.

Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.

DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.

Time (week) Time (week)

0,7

5 m

g u

id

2,0

mg

uid

Exenatide bid

Liraglutide uid

Placebo

Insulina glargine

Glimepiride

3

2

1

-2

-3

-5

0

-1

-4

30

Durata (settimane)

15 26 15

Vari

azio

ne

di

peso

(kg

)

14 5 12

1,9

mg

uid

* *

*

* * * *

Exenatide LAR 1/settimana

*

Adattato da: 1. Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368:1696–1705. 2. Kim D, et al. Diabetes

Care. 2007;30:1487–1493.

Barnett AH.,Clinical Therapy, 2007

Exenatide Continued to Reduce Weight 3-Year Completers

No diet and exercise regimen was provided

N = 217; Mean (- SE); P<0.0001 from baseline to 3 years and between 30 weeks and 3 years

0 26 52 78 104 130 156 -7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 PBO-Controlled Open-Label Uncontrolled

Baseline Weight

99 kg

-5.3 ± 0.4 kg

Ch

an

ge i

n b

od

y w

eig

ht

(kg

)

Time (week)

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Variazioni di Peso (quartili) in pazienti che

hanno completato 3.5 anni di terapia

N=151

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

-15

-10

-5

0

Quartile I II III IV

Var

iazi

onid

i pes

o

risp

etto

al

bas

alee

(kg)

Potenziali‏benefici‏del‏trattamento‏dell’obesità

Impatto di una perdita di peso moderata (~10 kg)

Jung RT. Br Med Bull 1997; 53: 307-321.

mortalità totale 20-25%

morte associata a diabete 30-40%

morte‏per‏cancro‏associata‏all’obesità‏ 40-50%

sistolica e diastolica ~10 mmHg

rischio di diabete >50%

glicemia a digiuno 30-50%

HbA1c 15%

colesterolo totale 10% LDL 15% trigliceridi 30% HDL 8%

Mortalità

Pressione arteriosa

Diabete

Lipidi

Miglioramento dei Fattori di Rischio

Cardiovascolare dopo 3.5 anni di

trattamento con Exenatide

KlonoffDC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.

Placebo/Estensione in Aperto (Combinati)

Va

ria

zione

Med

ia (%

)

N=151; *p<.001

**p<.05

TG LDL TC

*

*

*

+24%

-5% -6%

-12%

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

30

SBP DBP

- 4%

*

-2%

HDL

*

**

Effetti cardiovascolari nell’uomo del GLP-1 e delle terapie basate sulle incretine

Mannucci E, NutritionMetabolism&CardiovascularDisease 2008; 18: 639-645

GLP-1 Agonisti recettore

GLP-1

Inibitori DPP-IV

Effetti metabolici

Glicemia a digiuno

Glicemia post-prandiale

Colesterolo HDL * ?

Trigliceridi * ?

Peso corporeo

Azioni cardiovascolari

Funzione cardiaca ? ?

Protezione dall’ischemia ? ?

Pressione arteriosa * /

* Questo effetto potrebbe essere parzialmente dovuto alla riduzione del peso corporeo

Effetti cardiovascolari delle incretine

Incretino-mimetici

Effetti cardiovascolari Effetti metabolici

Dimensioni area infartuale

Funzione miocardica

post-ischemica

Pressione arteriosa

Peso corporeo

Fattori di rischio

cardiovascolare (miglioramento

del profilo lipidico e degli indici

infiammatori)

Dimostrati solo su modelli animali

Timmers L, JACC 2009; 53: 501-510; Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286

1. Bose et al. Diabetes 2005;54:146-151. 2. Nikolaidis, Elahi et al. Circulation 2004;110:955-961. 3. Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569-578. 4. Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40-43. 5. Nikolaidis, Mankad et al. Circulation 2004;109:962-965. 6. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-1215. 7. Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173-177. 8. Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125-1135. 9. Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055-3061.

GLP-1: effetti cardiovascolari

• Effetti benefici sul miocardio • Riduce l’infarto del miocardio nei roditori1 • Aumenta l’uptake di glucosio a livello miocardico nel

cane2 • Riduce il piruvato e il lattato durante l’ischemia e la

riperfusione nei modelli di cuore di suino3 • Migliora la funzione miocardica nei pazienti4 • Migliora la funzione ventricolare sinistra nell’animale2 e

nei pazienti5

• Migliora la funzione endoteliale nei pazienti6 • Dilatazione arteriosa endotelio indipendente nei roditori7

• Aumenta diuresi e natriuresi nei roditori8 e nei pazienti9

GLP-1

Gutzwiller J-P, et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055-3061;Zhao T, et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106-1113; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373-376; Golpon HA, et

al. Regul Pept 2001;102:81-86; Liu HB et al, ADA 2006; Gutzwiller J-P, et al. Digestion 2006;73:142-150.; Bose AK, et al. Diabetes 2005;54:146-151.

Cuore (miocardio)

• Aumenta l’uptake di glucosio

(maccanismo non-insulinico)

• Sintesi di ossido nitrico

• Attività della p38 MAP chinasi

• Translocazione GLUT-1

• Attiva le chinasi anti-apoptotiche

Sistema vascolare

• Vasodilatazione ossido nitrico-dipendente

• Riduce la secrezione di PAI-1 TNF-mediata da parte

delle cellule endoteliali in coltura

Rene

•Aumenta la diuresi e

l’escrezione di sodio in

risposta al sovraccarico di

sodio e all’espansione di

volume

Effetti del GLP-1 sul sistema cardiovascolare

Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial

function in type 2 diabetes patients with stable

coronary artery disease

Thomas Nyström et al.

Department of Internal Medicine, Stockholm South Hospital, Karolinska

Institutet, Stockholm Sweden;

Am J Physiol Endocrinol Metab 287: E1209-E1215, 2004.

Conclusions: When added to standard therapy, GLP-1 infusion

improved regional and global LV function in patients with AMI and

severe systolic dysfunction after successful primary angioplasty.

Circulation. 2004;109:962-965.

Approved diabetes Medications

Medications Introduction

Insulin 1921

Inhaled insulin 2006

Sulfonylureas 1946

Biguanides 1957

Glycosidase inhibitors 1995

TZDs

1999

GLP analogues 2007

DPP-IV inhibitors 2007

Incretinomimetici e obiettivi DM2

• Migliorano il profilo glicemico

• Rischio di ipoglicemie raro

• Riducono il peso corporeo

• Riducono l’ insulinoresistenza

• Migliorano il profilo lipidico

• Migliorano i valora tensivi

• Riducono il rischio cardiovascolare

GRAZIE

per l’attenzione

Nuovi farmaci ed HbA1c

Drucker, Nauck. Lancet 2006; 368: 1696–705

SFU

N=337

Exenatide vs Placebo: HbA1c at 30 Weeks

0.2

-0.6 *

* -0.8

0.1

-0.5 *

* -0.9

-0.4 *

-0.8 *

-1

-0.5

0

0.5

Ch

an

ge

in

H

bA

1c (

%)

Placebo BID

Exenatide 5 mcg BID

Exenatide 10 mcg BID

0.1

Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:2628-2635.

Kendall DM et al. Diabetes Care 2005; 28:1083-1091.

DeFronzo RA et al. Diabetes Care 2005; 28:1092-1100.

MET

N=336

MET + SFU

N=733

Le incretine

• Ormoni peptidici secreti da cellule neuroendocrine del tratto gastrointestinale in risposta all’ingestione di cibo.

• Le incretine che hanno maggiori effetti sul metabolismo glucidico sono:

- GLP-1: glucagon-like peptide-1

- GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide

• Modulano la secrezione ormonale delle isole pancreatiche.

Pazienti con diabete di tipo 2; Popolazione valutabile, n = 61 per tutti i gruppi di trattamento;

Media ± ES; dati sulle concentrazioni a 2 settimane dall’inizio del trattamento

Adattato da DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.

Basale

Exenatide

Sitagliptin

GL

P-1

Pla

sm

ati

co

2 o

re d

op

o i

niz

io

del

pasto

(p

M)

Exen

atid

e p

lasm

atic

a a

2 o

re (p

M)

Exenatide

plasmatica GLP-1 plasmatico

0

25

50

75

0

25

50

75

7,2 7,9

15,1

63,8

Livelli basali più elevati della HbA1c corrispondono a maggiori riduzioni della HbA1c in seguito a trattamento farmacologico

HbA1c basale, % 6.0–6.9 7.0–7.9 8.0–8.9 9.0–9.9 10.0–11.8

Numero di pazienti

arruolati negli studi clinici n=410 n=1620 n=5269 n=1228 n=266

Adattato da Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006;29:2137-2139.

-0,2

-0,1

-0,6

-1,0

-1,2

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Rid

uzi

one

del

la H

bA

1c,

%

variazione della HbA1c rispetto al basale

26

Sitagliptin e Vildagliptin

• Sono indicate in associazione a Metformina e Tiazolinedioni

• Posologia: 100 mg per os in monosomministrazione giornaliera indipendentemente dai pasti.

• Riducono l’HbA1c e la glicemia a digiuno

• Non si è evidenziata una significativa riduzione ponderale

Exenatide Prodotto sintetico identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella

saliva di Heloderma Suspectum o Gila Monster, che possiede analogie con il

GLP-1(circa 53%) ed è resistente all’azione della DPP-4.

E’ indicata in associazione a SU e\o Metformina in pazienti che non hanno

raggiunto un adeguato controllo glicemico con dosi massimali di queste terapie.

Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die.

Deve essere somministrata nei 60 minuti precedenti i due pasti principali distanti

almeno 6 ore.

Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg

Asn His Ala Arg Thr Ser Tyr Asp Gly Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg

Asn His Gly Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Ala Val Glu Arg Phe Leu Ile Glu Trp Leu Lys Gly Gly

GLP-1 Gila Monster

GLP-1 Umano

Exendin-4 Pro

Ser

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser

- NH2

- NH2

NH2 -

Liraglutide Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), attraverso cui si

lega all’albumina plasmatica. E’ parzialmente resistente all’azione della DPP-4.

Solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h).

In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la

risposta del glucagone. Riduce l’HbA1c ed il peso corporeo.

La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione.

Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea e coliche addominali, che

aumentano con l’associazione di MTF. Le ipoglicemie sono di lieve entità e

rare.

Lys His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg

GLP-1 Umano

- NH2

Arg His Ala Thr Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Ala Ala Gln Lys Phe Glu Ile Ala Trp Leu Val Gly Arg

Liraglutide

- NH2

Glu