DoloreEPIDEMIOLOGIA1048708 lrsquoOMS ritiene che almeno 4 milioni di persone soffrano di dolore da malattia tumorale1048708 Circa il 70 dei pazienti con un tumore in fase avanzata presenta dolore dovuto alla malattia

Uno studio dimostra che piugrave del 41 dei pazienti con tumori metastatici solidi lamenta dolori dovuti alla malattia e che il 42 di essi riceve un trattamento analgesico inadeguato

Da rilevamenti effettuati nella regione Toscana nel 1996 ci sono stati 9000 casi di pazienti terminali oncologici 6000-8500 pazienti (il 70-90) hanno avuto un decorso della malattia caratterizzato da sintomatologia dolorosa

Lrsquoinformazione nocicettiva nasce in periferia in seguito a diversi stimoli ed egrave convogliata al midollo spinale (corno posteriore) da fibre afferenti amieliniche di tipo C a conduzione lenta (dolore sordo non localizzato) e da piccole fibre mieliniche A tipo delta (dolore acuto)Le fibre afferenti entrano nel midollo spinale attraverso le radici dorsali e terminano nelle corna posteriori (sostanza grigia) Dal midollo spinale lrsquoinformazione nocicettiva arriva al talamo ad opera di neuroni di trasmissione Il dolore vero e proprio egrave la presa di coscienza delle informazioni nocicettive trasmesse dal talamo ed integrate a livello corticale e limbico Le strutture coinvolte sono la corteccia (anteriore cingolata somatico-sensoriale prefrontale) lrsquoipotalamo il talamo la sostanza grigia periacqueduttale il cervelletto ed i gangli della base

Dolore

LA TERAPIA DEL DOLORELA TERAPIA DEL DOLORE Da sempre lrsquouomo ha cercato nuove strade per far fronte al dolorePer il trattamento del dolore si fa una distinzione tra

bullbull Dolore acutobull Dolore cronico benignobull Dolore cronico da cancro

Dolore acuto

Post--operatorio Trauma Viscerale (infarto colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica

Si utilizzano FANS ed oppiacei a seconda della gravitagrave del doloreTempo di somministrazione breve ed effetti collaterali trascurabili

Dolore cronico

DOLORE CRONICO BENIGNO

bull Articolarebull Neuropatico (Post-herpetico trigemino)bull Centralebull CefaleaA differenza del dolore da cancro il trattamento egrave di lunga durata e gli effetti collaterali sono importantiI farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori) il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti

Si sta facendo strada lrsquoimpiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno soprattutto

- quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es nellrsquoanziano nel nefropatico)- quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

IL DOLORE CRONICO DA CANCRO

Lrsquoeziologia del dolore da cancro puograve esserebullCorrelata al cancro 60-90bullCorrelata al trattamento 5-20bullNon dipendente dal cancro 3-10

Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Lrsquoinformazione nocicettiva nasce in periferia in seguito a diversi stimoli ed egrave convogliata al midollo spinale (corno posteriore) da fibre afferenti amieliniche di tipo C a conduzione lenta (dolore sordo non localizzato) e da piccole fibre mieliniche A tipo delta (dolore acuto)Le fibre afferenti entrano nel midollo spinale attraverso le radici dorsali e terminano nelle corna posteriori (sostanza grigia) Dal midollo spinale lrsquoinformazione nocicettiva arriva al talamo ad opera di neuroni di trasmissione Il dolore vero e proprio egrave la presa di coscienza delle informazioni nocicettive trasmesse dal talamo ed integrate a livello corticale e limbico Le strutture coinvolte sono la corteccia (anteriore cingolata somatico-sensoriale prefrontale) lrsquoipotalamo il talamo la sostanza grigia periacqueduttale il cervelletto ed i gangli della base

Dolore

LA TERAPIA DEL DOLORELA TERAPIA DEL DOLORE Da sempre lrsquouomo ha cercato nuove strade per far fronte al dolorePer il trattamento del dolore si fa una distinzione tra

bullbull Dolore acutobull Dolore cronico benignobull Dolore cronico da cancro

Dolore acuto

Post--operatorio Trauma Viscerale (infarto colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica

Si utilizzano FANS ed oppiacei a seconda della gravitagrave del doloreTempo di somministrazione breve ed effetti collaterali trascurabili

Dolore cronico

DOLORE CRONICO BENIGNO

bull Articolarebull Neuropatico (Post-herpetico trigemino)bull Centralebull CefaleaA differenza del dolore da cancro il trattamento egrave di lunga durata e gli effetti collaterali sono importantiI farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori) il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti

Si sta facendo strada lrsquoimpiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno soprattutto

- quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es nellrsquoanziano nel nefropatico)- quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

IL DOLORE CRONICO DA CANCRO

Lrsquoeziologia del dolore da cancro puograve esserebullCorrelata al cancro 60-90bullCorrelata al trattamento 5-20bullNon dipendente dal cancro 3-10

Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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LA TERAPIA DEL DOLORELA TERAPIA DEL DOLORE Da sempre lrsquouomo ha cercato nuove strade per far fronte al dolorePer il trattamento del dolore si fa una distinzione tra

bullbull Dolore acutobull Dolore cronico benignobull Dolore cronico da cancro

Dolore acuto

Post--operatorio Trauma Viscerale (infarto colica) Muscolare Parto Manovra diagnostica o terapeutica

Si utilizzano FANS ed oppiacei a seconda della gravitagrave del doloreTempo di somministrazione breve ed effetti collaterali trascurabili

Dolore cronico

DOLORE CRONICO BENIGNO

bull Articolarebull Neuropatico (Post-herpetico trigemino)bull Centralebull CefaleaA differenza del dolore da cancro il trattamento egrave di lunga durata e gli effetti collaterali sono importantiI farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori) il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti

Si sta facendo strada lrsquoimpiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno soprattutto

- quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es nellrsquoanziano nel nefropatico)- quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

IL DOLORE CRONICO DA CANCRO

Lrsquoeziologia del dolore da cancro puograve esserebullCorrelata al cancro 60-90bullCorrelata al trattamento 5-20bullNon dipendente dal cancro 3-10

Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Dolore cronico

DOLORE CRONICO BENIGNO

bull Articolarebull Neuropatico (Post-herpetico trigemino)bull Centralebull CefaleaA differenza del dolore da cancro il trattamento egrave di lunga durata e gli effetti collaterali sono importantiI farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS (COX-1 e COX-2 inibitori) il paracetamolo e in patologie particolari bloccanti del TNF gli antidepressivi e gli anticonvulsivanti

Si sta facendo strada lrsquoimpiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno soprattutto

- quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es nellrsquoanziano nel nefropatico)- quando il dolore non risponde ad altri trattamenti

IL DOLORE CRONICO DA CANCRO

Lrsquoeziologia del dolore da cancro puograve esserebullCorrelata al cancro 60-90bullCorrelata al trattamento 5-20bullNon dipendente dal cancro 3-10

Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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IL DOLORE CRONICO DA CANCRO

Lrsquoeziologia del dolore da cancro puograve esserebullCorrelata al cancro 60-90bullCorrelata al trattamento 5-20bullNon dipendente dal cancro 3-10

Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Farmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreFarmaci per la terapia del doloreAnalgesici Non Oppioidi

bull Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

Analgesici Oppioidibull Agonisti forti (morfina meperidina metadone fentanil e derivati)bull Agonisti deboli (codeina destropropossifene tramadolo)bull Agonisti antagonisti(pentazocina)bull Agonisti parziali (buprenorfina) bull Farmaci Adiuvantibull Antidepressivi triciclicibull Antiepiletticibull Farmaci serotoninergici (SSRI trazodone)bull Farmaci noradrenergici (clonidina terazosina)bull Miorilassantibull Corticosteroidibull Anestetici localibull Altri (capsaicina somatostatina)bull Ansiolitici

Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Analgesici periferici antiinfiammatoriAnalgesici periferici antiinfiammatori

bull FANS compreso il paracetamolo che non ha effetto antinfiammatorio ma esercita una azione antidolorifica centrale

bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Antidolorifici potenti i farmaci del malato di cancro ma anche farmaci da usare in una serie di situazioni non cosigrave drammatiche e finali come il dolore del malato terminale

bull Morfina e derivati delloppio

bull Molecole di sintesi morfino-mimetiche levorfano pentazocina buprenorfina

bull Succedanei della morfina petidina metadone

Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi Analgesici ldquocentralirdquo oppioidi

Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Agonisti - Morfina- Codeina- Meperidina- Metadone- Tramadolo- Fentanyl- Ossicodone

Agonisti parziali- Buprenorfina

Agonisti-antagonisti-Pentazocina

Antagonisti-Naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

DEFINIZIONE DELLA TERMINOLOGIAbull OPPIOIDI AGONISTI PURI hanno un effetto stimolante sul loro recettore che viene attivato in modo massimalePresentano una dose effetto lineare e non presentano un effetto-tettobull OPPIOIDI AGONISTI PARZIALI agiscono sul recettore in modo sub-massimale per limitata efficacia intrinsecaDelineano un rapporto dose-effetto meno rapido e presentano effetto-tetto per cui oltre certi limiti lrsquoaumento ulteriore non provoca aumento dellrsquoeffetto

Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Papaver somniferum Leu-encefalinaLeu-encefalina

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

Oppio oppiacei ed Oppio oppiacei ed oppiodioppiodi

La coltivazione del papavero ed i suoi effetti euforizzanti erano noti ai Sumeri giagrave nel 3400 a Cbull Solo nel 1803 un chimico tedesco Friedrich Sertuener identificograve il principio attivo la morfinabull Nel 1827 la Meck amp Co iniziograve a produrre la morfina per scopi commercialibull La morfina gli altri alcaloidi naturali dellrsquooppio e i derivati costituiscono la categoria degli oppiaceibull Lrsquounico uso legale degli oppiacei egrave il trattamento del dolore post-operatorio e dolore cronico da cancro

MorfinaMorfina

Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Recettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodiRecettori per gli oppiodi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

CaCa2+2+cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Effetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidiEffetti clinici degli oppioidi

Analgesia bull Effetto di sollievo sia sul dolore acuto che

su quello cronico con notevole attenuazione o scomparsa completa e sensazione di sollievo psichico Efficacia minore sul dolore neuropatico

La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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La morfina mima gli effetti delle endorfine (oppioidi endogeni) Leffetto analgesico si ottiene per modulazione della neurotrasmissione dei messaggi nocicettivi a livello

a) spinale (midollo) per attivazione degli interneuroni inibitori

b) sopraspinale (bulbo ponte mesencefalo) per facilitazione delle vie discendenti inibitorie

A questi effetti post- e pre-sinaptici si aggiungono effetti sulla componente emozionale (sistema limbico) ed il dolore egrave meno intenso e piugrave sopportabile

c) periferico (Recettori micro funzionali su terminali periferici dei neuroni sensoriali)

Meccanismo drsquoazioneMeccanismo drsquoazione

Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Effetti collaterali degli oppioidiEffetti collaterali degli oppioidibull Miosi (segno prognostico della intossicazione acuta grave da oppioidi)bull Nausea vomitobull Costipazione con aumento del tono muscolare del duodeno della porzione antrale e dello sfintere pilorico dello sfintere anale bull Spasmo dello sfintere di Oddi (controndicazione nel trattamento dello coliche biliari)bull Iperglicemia con un abbassamento del metabolismo basale per riduzione della temperatura corporeabull Vasodilatazione periferica per liberazione diretta di istamina diminuzione del precarico effetto inotropo e cronotropo negativobull Depressione respiratoria per inibizione diretta dei centri respiratori bulboponti e depressione dei chemiorecettori con diminuzione della sensibilitagrave del centro respiratorio alla pressione parziale di CO2 La morte per sovradosaggio egrave dovuta allrsquoeffetto inibitorio sui centro respiratorio e quindi alla depressione respiratoria

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

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Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bull La codeina egrave circa dieci volte meno potente della morfina ma ne condivide tutti gli effetti Rispetto alla morfina la codeina ha il vantaggio di essere bene assorbita per via orale Bassa affinitagrave per i recettori mu

bull bullBuona disponibilitagrave per osbull bullMetabolismo epatico il 10 viene dimetilata a morfinabull Dosi abituali di somministrazione di 30-60 mg per os ogni 4-6 ore 10 mg sono

sufficienti a determinare unrsquoattivitagrave antitussigenabull ldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 360 mgbull Lrsquoassociazione di Paracetamolo 500 mg ndash Codeina 30 mgbull (Co-efferalganTachidol) somministrata fino ad un masssimo di 6 cpdie ha

prodotto un buon sinergismo

bull Effetti collateralibull Stipsi

bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bullIl tramadolo (Contramalreg Fortradolreg)(derivato della codeina) egrave un debole agonista del recettore oppiaceo micro ma ha anche la capacitagrave di bloccare la ricaptazione di serotonina e noradrenalina come i classici antidepressivi triciclici Lrsquoeffetto analgesico del tramadolo egrave comparabile a quello della codeina ma accompagnato da effetti riconducibili a quelli degli antidepressivi triciclici Rispetto agli oppiacei il tramadolobullminore tendenza alla depressione respiratoria e scarsa tendenza alla tolleranza bullPotenza farmacologica 15-110 della morfinabullbullBiodisponibilitagrave orale 70-100bullbull Emivita 5-6 orebullbullMetabolismo epaticobullbullEliminazione renalebullbullldquoEffetto-tettordquo per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bullTRAMADOLO (Contramalreg Fortradolreg) INDICAZIONI

bullbullCervicalgiebullbullDolori articolaribullbullDolore associato ad osteoporosibullbullDolore post operatoriobullbullDolore da colicabullbullDolore da cancro (II scalino)bullbullDolore ostetricobullbullDolore toracico (compresi angina ed infarto)

Oppioidi deboli nel trattamento del dolorehellipOppioidi deboli nel trattamento del dolorehellip

Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Oppioidi fortiOppioidi fortibull La morfina egrave il punto di riferimento di ogni farmaco analgesico

Possiede tutti gli effetti tipici dei farmaci oppioidi analgesia depressione respiratoria nausea vomito modulazione endocrina antitosse rallentamento del transito intestinale effetti sul sistema immunitario La durata di azione della morfina egrave di circa 4 ore sono anche disponibili formulazioni a lento rilascio che ne portano la durata di azione a 8 ore

bull Il metabolismo egrave prevalentemente epatico dove si coniuga con lrsquoacido glicuronico dando luogo a due metaboliti la morfina-3-glicuronide (M-3-G) e la morfina-6-glicuronide (M-6-G)

bull La M-3-G non ha piugrave lrsquoazione farmacologica degli oppioidibull La M-6-G va considerato un oppioide a tutti gli effetti (analgesia ed effetti collaterali) con una potenza 4 volte superiore a quella della morfina

MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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MorfinaMorfinabull Eliminazione per via renale Molecola idrofila passaggio

lento della barriera emato-encefalicabull La dose terapeutica presenta variabilitagrave individuale (entitagrave e

tipologia del dolore farmaci precedentemente assunti etagrave del soggetto funzionalitagrave renale)

bull Bisogna poi tenere conto anche della via di somministrazione

bull Vie di somministrazione os ev im sc rettale e piugrave raramente epidurale spinale intrarticolare

bull Bassa biodisponibilitagrave oralebull Non ldquoeffetto-tettordquo

MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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MorfinaMorfina

bull Morfina cloridratofiale da 10 e 20 mgbull bullMorfina solfato SR (MS-ContinoSkenan) discoidi o cps da

10 30 60 100 mg per somministrazioni ogni 8-12 ore bull bullMorfina solfato IR (ORAMORPH) soluzione orale

concentrata ( 8gtt=10 mg in flaconcini da 20 e 100 mg) e lo sciroppo (1 ml=2 mg in flaconi da 100 ml e da 250 ml) sono previste inoltre delle confezioni predosate UDV (unique dosage volume)

bull bullLa formulazione IR egrave indicata nellrsquoinduzione di un nuovo trattamento per successivi adattamenti di dose in corso di mantenimento

bull bullLa formulazione SR egrave utilizzata per il trattamento a lungo termine nel dolore cronico

bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Il metadone ha una durata di azione di 8 ore circa ed ha una ottima biodisponibilitagrave orale Non ha ldquoeffetto tettordquo

bull Il metadone egrave 67 volte piugrave potente della morfina bull Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 4 ore ma lrsquoeffetto

analgesico egrave piugrave precoce grazie alla elevata lipofilia della molecola che consente un facile superamento della barriera emato-encefalica

bull Il metadone si lega alle proteine plasmatiche e la quota legata alle proteine plasmatiche si comporta come una riserva una specie di deposito a lento rilascio

bull Attualmente il metadone sta trovando un impiego sempre piugrave comune nella terapia del dolore cronico anche a domicilio e nel dolore post-operatorio

bull Vie di somministrazione os im ev epidurale

MetadoneMetadone

bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Il destropropossifene egrave un analgesico molto piugrave debole del metadone di potenza paragonabile a quella della codeina caratterizzato perograve dalla stessa lunga durata di azione del metadone egrave generalmente usato in associazione ai FANS

bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Il fentanyl (derivato della meperidina) egrave un farmaco dotato di una notevole potenza analgesica (75-125 volte maggiore della morfina) bull Puograve essere usato in formulazioni transdermiche a lento rilasciobull Ersquo un agonista puro per i recettori degli oppioidi possedendo elevata affinitagrave per i recettori mubull Elevata rapiditagrave drsquoazione (30 sec dopo ev) e limitata durata drsquoazione nelle forme iniettabili (30-60 min dopo ev)bull Il catabolismo egrave interamente epatico e non dagrave luogo a metaboliti attivibull Lrsquoelevata lipofilia garantisce la cessione del farmaco attraverso la cute da parte di un sistema esternobull Vie di somministrazione im epidurale spinale transdermica e trans-mucosalebull No somministrazione per os il metabolismo epatico al primo passaggio egrave pari del 70

Il remifentanil ha una durata di azione di circa un minuto ed egrave usato in infusione negli interventi chirurgici Alla sospensione dellrsquoinfusione post-operatorio non si osserva depressione respiratoria La rapiditagrave di azione del remifentanil egrave dovuta al fatto che egrave metabolizzato dalle esterasi ematiche

bull La meperidina (petidina) egrave un oppioide sintetico che non induce la contrazione dello sfintere di Oddi

bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull bullIl cerotto va sostituito ogni 72 orebull bullSe non era in atto alcuna terapia antalgica sono necessarie circa

24 ore per raggiungere lo steady state da parte del fentanyl utile copertura con oppioidi mu-agonisti a rapida azione

bull bullSe era giagrave in atto un trattamento con oppioidi puograve accadere una fase di ldquoscopertura analgesicardquo con una

bull possibile fase di astinenza utile ridurre lrsquooppioide di partenza fino al raggiungimento dello steady state del fentanyl

Somministrazione transdermicaSomministrazione transdermicaSezione schematica del cerotto Sezione schematica del cerotto DUROGESICDUROGESIC

La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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La buprenorfina

egrave bene assorbita per via orale Induce fenomeni allucinatori e vomito che impediscono di utilizzare appieno le sue qualitagrave analgesiche

bull Ersquo un oppioide agonista parziale con elevata affinitagrave per i recettori mu e k egrave 25-50 volte piugrave potente della morfina ma meno efficace

bull Se somministrato insieme ad un agonista puro puograve antagonizzare gli effetti dellrsquoagonista spiazzandolo dal suo legame con i recettori mu con possibile comparsa di crisi di astinenza

bull Attualmente in Italia egrave utilizzata in somministrazione per via sublinguale con unrsquoazione analgesica che si realizza in 15-45 minuti o in fiale per via ev

bull Anche in Italia egrave disponibile il cerotto di buprenorfina a cessione lenta transcutanea (TRANSTEC 35 525 70 mcgh pari rispettivamente a 08 mg 12 mg 16 mg nelle 24 ore)

Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Effetti collaterali indotti dagli oppioidi in fase di induzione o di aumento di dose bullNauseavomitobullSedazionesonnolenzabullSecchezza delle faucibullStipsibullPrurito

Effetti indotti dagli oppioidi in fase di mantenimentobullSedazionebullAllucinazionibullMiosibullStipsibullAlterazioni cognitivebullDisforiabullDepressione respiratoriabull MioclonobullSecchezza delle faucibullRitenzione urinariabullEdema polmonare

Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Farmaci per la gestione degli effetti Farmaci per la gestione degli effetti collaterali collaterali bull Nausea e vomitobull Metoclopramide (Plasil) 30 mgdiebull Ondansetron (Zofran) 8-16 mgdiebull Aloperidolo (Serenase) 1-2 mgdiebull Profilassi dellrsquoulcera gastricabull Misoprostol (Cytotec) 100-200 x 4diebull Stipsibull Dieta ricca di fibre idratazione adeguata lassativi osmotici (lattulosio mannitolo) ammorbidenti per le feci

bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Per tolleranza si intende una diminuzione degli effetti farmacologici (analgesia effetto euforizzante ma anche effetti collaterali in particolare depressione respiratoria) La tolleranza egrave crociata (cioegrave egrave estesa a tutti i farmaci analgesici-narcotici di tipo oppiaceo) e si ottiene dopo due-tre settimane alle normali dosi terapeutiche

bull Il meccanismo non egrave metabolico (diminuito assorbimento aumentata degradazione o eliminazione del farmaco) ma si ipotizza dovuta a up-regolazione di sistemi di trasduzione intracellulari (cAMP) che antagonizzano gli effetti della attivazione dei recettori oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Per dipendenza fisica si intende lo stato di ipereccitabilitagrave che si sviluppa nelle cellule del SNC in conseguenza della somministrazione di una sostanza La dipendenza psichica egrave invece quello stato di ansia o depressione che nel paziente si ha allidea di interrompere luso di una sostanza

bull Nel caso della morfina e degli altri analgesici-narcotici la dipendenza egrave fisica oltre che psichica e linterruzione del farmaco provoca una vera e propria crisi di astinenza spiegabile con le modificazione tipiche della tolleranza

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

Tolleranza e farmacodipendenza da oppioidi

bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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bull Naloxone Ersquo antagonista su tutti i recettoriHa una emivita di circa 1-2 ore lrsquoeffetto si ottiene giagrave dopo

1-2 minGiagrave a dosi di 1 mg sopprime lrsquoazione degli oppiaceiUtilizzato nelle sindromi da overdose da oppiaceiLa sua breve emivita rende necessaria la somministrazione

ripetuta in casi di avvelenamenti gravibull Naltrexone Emivita piugrave lunga quindi basta una sola

somministrazionePuograve essere utilizzato nei tossicodipendenti come misura

preventiva nei confronti di recidive

Antagonisti degli oppiacei Antagonisti degli oppiacei

MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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MORFINA PREGIUDIZI COMUNI E MITI DA SFATARE

bullLa morfina utilizzata nel dolore da cancro comporta raramente depressione respiratoria e solo in caso di errori grossolani di dosaggiobullLa morfina specie se data per os non genera dipendenza psichica (tossicomania)bullLa morfina non instaura una rapida ed incontrollata tolleranzabullLa somministrazione di morfina non comporta fenomeni disforicibullLa morfina non accorcia la vitabullLa morfina non compromette la qualitagrave di vita

Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

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Oppioidi

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Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Cannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidiCannabis e cannabinoidi

9-THC

Anandamide

Cannabis sativa

Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Cannabinoidi

bull Analoghi della anandamide bull Derivati cannabinioidi inducono nellrsquouomo

sensazione di benessere aumento dellrsquoappetito bradicardia vasodilatazione bronco-dilatazione e controlla la nausea indotta dai chemioterapici antineoplastici

bull Utilizzati nelle sindromi spastiche e nella sclerosi multipla

bull Gli antagonisti inducono iperalgesia e la presenza dei recettori nei tessuti tende a dimostrare che gli endocannabinoidi potrebbero contribuire al controllo della sensibilitagrave dolorosa

CannabinoidiCannabinoidiCannabinoidiCannabinoidi

Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

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Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

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Effetti antidolorifici dei cannabinoidiEffetti antidolorifici dei cannabinoidi

Effetto antinocicettivo centraleInnalzamento della soglia dolorifica sia a livello centrale (potenziamento del GABA e inibizione del glutammato) che a livello spinale (promuovono il rilascio di oppiodi nel sistema discendente di controllo del dolore) Efficaci sul dolore neuropatico

Effetto antinocicettivo

periferico

di tipo antinfiammatorio

mediato dallinibizione del

rilascio di sostanze

algogene

proinfiammatorie da parte

delle cellule del sistema

immunitario

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

Recettori per i Recettori per i cannabinoidicannabinoidi

NH2

COOH

II

GDP

GTPGTP

Proteina GProteina Gii

G

KK++

G

NaNa++cAMPcAMP

Adenilato ciclasi Adenilato ciclasi

ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

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Oppioidi

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Paracetamolo Cannabinoidi

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ALTRI farmaci nel trattamento del dolore cronicobull Si tratta di farmaci che pur non essendo propriamente analgesici vengono utilizzati insieme agli analgesicitradizionali per il trattamento di particolari sindromi dolorose

bullCorticosteroidibull Antidepressivibull Anticonvulsivantibull Bisfosfonatibull Alfa 2 agonistibull Calcio-antagonistibull Anestetici locali in somministrazione locale

Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

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AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

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Antidepressivi triciclici

bull Sono attivi come antidolorifici forse percheacute interferiscono con la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina due sistemi neurotrasmettitoriali importanti per la modulazione inibitoria del dolore

bull Riducono ansia e depressionebull Migliorano il legame degli

oppioidi ai recettori specifici (lttolleranza)

Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

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Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Antidepressivi triciclici

bull Gli antidepressivi triciclici sono usati nel dolore di origine neuropatica Possono anche essere utilizzati per potenziare lrsquoeffetto analgesico della morfina ma questo impiego va attentamente valutato alla luce dei loro effetti collaterali che vengono ad aggiungersi a quelli dellrsquooppiaceo Potranno ad esempio essere associati quando nel dolore da cancro si riconosca una componente neuropatica per compressione o lesione di tessuto nervoso

Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

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Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

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Monoammine

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Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Anticonvulsivanti

bull Diversi anticonvulsivanti sono attivi nella modulazione del dolore La carbamazepina egrave attiva nel dolore neuropatico e soprattutto nel dolore trigeminale

bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

almese)

Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

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Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

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Paracetamolo Cannabinoidi

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bull INDICAZIONIbull Trattamento dellrsquoipercalcemiabull bullTrattamento del dolore da metastasi osseebull Prevezione delle complicanze scheletriche nei pazienti

conmetastasi osseebull In ambito oncologico viene utilizzato il Pamidronato

(Aredia 60-90 mg in 1-2 ore o Zometa 4 mg in 15-20 minuti una volta

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Bifosfonati

Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

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AdiuvantiAdiuvanti

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Paracetamolo Cannabinoidi

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Bloccanti degli aminoacidi eccitatori

bull Ketamina Questo farmaco utilizzato soprattutto in anestesia egrave tuttavia noto per i suoi effetti disforici che ne limitano lrsquoimpiego a casi molto particolari ed in ambito specialistico ha anche effetti antinocicettivi

WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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WHO

bull If pain occurs there should be prompt oral administration of drugs in the following order nonopioids (aspirin and paracetamol) then as necessary mild opioids (codeine) then strong opioids such as morphine until the patient is free of pain To calm fears and anxiety additional drugs ndash ldquoadjuvantsrdquo ndash should be used To maintain freedom from pain drugs should be given ldquoby the clockrdquo that is every 3-6 hours rather than ldquoon demandrdquo This three-step approach of administering the right drug in the right dose at the right time is inexpensive and 80-90 effective Surgical intervention on appropriate nerves may provide further pain relief if drugs are not wholly effective (Last update May 3 2002)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

FANS

Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

(WHO ldquoladderrdquo)(WHO ldquoladderrdquo)

Uso dei farmaci Uso dei farmaci analgesici analgesici

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Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi+- Adiuvanti+- Adiuvanti

Oppioidi deboliOppioidi deboli+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvantiDolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Dolore persistente o aumentatoDolore persistente o aumentato

Oppioidi fortiOppioidi forti+- Non oppioidi +- +- Non oppioidi +-

AdiuvantiAdiuvanti

Libertagrave dal doloreLibertagrave dal dolore

Oppioidi

Monoammine

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Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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Monoammine

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Oppioidi

Amminoacidi

Paracetamolo Cannabinoidi

Cannabinoidi

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