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U.O.A. DI NEUROLOGIA - ASL 10 - ASTI

IL DOLORE: FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAW. Troni

HASTA

Aδ : 5 – 30 m/s: nocicettori termici

e meccanici

C : 1 m/s: nocicettori

polimodali

SI, SIIINSULAOP. PAR

CCA CCA

INSULA

Sistema laterale Sistema mediale

N. PARABRACHIALE

AMIGDALA

SISTEMA LATERALESI - SII - insula

ant-STT da lamina V°tratto NEO-SPINO-TAL

SISTEMA MEDIALEcca - insula

lat-STT da lamina I°Tratto PALEO-SP-TAL

o SPINO-RET-TAL

SI, SIIINSULAOP. PAR

CCA CCA

INSULA

Sistema laterale Sistema mediale

Hutchinson et al, 1999

L’ILLUSIONE DI THUNBERG

Rainville et al, 1997

Corteccia cingolata anteriore

Suggestione ipnotica di intensa sensazione dolorosa

The gate control theory

stimolazione

InibizioneLam I,II,V

n.adrenergici

n.serotoninergici

Recettori μ, δ, κ

Peptidi oppiodiendogeni:

EnkefalineDinorfineGrigio peri-acqued.,bulbo, corna post.

Β-endorfineipotalamo

Applicaz.iontoforeticadi morfina

InibizioneLam I,II,V

n.adrenergici

n.serotoninergici

CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE

DOLORE NOCICETTIVORISPOSTA FISIOLOGICA ACUTA O CRONICA AL DANNO TISSUTALE

DOLORE NEUROPATICODOLORE ACUTO O CRONICO CAUSATO DA UNA DISFUNZIONE O

LESIONE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSO

PERIFERICO CENTRALE

LESIONE NERVOSA

ALTERAZIONIFUNZIONALI

ALTERAZIONIISTOLOGICHE

SENSIBILIZZAZIONECENTRALE

RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNAPOSTERIORI :.SPROUTING DELLE

AFFERENZE PRIMARIE

IPERFUNZIONE DELN. NOCICETIVO CENTRALE

ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVOCENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI

DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICOPERIFERICO

ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLA FIBRA NERVOSANEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO

1) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO ASSONALE

2) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO GANGLIARE

3) AUMENTO DELLA SENSIBILITA’ “MECCANICA”

4) IPERSENSIBILITA’ ALLE CATECOLAMINE

5) INFIAMMAZIONE “INTRA-NEURALE”

6) SENSIBILIZZAZIONE DEL REC. NOCICETTIVO PERIF.

7) INTERAZIONE EFAPTICA

SCARICHE ECTOPICHE DIMOSTRATE NEL NEUROMA SPERIMENTALE (WALL & GUTNICK, 1974) ED IN VARI MODELLI SPERIMENTALI DI LESIONENERVOSA PARZIALE (HOWE et al, 1977, SCADDING 1981) ASSOCIATE AD AUMENTATA SENSIBILITA’ A STIMOLI MECCANICI, CHIMICI E TERMICI.

REGISTRAZIONE NELL’UOMO CON TECNICA MICRONEUROGRAFICA DIATTIVITA’ ECTOPICA DA MONCONI NERVOSI AMPUTATI ORIGINANTI DAFIBRE MIELINICHE DI PICCOLO DIAMETRO (NYSTROM & HAGBARTH, 1981)

REGISTRAZIONE DELL’ATTIVITA’ ECTOPICA DALLE RADICI DORSALI IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE NEL RATTO: LA SEZIONE DELNERVO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALE AL SITO DI LESIONE NONELIMINA L’ATTIVITA’ SPONTANEA, LA QUALE VIENE INVECE ABOLITA CON LESIONE PROSSIMALE AL GANGLIO. L’ATTIVITA’ ECTOPICA ORIGINAQUINDI A LIVELLO DEL SOMA ( KAJANDER et al, 1992).

LA LESIONE ASSONALE SPERIMENTALE AUMENTA L’ECCITABILITA’ DI TUTTI I NEURONI GANGLIARI MA PARTICOLARMENTE DI QUELLIDI PICCOLA DIMENSIONE, DI PROBABILE NATURA NOCICETTIVA (A-delta e C) ABDULLA & SMITH, 2001

Meccanismi del dolore neuropatico:attività ectopica

Meccanismi del dolore neuropatico:attività ectopica

nervo normal

e

nervo normal

e

ganglio ganglio

nervo leso nervo leso

stimolo meccanico

stimolo meccanico

ganglio ganglio

stimoli meccanici stimoli meccanici Sede di danno

cronicoSede di danno

cronico

normale nervo

normale nervo

recrec

Scariche in alta frequenzaScariche in alta frequenza

neuriti di rigenerazioneneuriti di rigenerazione

Scariche in altafrequenzaScariche in altafrequenza

Intracellular recording in ratshowing high-frequency

activity induced by voltage-gated Na+ current

personal concession by Avoli 2004

Microneurographic recordingfrom human nerve of a burstof impulses evoked bymechanical stimulusSerra et al 1998

SIA IN VITRO (SUGUWARA et al, 1996) CHE IN VIVO (HANAI et al, 1996) LAPROBABILITA’ DI COMPARSA E LA DURATA DELL’ACTIVITA’ ECTOPICA

E’ RISULTATA NETTAMENTE PIU’ ELEVATA IN SEGUITO A COMPRESSIONEMECCANICA DEL GANGLIO RISPETTO ALLA COMPRESSIONE DELLA RADICE

DESCRITTI INFILTRATI INFIAMMATORI NEI TRONCHI NERVOSI E NEI GANGLI IN P. CON DOLORE POST-ERPETICO ( WATSON et al, 1991 )

SEGNALATA ATTIVAZIONE MACROFAGICA IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA SPERIMENTALE SIA NEI TRONCHI NERVOSI LESI CHE NEI

GANGLI ( SOMMER et al, 1993; LU et al, 1993 )LE CITOCHINE E GLI ATRI FATTORI PRO-INFIAMMATORI SONO IN GRADODI INDURRE ATTIVITA’ ECTOPICA NELLA FIBRA NERVOSA (SORKIN et al,

1997)

IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE O TOTALE, LE FIBRE NERVOSEIN RIGENERAZIONE E I NEURONI GANGLIARI EVIDENZIANO UNA RISPOSTAECCITATORIA ALLA NORADRENALINA OD ALLA STIMOLAZIONE ELETTRI-CA DEL SIMPATICO (BLUMBERG, 1992; HABLER et al, 1987) A CAUSA DI UNA

ABNORME ESPRESSIONE DI RECETTORI ADRENERGICI ( SATO & PERL, 1991)

DESCRITTO SPROUTING RETROGRADO DA PARTE DI FIBRE SIMPATICHEANNESSE AI VASI DIRETTO ALLE FIBRE NERVOSE RIGENERANTI ED I

GANGLI DORSALI ( JANIG & MCLACHLAN, 1994; DEVOR et al, 1994;CHUNG et al, 1996 )

Janig & McLachlan, 1994

LESIONE NERVOSA





AFFERENZE PRIMARIE





SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE

LESIONE NERVOSA





AFFERENZE PRIMARIE





COLLATERAL SPROUTING OF UNINJURED PRIMARY AFFERENT A-FIBERS INTO THE SUPERFICIAL DORSAL HORN OF THE ADULT SPINAL CORD AFTER TOPICAL CAPSAICIN TREATMENT TO THE

SCIATIC NERVE

Mannion RJ et al, J Neurosci, 1996, 15, 51891) Local application of the C-fiber-specific neurotoxin capsaicinto the sciatic nerve has been shown to result in C-fiber damageand degenerative atrophy in lamina II.2) …2 weeks after topical capsaicin treatment to the sciaticnerve, the pattern of staining in the dorsal horn isindistinguishable from that seen after axonotomy, with lamina II displaying novel staining in the identical region containingcapsaicin-treated C-fiber central terminals. 3) These results suggest that after C-fiber injury, uninjured A-fiber central terminals can collaterally sprout into lamina II of the dorsal horn. This phenomenon may help to explain the painassociated with C-fiber neuropathy

LESIONE NERVOSA




RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNAPOSTERIORI : SPROUTING DELLE

AFFERENZE PRIMARIE





Attal & Bouhassira, 1999

LESIONE NERVOSA





AFFERENZE PRIMARIE





ALLODINIA

LESIONE NERVOSA





AFFERENZE PRIMARIE





DISTRUZIONE DEGLIINTERNEURONI INIBITORI

Riduzione della rispostaterapeutica agli oppiacei

DOLORE NEUROPATICO CENTRALE

IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E’ CONSEGUENTE ALLA LESIONE DELLE VIE NOCICETTIVE CENTRALI ( FASCIO SPINO-

TALAMICO, SPINO-RETICOLO-TALAMICO E SPINO-MESENCEFALICO)LE LESIONI LIMITATE AL LEMNISCO MEDIALE NON PROVOCANO

DOLORE CENTRALE ( BOIVIE et al, 1989)

LA DISFUNZIONE SPINO-TALAMICA E’ L’UNICO DENOMINATORECOMUNE AL DOLORE CENTRALE DA LESIONE MIDOLLARE E

CEREBRALE. LE ALTERAZIONI DELLA SENSIBILITA’ TERMO-DOLORIFICA SONO PIU’ RILEVANTI NELLE LESIONI SPINALI.UNA CONCOMITANTE COMPROMISSIONE DELLE SENSIBILITA’

LEMNISCALI E’ SPESSO PRESENTE NEL DOLORE CENTRALEDI ORIGINE SOPRASPINALE ( BOWSHER, 1999)

IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE COMPARE DI SOLITO CONUNA VARIABILE LATENZA (1-6 MESI) DELL’EVENTO LESIVO


NEGLI STUDI DI NEURO-IMAGING NEL DOLORE NEUROPATICOCENTRALE LA STIMOLAZIONE ALLODINICA INDUCE:

1) IPO-ATTIVAZIONE DEL TALAMO CONTROLATERALE E 2) IPER-ATTIVAZIONE DELLE STESSE AREE CORTICALI IMPLICATE NEL

DOLORE NOCICETTIVO ( TALAMO, INSULA ANTERIORE, SII,OPERCOLO PARIETALE). TALE ATTIVAZIONE NON E’ PRESENTE IN

SEGUITO AD ANALOGA STIMOLAZIONE CONTROLATERALE(PEYRON et al, 1998). RISULTATI PIU’ VARIABILI A LIVELLO DELLA

CCA ( TALORA OSSERVATA UN IPO-ATTIVAZIONE PARADOSSA ).


RESOLUTION OF CENTRAL PAIN AFTER EMBOLIZATION OF ANARTERIOVENOUS MALFORMATION

Toru Fukuhara et al, J Neurosurg 90, 575-579, 1999

ABOLITION OF NEUROPATIC PAIN BY CORTICAL ISCHEMIA

Canavero & Bonicalzi, Clin J Pain

DOLORE NEUROPATICO CENTRALEMODESTA RISPOSTA TERAPEUTICA AGLI ANALGESICI, INCLUSI GLI OPPIACEI

PHARMACOLOGICAL CLASSIFICATION OF CENTRAL POST-STROKEPAIN: COMPARISON WITH THE RESULTS OF CHRONIC MOTOR

CORTEX STIMULATION THERAPYYamamoto et al, Pain, 1997, 72, 5-12

In 39 p. con dolore centrale post-stroke ( 25 talamico e 14 sopra-talamico) soloil 20.5 % evidenziò una significativa risposta terapeutica alla morfina. In circail 50 % dei casi risposta positiva al triamital ed alla chetamina. Risposta positivaalla stimol. pre-centrale nel gruppo resistente alla morfina.

DEEP BRAIN STIMULATION FOR INTRACTABLE PAIN: A 15-YEAREXPERIENCE

Kumar et al, Neurosurgery, 1997, 40, 736-46DBS del grigio peri-ventricolare del tutto inefficace nei paz. con dolore talamicoe spinale .

DOLORE NEUROPATICO CENTRALEIPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE DELL’EFFETTO

TERAPEUTICO DELLA STIMOLAZIONE CORTICALE PRE-FRONTALE

ELECTRICAL STIMULATION OF MOTOR CORTEX FOR PAINCONTROL: A COMBINED PET AND ELECTROPHYSIOLOGICAL STUDY

Garcia-Larrea et al, Pain, 1999, 83, 259-73

In 10 paz. con dolore centrale, il reperto PET più significativo correlato allaSC era rappresentato da un aumento del CBF nel talamo ventro-laterale( probabile espressione delle connessioni cortico-talamiche attivate dalla

stimolazione), talamo-mediale, CCA ed orbito-frontale, insula anteriore e partecraniale del tronco. Gli autori suggeriscono che l’attivazione talamica indottadalla SC inneschi una cascata di eventi sinaptici nelle strutture connesse alla

elaborazione della componente protopatica del dolore (talamo mediale, insula,CCA) con effetto di “resetting” sulle stesse.


IPOTESI

IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E’ RESO POSSIBILE DA UNACONDIZIONE DI DEAFFERENTAZIONE (ANATOMICA O FUNZIONALE)DELLE AREE CORTICALI DEPUTATE ALLA ELABORAZIONE DELLACOMPONENTE PROTOPATICA DEL DOLORE ( CON CONSEGUENTE

IPER-ECCITABILITA DELLE STESSE) A CUI SI ASSOCIANORIMANEGGIAMENTI PLASTICI CHE FAVORISCONO UN ABNORME

ACCESSO A TALI AREE CORTICALI DA PARTE DI AFFERENZESENSITIVE NORMALMENTE NON DOLOROSE (ALLODINIA)

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO

SCARICHE ECTOPICHE IN FIBRE PERIFERICHE NOCICETTIVEDANNEGGIATE O IN FASE DI RIGENERAZIONEVariazioni dell’espressività e resistenza dei canali del Na voltaggio dipendenti ne rappresentano la causa fondamentale: gli anti-depressivi triciclici, CBZ, topiramato, lamotrigina e la mexilatinaesercitano un effetto inibitorio su tali canali.

SENBILIZZAZIONE CENTRALE NEI NEURONI NOCICETTIVI DI II E III ORDINEAlcuni dei nuovi farmaci impiegati nel dolore neuropatico (gaba-pentin, pregabalin, lamotrigina, topiramato, tramadolo, venla-faxina) inibiscono la sensibilizzazione centrale, bloccando l’attivitàdel glutamato, dei neuropeptidi eccitatori, dei canali del Ca pre-sinaptici mediante un meccanismo gabaergico.

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOAntidepressivi triciclici

Meccanismo presunto: modulazione dei ch. Na Volt. Dip. ed inibizione del reuptake Noradr. e Serot.

Effetto analgesico indipendente da quello antidepressivo.Tutti i trial clinici di classe I hanno evidenziato un significativoeffetto terapeutico nel dolore neuropatico periferico soprattutto,ma non solo, nella neuropatia diabetica ( 10-150 mg).Attivi anche nel dolore neuropatico centrale.Drop-out del 30 %; effetti collaterali: sedazione, ritenzioneurinaria, stipsi, aritmie, vertigini, ipotensione ortostatica

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOSSRI

Meno efficaci dei triciclici (imipramina > della paroxetina nellaneuropatia diabetica).Citalopram: modesto effetto nella neuropatia diabetica.Fluoxetina non meglio del placebo a parte nel sottogruppo condepressione. Meglio tollerati dei triciclici.Inibizione del reuptake Nor-Adr. e Serot.

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOAntidepressivi atipici

VENLAFAXINAInibitore del reuptake Noradr. e Seroton. con minima attivitàmuscarinica ed istaminergica.Efficacia simile all’imipramina nella neuropatia dolorosa siadiabetica che non-diabetica nell’unico trial clinico controllato.Tollerabilità peraltro non molto superiore all’imipramina.

DULOXETINAMeccanismo analogo al precedente con potenziamento dellevie discendenti analgesiche. Efficace nella pnp diabeticaalladose di 60 mg /die. 15 / di drop out per nausea, vertigine esonnolenza.

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOAntiepilettici

GABAPENTINEffetto gabaergico, modulatorio-inibitorio ch Ca, Na, serotoninaStudiato soprattutto nella pnp diabetica ed efficace alla dosecompresa fra 900 e 3600 mg/d. Necessità di lenta titolazione.Due recenti studi hanno confrontato il GP con i triciclici nellapnp diabetica con maggior efficacia del GP nell’uno (Morelloet al, 1999) e simile efficacia nell’altro (Dallocchio et al,2000).Effetti collaterali: sedazione, astenia, vertigini, tremore, aumentoPonderale.


LAMOTRIGINAAgisce modulando i ch Na ed inibendo il release del glutammato.Testato in varie pnp iperalgiche (non solo diabetiche) con risultatiinizialmente negativi alla dose di 200 mg/d (McCleane, 1999). Tresuccessivi studi nell pnp diabetica e pnp da HIV hanno fornitomodesti risultati positivi con dosaggi fino a 400 mg/d con elevata percentuale di drop-out per rash cutaneo.


TOPIRAMATOAlmeno 5 meccanismi d’azione:1) modulazione-inibizione dei ch Na volt. dip.2) Modulazione-inibizione dei ch Ca volt. dip.3) Potenziamento dell’inibizione gaba-ergica4) Inibizione della trasmissione glutammatergica.5) Debole inibizione dell’anidrasi carbonica

( isoenzimi II e IV)


TOPIRAMATOUno studio pilota nel 2000 ne aveva suggerito l’efficacia nellapnp diabetica (Edwards et al, Neurology 2000, abstract)In tre simultanei trials clinici controllati (1259 p con pnp diab.)effetto non statisticamente significativo (Thienel et al, 2004).Utilizzando un diverso protocollo, Raskin et al (2004) hannoconfermato l’effetto analgesico sulla pnp diabetica alla dose di400 mg /d (12 settimane di trattamento).25 % di drop-out (nausea sonnolenza e vertigini) .Il gruppo trattato ha evidenziato un calo ponderale medio di 2.6Kg nel 76 % dei p. ( vs + 0.2 Kg del gruppo placebo). Lieve riduzione dell’emoglobina glicosilata.Nella successiva prosecuzione “in aperto”(26 settimane), frequenteinterruzione volontaria (39.5 %). Calo pond.: 5 Kg


CBZ ed Ox-CBZStabilizzatore di membrana (ch Na Volt. Dip.)CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig.Ox-CBZ inibisce anche i ch del Ca e la trasm. Glutammatergica.Minor induzione del Cit. P-450. Minor rischio di anemia edAgranulocitosi. Un iniziale studio in aperto ha suggerito unareale efficacia nel trattamento del dolore nella pnp diabetica.Molti studi in corso soprattutto in Giappone.


PREGABALINStrutturalmente simile al GABA. Analogamente al gabapentin,inibisce i ch Ca Volt. Dip. A differenza del GBP non richiedetitolazione e può essere iniziato già a dosaggio terapeutico(75 mg x 2) con dose massima a 300 x 2. Indicazioni: pnp diabeticanevralgia post-erpetica.Effetti collaterali (vertigine: 39 %; sonnolenza : 22 %; infezioni:15 % ed edemi periferici :17 %).Drop-out compreso fra il 7 e 15 %CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig.

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOTramadolo

Analgesico centrale con azione monoaminergica (inibitore del Reuptake) e blanda affinità con i recettori oppioidi di tipo μ.Significativa efficacia nel dolore neuropatico associato alla pnp diabetica ( Haraty et al., 1998) mantenutosi nei 6 mesi successivi “in aperto”.Effetti collaterali: nausea, cefalea e stipsi. Basso rischio di Dipendenza. Cautela nell’insufficienza epatica e renale.

TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICOOppiodi

L’ossicodone si è dimostrato modestamente efficace nella pnpdiabetica iperalgica (10 – 99 mg) limitatamente alle forme dilieve-media gravità (Gimbel et al 2003).In un secondo studio randomizzato, doppio cieco in 81 p. condolore periferico o centrale, effetto significativo solo con ildosaggio più elevato (0.75 mg vs 0.15 mg) con elevati effetticollaterali quali ansia, irritabilità, alterazioni della personalità, astenia generalizzata, confusione e vertigini ( 35 didrop-out ) (Rowbotham et al, 2003)

INFIAMMAZIONE NEUROGENA

SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA

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