Distrofia dei cingoli(LGMD)

Un gruppo di malattie geneticamente determinate caratterizzate,da debolezza

muscolare progressiva, nelle quali è coinvolta in maniera predominante la

muscolatura del cingolo-pelvico e scapolare.

La Malattia si manifestacon:

a) Ipoastemia dei muscoli degli arti inferiori che compare nella II e III decade di vita.

b) Più tardi, l’interessamento anche dei muscoli degli arti superiori e delle scapole.

c) Elevata attività di CK nel siero.

d) Cardiomiopatia.

e) Le funzioni intellettive restano integre.

Nella Distrofia dei Cingoli vengono raggruppate numerose patologie di

diversa origine genetica:Forma Autosomiche

RecessiveForma Autosomiche

Dominanti

LGMD2 Tipo A LGMD1 Tipo A

LGMD2 Tipo B LGMD1 Tipo B

LGMD2 Tipo C LGMD1 Tipo C

LGMD2 Tipo D LGMD1 Tipo D

LGMD2 Tipo E LGMD1 Tipo E

LGMD2 Tipo F LGMD1 Tipo F

LGMD2 Tipo G

LGMD2 Tipo H

LGMD2 Tipo I

LGMD2 Tipo J

FORMA INCIDENZA GENELGMD2 A 35% CALPAINA

LGMD2 B 10% DISFERLINA

LGMD2 C 5% GAMMA-SARCOGLIANO

LGMD2 D 4% ALFA-SARCOGLIANO

LGMD2 E 2% BETA-SARCOGLIANO

LGMD2 F 2% DELTA-SARCOGLIANO

LGMD2 G <1% TELETHONINA

LGMD2 H RARA TRIM 32

LGMD2 I 8% FKRP

LGMD2 J RARA TITINA ?

LGMD1 A MYOTILINA

LGMD1 B LAMINA A/C

LGMD1 C CAVEOLINA 3

LGMD1 D ?

LGMD1 E ?

LGMD1 F ?

Forma Tipo di mutazione Cromosoma

LGMD2 A

4 nonsenso;

32 Indels

8 nei siti di Splicing

53 Missenso

15 q15.2

LGMD2 B Nei siti di Splicing 2 p13.2

LGMD2 D Missenso 17 q 21.33

LGMD2 E Missenso 4 q 11

LGMD2 F Frameshift ;2 nonsenso 5 q 33.3

LGMD2 J Indels 2 q 24.3

LGMD1 A Missenso 5 q 31.2

● Nigro nel 1996, ha identificato il quarto membro della famiglia dei Sarcogliani Delta- Sarcogliano mediante EST (Exspressed Sequence Tag) e clonaggio di DNA.

• Delta-Sarcogliano con un Piccolo Dominio intracellulare (da 35 a 59 a.a.) e un Grande Dominio C-Terminale extracellulare (di 231 a.a.)

• La frazione extracellulare contiene 4 residui di cisteina, caratteristica di tutti i Sarcoglicani

• Colorazioni Istochimiche ha rivelato la localizzazione del Delta-Sarcogliacani nel Sarcolemma

NIGRO identifica

1 Mutazione frameshift nel gene SGCD di 8 pazienti brasiliani con Distrofia Muscolare

1 Mutazione nonsenso nel gene SGCD di 2 pazienti

Americani con segni di Distrofia Muscolare Meccanismi nella patogenesi di cardiomiopatie associate a mutazioni del complesso Distrofina-Glicoproteina (DGC)

↓EXPERIMENT: GENETICALLY ENGINEERED MICE

La Cardiomiopatia nel criceto Bio 14.6 rappresenta il primo modello animale identificato per i disordini dei Sarcoglicani nel genere umano.

Cardiomiopatia { Ipertrofica

(hcm)

Dilatativa (dcm)

Entrambe legate a Mutazione del Gene che codifica per Delta- Sarcogliacano

Screening del gene Mutazione nella struttura

umano del Delta-Sarcoglicano → secondaria di SGCDin paziente con DCM

Significativa riduzione della colorazione della SGCD nell’ analisi del miocardio

Diagnosi : 1) Analisi del Dna mediante DHPLC e sequenziamento di DNA

2) Livelli Sierici di CK3) Eventuale Biopsia Muscolare

Non è noto un trattamento specifico; tuttavia alcuni pazienti si sottopongono a Fisioterapia per prevenire peggioramenti