DISORDINI EMORRAGICI - Unità Funzionale di Ematologia · Disprotidemie (amiloidosi, crioglobuline,...

AA 2008-9 Lezioni di Ematologia prof. A.M. Vannucchi

DISORDINI EMORRAGICI

Difetti numerici e funzionali delle piastrine


VALUTAZIONE DI UN SOGGETTO CON MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE

1. Sanguinamenti spontanei “minori” (ecchimosi,petecchie,gengivorragie)2. Sanguinamenti abnormi dopo eventi traumatici

• Tipo di trauma e dell’evento emorragico• Tempo dopo il trauma• Aspetto della riparazione delle ferite

3. Epistassi, menorragie4. Emorragie nei tessuti molli periarticolari e nelle articolazioni5. Emorragie mucose “maggiori” senza causa evidente (ematemesi,

melena, ematuria, emoftoe)6. Anamnesi familiare7. Stato di salute generale e malattie concomitanti8. Assunzione di farmaci9. Valutazione, per quanto possibile, della “attendibilità” di quanto viene

riferito

1. ANAMNESI


ANAMNESI: CONSIDERAZIONI

Alla domanda: “Soffre di manifestazioni emorragiche?”

Il 65% delle donne sane e il 35% degli uomini sani ha risposto Sl’______________________________________________________Raccogliere l’anamnesi in un paziente con sospettemanifestazioni emorragiche può essere difficile, noioso,e richiede tempo.

Ma ne vale la pena, dal momento chela storia emorragica del paziente è il miglior elementoper ipotizzarne la patogenesi, per valutare il rischio emorragico futuro, e quindi impostarela terapia e/o il monitoraggio, molto più dei risultati deitest di laboratorio impiegati routinariamente”


VALUTAZIONE DI UN SOGGETTO CON MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE

1. Sede (cutanea, mucosa, articolare) e tipologia della manifestazione emorragica

2. Epatosplenomegalia3. Linfoadenomegalia4. Foci infettivi5. Neoplasie6. Reperti suggestivi di altre patologie

2. ESAME OBIETTIVO


• Conta piastrine(counter e m.o.)

• Test coagulazione

• Aspirato/BOM

• Autoanticorpi

• Sierologia (virus)

• Funzionalità epatica, renale, endocrina

• Piastrinopenia/ alterazioni morfologiche/ cell. Patologiche

• Esclusione difetto coagulazione/ CID

• Valutazione megacariociti/ fibrosi/ cell. patologiche

• Patologia autoimmuneconcomitante

• HIV, CMV, epatitici, rosolia,…

• Esclusione di patologie concomitanti

3. DIAGNOSTICA DI LABORATORIO


• Funzionalita’piastrinica

• Autoanticorpi anti-piastrine

• Piastrine reticolate• Studi di cinetica

con piastrine radiomarcate

• Altri test mirati

• Piastrinopatie congenite/ acquisite

• ATP

• Forme ipo/ iper-rigenerative

• ATP, sedi di sequestro, milze accessorie

• LAC, Test serotonina per Atcanti-eparina,…

3. DIAGNOSTICA DI LABORATORIO


Ipotizzare un disordine emostatico in PRIMA istanza:

Ipotizzare un disordine emostatico in SECONDA istanza:

•Ecchimosi (purpura simplex)•Emoftoe•Ematemesi•Ematochezia•Melena

•Petecchie•Epistassi bilaterale•Gengivorragie “abnormi”•Sanguinamento “abnorme” dopo estrazione dentaria•Sanguinamento “abnorme” dopo traumi •Emartri ed emorragie muscolari•Ecchimosi “spontanee”•Sanguinamenti dal sito di puntura venosa•Mestruazioni “eccessive”

ricercare una lesione anatomica!


ENDOTELIO

SOTTO-ENDOTELIO

PIASTRINE

FATTORIPLASMATICI

DISORDINI DELL’EMOSTASI

DISORDINI PIASTRINICIPORPORE

“NON EMOSTATICHE”


PORPORA “NON EMOSTATICA”

DA DIFETTI NON EMOSTATICIPorpora palpabile

Disprotidemie (amiloidosi, crioglobuline, criofibrinogeno) Vasculiti sistemiche e paraneoplastichePorpora di Schonlein-Henoch

Porpora non palpabileDa aumento della pressione transmurale

Acuta (Valsalva, pianto, tosse, vomito)Cronica (stasi venosa)

Da ridotta integrità meccanica della parete e/o funzione di supporto dei tessuti circostanti

Porpora senileS. Cushing, abuso topico di corticosteroidiS. Ehlers-DanlosPurpura simplex (ormonale?)

Da traumi ai vasi(fisici, UV, infettivi,embolici,allergici, infiammatori, da

farmaci, trombotici [CID, necrosi da coumadin, S. antifosfolipidi, deficit prot. C o S]


DISORDINI DELLE PIASTRINE1. Numerici

• piastrinopenie• piastrinosi

2. Funzionali (piastrinopatie)

SOGLIAEMORRAGIPARA

meccanismo patogenetico della p.penia

rapidità di insorgenza e durata

fattori concomitantiTROMBOSI

funzione dell’endotelio

Soglia emorragipara

Piastrinopenia= convenzionalmente con piastrine <100.000/µL


MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLE PIASTRINOPENIE

• >50.000/µL• 30-50.000

• 10-30.000

• <10.000

AssenteSanguinamento con traumiminoriSanguinamento cutaneo

spontaneo, menorragiaSanguinamento cutaneo

spontaneo, delle mucose, rischio di emorragia del SNC

AssenteEcchimosi in sededi traumaPorpora generalizzata, piùevidente alle estremitàPorpora generalizzata,Epistassi, GI, GU, SNC

CONTA PIASTRINICA SINTOMATOLOGIA OBIETTIVITA’ CLINICA

•Coesistente piastrinopatia (farmaci!!)•Febbre•Splenomegalia•Sepsi•CID

Fattori aggiuntivi --------


PIASTRINOPENIE

• “Pseudopiastrinopenia” • Prelievo errato• Agglutinazione piastrinica da

agglutinine EDTA-dipendenti• Crioagglutinine• Satellitismo piastrinico• Infezioni• Antibiotici

• Piastrinopenie “vere”


MIDOLLO CIRCOLO MILZA

FEGATO

rate: 1009/die 8-11gg 1/3

TPO

PATOGENESI DELLE PIASTRINOPENIE

da ridotta produzione

•da distruzione•da aumentato consumo

da alteratadistribuzione


Da Ipo- o Aplasia MegacariocitariaCongenite

S. Fanconi, TAR, altreNeonatali

Rosolia, e altre infez. materneDiuretici tiazidici e altri farmaciAssunzione materna alcoolInfiltrazione midollare (istiocitosi, LA, altre)

AcquisitePorpora amegacariocitica; Piastrinopenia ciclicaAplasia midollareSostituzione leucemica; Infiltrazione cell. neoplasticheInfezioni; Farmaci; Radiazioni

Da piastrinopoiesi inefficaceCarenze vitaminicheSindromi mielodisplasticheForme ereditarie (S. May-Hegglin;S. Wiskott-Aldrich)

da ridottaproduzione


1. Meccanismo immunologico• da autoanticorpi

ATP: porpora trombocitopenica autoimmuneIn corso di malattie autoimmuniSindrome da anticorpi antifosfolipidi

• da alloanticorpi• da farmaci

2. Meccanismo non-immunologicoInfezioni batteriche, virali, protozoarie

3. HIV- correlata

da distruzione


PIASTRINOPENIE SU BASE IMMUNOLOGICA

– Piastrinopenia neonatale alloimmune– Porpora post-trasfusionale– Refrattarietà alle trasfusioni piastriniche

•ALLOIMMUNI•AUTOIMMUNI


PIASTRINOPENIE SU BASE IMMUNOLOGICA

•ALLOIMMUNI•AUTOIMMUNI

•PORPORA TROMBOCITOPENICA AUTOIMMUNE (ATP))

•PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI SECONDARIE•LES e altre collagenopatie•Linfoma e altri disordini linfoproliferativi•Infezioni sistemiche (mononucleosi, …)•Sarcoidosi•S. da anticorpi anti-fosfolipidi•Malattie tiroidee•S. Evans•Dopo trapianto di midollo osseo (GVHD)


ATPACUTA

CRONICA

• Bambini, età <10 anni; M=F• Spesso preceduta da m. esantematiche• S. emorragica cutaneo-mucosa• Rischio di emorragia cerebrale 0.5-1/100 casi,

particolarmente se conta piastrinica <20.000• Regredisce spontaneamente in >80% casi• Persistendo oltre 6 mesi, evolve nella forma cronica


ATPACUTA

CRONICA

Incidenza: ≅ 10 casi anno/100.000 personeFrequenza nell’ambito delle malattie emorragiche: 20-25%Età: 20-50 aa, con F 70: 30 MRiscontro casuale nel 40% circa, lieve s. emorragica

cutaneo-mucosa negli altri casiRara la remissione spontanea (<5%), frequenti le recidive

e le forme resistenti alla terapiaDecessi per emorragia: 4%, generalmente per emorragia

intracranica- spesso preceduta da emorragie retinica e del cavo orale

A parità di conta piastrinica, l’incidenza di emorragie aumenta con l’età


ATP: linee guida per la diagnosi

“Piastrinopenia isolata senza altre condizioni cliniche associate”

DIAGNOSI:•Storia clinica•Esame obiettivo•Emocromo completo ed esame dello striscio di sangue•Esclusione di altre possibili cause

Tests di laboratorio/strumentali: •Test HIV •Ecografia addome (- valutazione splenomegalia)•Aspirato midollare (p’penia >6-12 mesi ± inefficacia IvIgG)

•“appropriato” per paz. >60 aa, e in previsionedella splenectomia

•“appropriato, ma non necessario” negli altri casi


ATP: principi di terapia• Prima linea

– Corticosteroidi - Desametasone– IVIgG (*)

• Seconda linea–Splenectomia

• Terza linea–Anticorpi anti-D, IVIgG– Agenti trombopoietici (?)

• ITP refrattaria–Agenti alchilanti (ciclofosfamide) –Antimetaboliti (azatioprina)–Anticorpi anti-CD20–Ciclosporina A–Danazolo

TRASFUSIONI


FARMACI IN GRADO DI INDURRE PIASTRINOPENIA CON MECCANISMO IMMUNE

• Siero antilinfocitario• Anticorpi anti GP IIb/IIIa (abciximab)• Analgesici (Aspirina,Indometacina)• Antibiotici (Rifampicina, Sulfonamidici)• Alcaloidi (chinina, chimidina)• Anticonvulsionanti sedativi (Ac.valproico,

difenilidantoina)• Diuretici (furosemide, clortalidone)• Altri ( Cimetidina, ranitidina, digitossina, sali d’oro)


•Coagulazione intravascolare disseminata (CID)

•Anemie emolitiche microangiopatiche trombotiche•Sindrome di Moskowitz (TTP)•Sindrome uremico-emolitica (HUS)•Eclampsia•Sindrome HELLP

•Piastrinopenia da eparina tipo II

da consumo


Caratterizzate dalla aggregazione di piastrine nel circolo sistemico o renale– Piastrinopenia, con elevato numero di

megacariociti– Frammentazione meccanica degli eritrociti– Elevati livelli di LDH (per la lisi eritrocitaria

intravascolare, ma soprattutto per il danno ischemico/necrosi tissutale)

Microangiopatie trombotiche

interessano esclusivamente il sistema arterioso


• Età generalmente < 3 anni

• M = F• Segni prodromici

(diarrea)• EZIOLOGIA:

– Fatti infettivi– Post-partum– CSA, mitomicina C

• Età incidenza max 3 decennio• F > M• Segni prodromici: rari• EZIOLOGIA:

– ?? >> parte dei casi– Gravidanza– Neoplasie– M. autoimmuni– Ticlopidina– Altri farmaci (CSA,

contraccettivi)

SINDROMEUREMICO-EMOLITICA

(HUS)

PORPORA TROMBOTICATROMBOCITOPENICA

(TTP)


– I.R. ACUTA– PIASTRINOPENIA– ANEMIA

EMOLITICA MICROANGIOPATICA

– (SNC nei bambini)

– PIASTRINOPENIA– ANEMIA EMOLITICA

MICROANGIOPATICA (Coombs neg)

– NON ALTRA evidente motivazione clinica

Possono essere presenti– Segni e sintomi da

interessamento del SNC– Segni e sintomi da

interessamento renale

HUS TTP

90% : guarigione3%: decesso5% : IRC

15-20% mortalitàPROGNOSI


CLASSIFICAZIONE DEI CASI DI TTP/HUS RIFERITI AL REGISTRO OKLAHOMA (dal 1989 al 2003)

Casi

IDIOPATICA 114

SECONDARIA 118Infezioni, tumori 45Autoimmuni 31Farmaci 35Gravidanza 24 (10%)TMO 23Diarrea emorragica 18


ASSOCIAZIONE TRA TTP/HUS E GRAVIDANZA

• Fino al 70% dei casi di TTP/HUS è nel sesso femminile

• 13% di TTP/HUS è diagnosticata durante la gravidanza o post-partum

• 12 donne con TTP/HUS congenita ebbero il primo episodio in gravidanza


TTPPATOGENESI


TTPPATOGENESI

• Forme acquisite• Forme familiari


MULTIMERI DEL vWF

TTP fase acuta

Consumo di multimeri


• La diagnosi di TTP è essenzialmente clinica, e richiede un elevato indice di sospetto.

• Un ritardo nella diagnosi superiore a 24-48 ore può risultare fatale


TTP: principi di terapiaPlasma-exchange e plasma fresco congelato

• Cortisonici• Antipiastrine• Vincristina• Splenectomia

Trasfusioni piastriniche: solo in presenza di sanguinamentoclinicamente significativo: possono peggiorarele manifestazioni neurologiche!

Rituximab


CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA(cortesia del prof. T. Barbui, Bergamo)

Paziente M.T. nata nel 1960

1987 1a gravidanza: 28a settimana morte intrauterina del feto, coma.PA 190/115 edemi periferici, proteinuria 250 mg/24 oreFibrinogeno 130 mg%; D-Dimero NEmocromo: Hb 5g%, piastrine 27.000, GB 8670 (N68)

qe= schizocitosiCoombs D= negativoLDH, Bilirubina= aumentati

Espulsione del fetoPlasmaferesi: dopo la 2a, risveglio dal coma,

dopo la 5a, piastrine 70.000, Hb 9g%


CASO CLINICO: TTP IN GRAVIDANZA

Paziente M.T. nata nel 1960

1993 2a gravidanza: 3° mese: TTP (interruzione della gravidanza, chiusura

delle tube). Plasmaferesi (reazione al plasma)

1996: Recidiva di TTP = Hb 11g; p 35.000, LDH 731; schizocitosi.Terapia: Cortisone e n.5 plasmaferesi (intolleranza al plasma)

2000: Recidiva. Epatite cronica HCV+

2004: Recidiva, Fluda EDX+ Rituximab = No risultatoSplenectomia = No risultatoPlasmaferesi = RC


ADAMTS-13 activity in Idiopathic TTP patients in acute phase and on remission (n=10)

Patient withcongenital idiopathic TTP


ADAMTS-13 activity among relatives of the congenital TTP

94% 50%82%66%

82% 0%

61% 65% 76%

P


PIASTRINOPENIA DA EPARINA

• INCIDENZA:≅ 2.9% per la eparina BOVINA vs 1.1%

per la eparina PORCINA• Meno frequente in corso di terapia con MINIDOSI

s.c., ma è stata descritta anche per l’uso nelle soluzioni di lavaggio dei CVC

• Descritta anche con eparina LMW , ma con incidenza ridotta

E’ LA CAUSA PIU’ FREQUENTE DI PIASTRINOPENIA GRAVE DA FARMACI


PIASTRINOPENIA DA EPARINA

•piastrinopenia moderata, raramente <100.000

•si manifesta durante i primi giorni di terapia

•la conta piastrinica torna alla norma spontaneamente

•asintomatica

•dovuta ad un modesto effetto aggregante le piastrinedirettamente attribuibile al farmaco

HIT TIPO I

HIT TIPO II


• 4-14 giorni dall’inizio terapia, ma anche più rapida in occasione di successiva esposizione

• conte piastriniche <60.000, persistente se eparina non sospesa, con ritorno alla normalità in 5-7 giorni o più

• ricompare per la riesposizione al farmaco

• eccezionali segni emorragici.

• Episodi trombotici arteriosi e venosi, con gangrene arti, IMA, ictus, DVT, embolia polmonare. Incidenza di amputazioni arti ≅20% e mortalità ≅ 10%

PIASTRINOPENIA DA EPARINAHIT TIPO I

HIT TIPO II


EPARINA

PIASTRINAPF-4

Attivazionecoagulazione

Attivazione piastrinica

Attivazionemacrofagi

F tiss.

ENDOTELIO F tiss.


•Sequestro splenico (ipersplenismo, splenomegalia)

•Emangiomi giganti e/o emangiomatosi diffusa

•Diluizione da trasfusioni massive

•Ipotermia

alterata distribuzione


CAUSE DI TROMBOCITOPENIA IN GRAVIDANZA

SPECIFICHE• Gestazionale (incidentale)

• Pre-eclampsia

• Sindrome HELLP

• Fegato grasso acuto

NON SPECIFICHE• Immunologica (ITP)

• Porpora trombotica

trombocitopenica (TTP)

• Sindrome emolitico uremico (HUS)

• Malattie immunologiche

(LES, sindrome da APA)

• Coagulazione intravascolare

disseminata

• Infezioni virali (CMV, HIV, EBV)

• Causa midollare primitiva


PIASTRINOPENIA SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA

1. GESTAZIONALE• E’ la più comune (>75% dei casi di trombocitopenia)

• Riguarda il 5% delle gravidanze

• Conteggi non inferiori a 70.000 mmc

• Si sviluppa nel 2° o 3° trimestre

• Non complicazioni materno-fetali

• Patogenesi non accertata (emodiluizione? Clearance?)



2. PRE-ECLAMPSIA• 5% delle gravidanze. 3° trimestre

• CLINICA: Edemi periferici, ipertensione, proteinuria (>300 mg/

24 ore), piastrinopenia, anemia emolitica microangiopatica,

coagulopatia (calo AT-III e Proteina C)

• PATOGENESI: Alterazione della angiogenesi utero-placentare.

Attivazione endoteliale con fenotipo protrombotico

• TERAPIA: Nei casi gravi, parto immediato (disfunzione

multiorganica, oltre la 34a settimana.



3. SINDROME HELLP• Si sviluppa nel 10% dei casi di preclampsia• Dolore in sede epatica, nausea, vomito• Anemia emolitica microangiopatica e piastrinopenia

anche grave• Transaminasi elevate (>70-100 U/L)• Terapia: Aspirina poco efficace; cortisone dubbia

efficacia; parto immediato con recupero entro 48 ore; se non regredisce plasmaferesi (evidenza grado C)



4. FEGATO GRASSO ACUTO• CLINICA

Un caso ogni 5-10.000 gravidanzeInsufficienza epatica grave con coagulopatiaPiastrinopenia moderataEmolisi presente se concomita pre-eclampsia

• TERAPIASupporto per la coagulopatia (plasma fresco congelato) Mortalità materna nel 5%, fetale nel 15%


PIASTRINOPENIA NON SPECIFICA DELLA GRAVIDANZA

1. PIASTRINOPENIA CRONICA AUTOIMMUNE (ATP)• E’ la più comune causa di piastrinopenia isolata del 1°

trimestre• Storia precedente e, se manca, livelli di piastrine meno di

70.000 mmc la fanno sospettare• Non vi è associazione con ipertensione e/o proteinuria• Terapia: No, se piastrine più di 30.000 mmc e assenza di

sintomi.Cortisone o Ig endovena. Se necessario,

splenectomia nel 2° trimestre.


PIASTRINOPATIE

• Acquisite

• Congenite


PIASTRINOPATIE ACQUISITE

• DA FARMACIAspirina e altri FANSTiclopidina, antagonisti recettore GPIIb/IIIaβ-lattamiciFarmaci che aumentano cAMPPlasma expander

• IN CORSO DI PATOLOGIE SISTEMICHEIRCBypass cardi-polmonare

• IN CORSO DI PATOLOGIE EMATOLOGICHEAnticorpi antipiastrine (ATP)Sindromi mieloproliferative cronicheLeucemie acute e Sindromi mielodisplaticheDisprotidemie


PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E RECETTORI DI MEMBRANA


PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E GRANULI INTRAPIASTRINICI


PIASTRINOPATIE ASSOCIATE A PROTEINE E GRANULI INTRAPIASTRINICI

WISKOTT-ALDRICH•Piastrinopenia•Plt piccole•Immunodeficienza•Eczemi •Infezioni ricorrenti

•X-recessivo•Gene WASP

HERMANSKY-PUDLAK•Diatesi emorragica•Albinismo oculo-cutaneo•Difettosa funzione lisosomiale confibrosi polmonare tardiva

•Autosomico recessivo

CHEDIAK-HIGASHI•Deficit immunologiciseveri•Sviluppo di s. linfo-proliferativeCorpi giganti nelle plte altre cell.

•Autosomico recessivo•Gene CHS, cr. 13•Prodotto LYST

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