Dislipidemie indotte da farmaci -2012
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Indicazioni terapeutiche nelle dislipidemie
indotte da farmaci VINCENZO BACCI
Dislipidemie indotte da farmaci: patologie
trattate Trapianti cardiaci
Psicopatologie
Menopausa
Contraccezione
Ipertensione
HIV
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci:
prevalenza
Dislipidemia nel 60-83% dei trapiantati cardiaci in terapia immunosoppressiva
Si possono osservare aumenti del LDL-C e TG
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci:
andamento nel tempo
In uno studio su 100 pazienti studiati prima e 3 mesi dopo il trapianto sono state osservate le seguenti variazioni (con successiva stabilizzazione dei livelli) :
Colesterolo totale — da 168 a 234 mg/dL (4.4 to 6.1 mmol/L)
Colesterolo LDL — da 111 a 148 mg/dL (2.9 to 3.8 mmol/L)
Colesterolo HDL — da 34 a 47 mg/dL (0.9 to 1.2 mmol/L)
Trigliceridi — da 107 to 195 mg/dL (1.2 to 2.2 mmol/L)
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci:
cause
Fattori responsabili per la dislipidemia post-trapianto: Corticosteroidi Ciclosporina Diabete mellito Insufficienza renale preesistente o
indotta da ciclosporina
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci -
corticosteroidi Insulino resistenza -> iperinsulinemia -> aumento
sintesi VLDL
Ridotta produzione di ACTH -> downregulation del recettore LDL
Sospensione della terapia steroidea -> riduzione del 17% del colesterolo totale
In 117 trapiantati cardiaci, 56% in terapia immunosoppressiva senza steroidi, la colesterolemia media era di 205 versus 267 mg/dL nei pazienti che ricevevano steroidi [5.3 versus 6.9 mmol/L]).
Il beneficio netto reale della sospensione degli steroidi è incerto. Infatti al calo del colesterolo LDL si associa in parallelo una riduzione del colesterolo HDL.
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci -
ciclosporina Aumento dose-dipendente della colesterolemia e
Lp(a)
In uno studio su trapiantati renali la colesterolemia era 30 - 36 mg/dL (0.77 to 0.92 mmol/L) più elevata nei pazienti in terapia con ciclosporina rispetto a quelli con prednisone/azatioprina.
La Ciclosporina è lipofilica e trasportata del nucleo delle lipoproteine LDL e HDL. Una modifica delle LDL potrebbe ridurne il catabolismo.
L’effetto del FK506 (tacrolimus) sul metabolismo lipidico è simile ma meno pronunciato.
Dislipidemia nei trapiantati cardiaci:
terapia
Terapia aggressiva Prevenzione dell’arteriosclerosi nei vasi nativi
extracardiaci Rallentamento della vasculopatia cardiaca
Nei trapiantati per cardiopatia ischemica è frequente la presenza di vasculopatia cerebrale e periferica
Le linee terapeutiche sono quelle tradizionali (dietoterapia, attività fisica, controllo del diabete) e farmaci. Vanno però considerate le interazioni con gli immunosoppressori
Dislipidemia negli psicopatici
Alcuni degli antipsicotici atipici, in particolare clozapina and olanzapina, sono stati associati a aumento del peso, obesità, ipertrigliceridemia, e diabete mellito. I meccanismi non sono ancora chiari
Dislipidemia negli schizofrenici
Alcuni studi hanno mostrato che passare da farmaci ad alto rischio metabolico (come olanzapina, quetiapina, risperidone) ad altri a basso rischio (aripiprazolo o ziprasidone) spesso si associa a perdita di peso e miglioramento del quadro lipidico.
Importatnte un monitoraggio attento per possibile scompenso dei sintomi schizofrenici.
Di solito una graduale embricatura dei due farmaci protegge da scompensi clinici.
Clozapina: Henderson DC J Clin Psychiatry. 2001;62 e Am J Psychiatry. 2000;157(6):975..Olanzapina: Osser DN, et al J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767.
Dislipidemia da estroprogestinici La somministrazione orale di estrogeni ha un
effetto benefico sul quadro lipidico
Uno studio controllato randomizzato con Premarin 0.625 mostrava queste variazioni:
* LDL : riduzione del 15%
* HDL aumento del 16 %
* Trigliceridi aumento del 24%
*Lp(a) riduzione del 20%
Questi effetti sono indipendenti dall’età
Dislipidemia da estroprogestinici estrogeni
– via di somministrazione
L’estradiolo per via orale (1 mg/die) ha un effetto sui lipidi maggiore che per via transdermica.
La differenza è dovuta all’effetto del primo passaggio epatico per la via orale.
Tuttavia in uno studio a lungo termine si dimostrava un effetto di riduzione dell’LDL dose-dipendente da terapia estrogenica transdermica dopo due anni
Dislipidemia da
estroprogestinici estrogeni
– via di somministrazione.
Gli estrogeni aumentano i trigliceridi del 24 – 29%
Gli estrogeni per via transdermica non modificano i trigliceridi.
Dislipidemia da estroprogestinici -
genetica Polimorfismi del gene ER-alpha possono
modulare l’aumento dell’HDL da estrogeni
Su 309 donne postmenopausa con coronaropatia nell’ Estrogen Replacement and Atherosclerosis trial (ERA) quelle con genotipo IVS1-401 C/C mostravano un aumento dell’ HDL da estrogeni maggiore delle altre (13.1 versus 6.0 mg/dL [0.34 versus 0.16 mmol/L], p = 0.04).
Non è ancora chiaro il significato clinico di queste associazioni
Dislipidemia da estroprogestinici – donne
dislipidemiche Studio su 58 donne con colesterolo basale 305 mg/dL [7.9 mmol/L]
randomizzate a estrogeni coniugati 1.25 mg (dose elevata) con MAP 5 mg/die o simvastatina (10 mg/die) in a crossover con 8 settimane di wash-out. Nella terapia ormonale si osservava:
* una riduzione del colesterolo più modesta — 14 vs 26% con simvastatina
* Una riduzione del colesterolo LDL più modesta — 24 versus 36%
* Una riduzione del colesterolo HDL simile— 7%
* Una riduzione del Lp(a) — 27% (invariato con simvastatina)
* Un aumento dei trigliceridi— 29 versus 14% con simvastatina
Risultati simili in un trial con pravastatina
Dislipidemia da estroprogestinici
ciclici
Donne dislipidemiche in terapia combinata ciclica possono avere significative fluttuazioni dei lipidi a seconda della fase del ciclo
L’eventuale terapia con statine andrà valutata sulla base dei livelli peggiori e monitorizzata con prelievi eseguiti sempre nella stessa fase
Dislipidemia da progestinici
I progestinici riducono il rischio di carcinoma endometriale
Attenuano I benefici degli estrogeni sui lipidi
Il MPA e levonorgestrel riducono l’HDL dell’8 -18 %
La combinazione con estrogeni risulta in un effetto netto sull’HDL ancora positivo
La riduzione dell’LDL da estrogeni si mantiene anche in presenza di progestinico.
La somministrazione ciclica o continua non modifica l’effetto sui lipidi
Dislipidemia da estroprogestinici – tipo di
progestinico
MPA riduce l’HDL molto meno del levonorgestrel, mentre il progesterone micronizzato orale non ha effetti significativi
Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial : 875 donne randomizzate a estrogeni coniugati (0.625 mg/day) associati o meno a alone or with cyclic or continuous MPA o progesterone micronizzato (200 mg/die per 12giorni al mese). HDL aumentato di 5.6 mg/dL (0.14 mmol/L) con estrogeni 4.1 mg/dL (0.11 mmol/L) con estrogeni e progesterone
micronizzato 1.2 to 1.6 mg/dL (0.03 to 0.04 mmol/L) con MAP.
Gli estrogeni riducevano la Lp(a) del 17-23%.
Dislipidemia e contraccettivi
Con i contraccettivi in genere si osserva un lieve aumento dei trigliceridi e variabilità del colesterolo
Dislipidemia e contraccettivi
La componente estrogenica aumenta HDL e trigliceridi e riduce l’LDL
la componente progestinica (in particolare norgestrel and levonorgestrel)) riduce l’HDL e aumenta l’LDL Contraccettivi con noretindrone a basso dosaggio
riducono l’LDL e aumentano l’HDL per il loro effetto prevalentemente estrogenico e basso effetto androgenico
Il desogestrel, tende ad aumentare l’HDL e ridurre l’LDL. ( meta-analisi di 18 studi: HDL aumentato di 5.8 mg/dL (0.2 mmol/L) e LDL ridotto di 4.5 mg/dL (0.1 mmol/L).
Dislipidemia negli ipertesi
Popolazione particolarmente a rischio per eventi coronarici e cerebrovascolari
Background genetico favorevole alla combinazione ipertensione/dislipidemia
Dislipidemia negli ipertesi
LDL HDL TG
Tiazidici > 50 mg + 5-10% + 5%
12.5 mg - - -
Betabloccanti Non selettivi o beta1selettivi
-10% + 20-40%
Alfa/beta simpatomimetici
- - -
Beta alfa1 minore
Alfa bloccanti - 3-5% + - 3-4%
Ace inibitori Protezione tiazidici
- Protezione tiazidici
Ca antagonisti
- - -
Dislipidemia negli ipertesi
HHS (Studio Helsinki) Popolazione maschile ipertesa dislipidemica Terapia tiazidico/betabloccante Riduzione del 50% degli eventi coronarici
Studio UCSD Sinvastatina o pravastatina Riduzione della pressione di 2.2 / 2.4 mm Hg
Dislipidemia negli HIV - positivi
Dislipidemia negli HIV - positivi
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS Dyslipidemia is common in HIV-infected patients who are receiving
antiretroviral therapy. It may be seen as an isolated finding or as part of the HIV-associated lipodystrophy syndrome of fat redistribution, insulin resistance, and hyperlipidemia. (See 'Introduction' above.). We suggest that HIV-infected adults be evaluated and treated for
dyslipidemia in a similar fashion as in any HIV-seronegative patient with comprehensive
attention to underlying cardiac risk factors (Grade 2C). (See 'Assessing cardiovascular risk factors' above.) Cardiac risk factor assessment should be considered when designing an initial
ART regimen in the patient with cardiac risk factors. (See 'Role of antiretroviral therapy' above.) Definitions for dyslipidemia, as defined by the National Cholesterol Education Program (NCEP) guidelines should be utilized to guide management of HIV-
infected patients, pending further data. (See 'Risk stratification and target goals'
above.)
Dislipidemia negli HIV - positivi
La dislipidemia è comune negli HIV-positivi in terapia anti retrovirale (ART)
Può essere una patologia isolata o parte della lipodistrofia HIV – correlata (ridistribuzione dell’adipe, insulinoresistenza, dislipidemia).
Prima di iniziare l’ART è indicato uno screening per dislipidemia che va ripetuto dopo 3-6 mesi
Dislipidemia
negli HIV – positivi: quadri
clinici.
Lipoatrofia: atrofia del grasso sottocutaneo nella faccia, arti, addome e/o glutei. Il fattore principale sembra essere l’esposizione ad alcuni analoghi nukleosidici che inibiscono la DNA polimerasi gamma mitocondriale
Lipoipertrofia: accumulo di grasso nell’addome, area cervico-dorsale o mammelle. I fattori di rischio sono l’età avanzata, sesso femminile e durata della terapia ART.
Insulinoresistenza; fattori di rischio sono massa grassa, sesso, etnicità familiarità e terapia con inibitori delle proteasi
Dislipidemia: la prevalenza varia a seconda del tipo di HAART, stato nutrizionle, stadio della malattia HIV e fattori genetici individuali
Dislipidemia
negli HIV – positivi:
valutazione
Valutazione e monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale:
BMI iniziale e misurazione del peso annuale Vita/fianchi circonferenze coscia/braccio Glicemia iniziale, a 6 mesi e annualmente Quadro lipidico iniziale a 6 mesi e annualmente In caso di patologia (diabete, dislipidemia):
Controlli più frequenti Terapia secondo I protocolli standard considerando
le interazioni farmacologiche.
Dislipidemia negli HIV - positivi
Gli inibitori delle proteasi peggiorano il profilo lipidico, gli inibitori non- nucleosidici della trascriptasi inversa lo migliorano
La ART va istituita in pazienti HIV- positivi ad alto rischio cardiovascolare per qualsiasi livello di CD4
La prima scelta va ai farmaci con un migliore profilo di modifica dei lipidi, quali, atazanavir o darunavir
Dislipidemia negli HIV - positivi
Alcuni dati dai trials D:A:D e SMART suggeriscono una associazione tra l’uso di abacavir e il rischio di infarto
In pazienti mai trattati e non farmacoresistenti con fattori di rischio cardiovascolare la combinazione tenofovir/emtricitabine è da preferire
Dislipidemia negli HIV - positivi
In HIV – positivi già trattati, il passaggio da un regime con lopinavirad uno con atazanavir migliora il quadro lipidico mantenendo la soppressione virale.
Questa " strategia switch” può dare buoni risultati
Tuttavia in HIV-positivi dislipidemici una statina è spesso necessaria
Dislipidemia negli HIV - positivi
Tutte le statine sono metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
Tutti gli inibitori delle proteasi inibiscono l’attività del CYP3A4.
Una co-somministrazione di statina/ inibitore delle proteasi può aumentare i livelli della statina e i suoi effetti tossici
Dislipidemia negli HIV – positivi
terapia con inibitori delle
proteasi
statina Metabol da CYP3A4
Livelli plasmatici
efficacia note
lovastatina +++ +++ ++ controindicata
simvastatina
+++ +++ +++ controindicata
atorvastatina
+ ± ++++ Prima scelta
pravastatina
- invar ++ Seconda scelta
rosuvastatina
- invar +++++ Dati limitati
fluvastatina
- invar + Dati limitati
Dislipidemia negli HIV – positivi
terapia con NNRTI
statina Metabol da CYP3A4
Livelli plasmatici
efficacia note
Simvastatina + nevirapina
+++ - - +++ Aumentare dosaggio
Atorvastatina + nevirapina
+ - ++++ Aumentare dosaggio
Simvastatina + efavirenz
+++ invar +++
Atorvastatina + efavirenz
+ invar ++++
Dislipidemia negli HIV – altri
farmaci
Fibrati Metabolizzati da CYP4a – non modificato
Niacina Probabilmente non interazioni Pochi studi
Colestiramina Controindicata per malassorbimento antivirali
Ezitimibe Non interazioni con P450