Disfunzione tiroidea da Amiodarone Dott. Saverio Pignata Hotel Belvedere – 30 maggio 2009 TIROIDE...

“Disfunzione tiroidea da Amiodarone ”

Dott. Saverio Pignata

Hotel Belvedere – 30 maggio 2009

TIROIDE e CUORE

Dr. S. Pignata - Clinica Tricarico

AMIODARONE

• E’ un farmaco antiaritmico classe III

• derivato benzofuranico ad elevato contenuto di Iodio (37% del peso)

• analogo molecolare dell’ormone tiroideo T4 (tiroxina).


FORMULA CHIMICA


SCHEDA TECNICA AMIODARONE

Nella scheda tecnica vengono riportate le seguenti indicazioni:

• Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche), extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale. Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari. Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.


Vassallo P, Trohman RG. Prescribing Amiodarone. An Evidence-

Based Review of Clinical Indications. JAMA 2007; 298: 1312-1322. Gli autori, sulla base di questa analisi, hanno concluso che: • l’utilizzo dell’amiodarone in profilassi deve essere limitato al periodo peri-

operatorio cardiochirurgico; • il farmaco può essere utilizzato con sicurezza nella disfunzione ventricolare

sinistra e nella insufficienza cardiaca congestizia; • è utile in acuto sia in caso di arresto cardiaco che in caso di tachicardia

ventricolare stabile; • è un sicuro e valido farmaco aggiuntivo nella cardiopatia ischemica; • è efficace in associazione ai beta-bloccanti in “electrical storm” (tempesta

elettrica); • è appropriato come farmaco di prima linea solo nei pazienti sintomatici con

disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia, dove però il rapporto rischio/beneficio del suo impiego debba essere confrontato con le altre strategie alternative disponibili per trattare la fibrillazione atriale (controllo della frequenza associata ad anticoagulanti, ablazione);

• nel flutter atriale e nella tachicardia sopraventricolare parossistica è preferibile l’ablazione con catetere e l’amiodarone ha scarsa o nulla efficacia.


CINETICA

• L’emivita è di 52.6 ± 23.7 giorni per l’A. e 61 ± 31.2 giorni per il desetil-amiodarone

• Dopo assunzione di A. lo iodio resta accumulato nell’organismo fino a 9 mesi dalla sospensione


AZIONI-EFFETTI• Parziale inibizione periferica della 5’-desiodasi di tipo I: ridotta

conversione della T4 in T3 e ridotta clearance del T4 e rT3• Inibizione ingresso di T4 e T3 nei tessuti periferici: aumento

concentrazione sierica T4• Inibizione a livello ipofisario della 5’-desiodasi di tipo II: aumento del

TSH • Azione citotossica diretta sulle cellule tiroidee dell’A. e suoi

metaboliti, potenziato dall’eccesso di Iodio: tiroidite distruttiva• Effetto competitivo antagonista dell’A. e del suo metabolita

desetilamiodarone a livello delle cellule cardiache: riduzione effetto T3 sui recettori cardiaci (ipotiroidismo tissutale).

• Azione Autoimmunitaria: l’A. aumenta alcune sottopopolazioni linfocitarie, per cui, in individui suscettibili, il farmaco potrebbe precipitare od esacerbare una preesistente autoimmunità organo-specifica (Rabinowe SL et al. Am J Med 1986)


IN PRATICA

• Aumento del T4 del 20-40% nei primi mesi di terapia con graduale ritorno ai limiti alti

• Possibile ↓ transitorio di T4 nei primi giorni di terapia, per effetto inibitorio da carico di iodio (effetto di Wolff-Chaikoff)

• Riduzione del T3 fino al 30% nelle prime settimane con graduale ritorno ai limiti bassi

• Aumento del “reverse” T3 precoce e persistente• Rialzo lieve del TSH nelle prime settimane con ritorno a

valori normali entro 2-3 mesi

NO TERAPIA NO SOSPENSIONE


DISFUNZIONI

• IPERTIROIDISMO (AIT)• IPOTIROIDISMO (AIH)

• Disfunzioni tiroidee si verificano nel 14-18% dei pazienti in terapia a lungo termine con A.

• Con basse dosi di A. (150-330 mg/die) l’incidenza di disfunzioni tiroidee è del 3.7% (Thyroid Dysfunction Induced by Amiodarone Therapy Gopalan e Burks – 2007)


IPERTIROIDISMO DA AMIODARORE (AIT)FATTORI PREDISPONENTI

• Carente apporto alimentare di Iodio

• Sesso maschile 3/1 (?)


AIT: PREVALENZA

1-23% (maggiore nelle aree a carenza iodica)

E. Martino et al.: Ann Intern Med 101:28–34, 1984


Casistica personale• Pazienti trattati con Amiodarone: 324• 73 pazienti con disfunzione tiroidea da Amiodarone:• Ipotiroidismo: 22 pazienti • Ipertiroidismo: 37 pazienti • Ipertiroisimo subclinico: 14 pazienti

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

AIH 7% AITsubclinico 4% AIT 11%

Serie1


AIT: INSORGENZA

• Durante la terapia: all’inizio del trattamento o dopo qualche anno (in media dopo circa 3 anni)

• Insorgenza anche dopo diversi mesi dalla sospensione

• No parametri predittivi anche se uno studio suggerisce predittività di AIT col test al TRH (Staubli M, Studer H 1985, Amiodarone-treated patients with suppressed TSH test are at risk of thyrotoxicosis)


AIT: Rischi

• Nei pazienti in terapia con A. a lungo termine, l’insorgenza di tireotossicosi è associata ad un incremento di rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari maggiori di 2,7 volte.

• Pertanto è consigliabile un periodico e attento follow-up biochimico per identificare e curare questi pazienti.

Yiu K-H et al. - J Clin Endoc Metab.2008, Oct 21


AIT: CLASSIFICAZIONE TIPO I TIPO II

Patogenesi Eccessiva ormonosintesi indotta dal carico di iodio

Effetto citotossico diretto con eccessiva dismissione di ormoni preformati

Gozzo/autoanticorpi Spesso presenti Assenti

Captazione tiroidea di iodio Bassa/normale/aumentata Bassa/soppressa

Livelli sierici di interleuchina-6

Normali/lievemente aumentati

Nettamente aumentati

Pattern color Doppler I-III 0

Risposta alle tionamidi Sì No

Risposta al perclorato Sì No

Risposta ai corticosteroidi Probabilmente no Sì

Successivo ipotiroidismo No Possibile


AIT TIPO II


CLASSIFICAZIONE AIT TIPO IMalattia basale Gozzo nodulare

(AIT-1a)Basedow latente (AIT-1b)

Esame tiroideo Gozzo nodulare Gozzo diffuso o volume normale

Ecografia Uno o più noduli Ecostruttura disomogenea ed ipoecogenecità diffusa

Colordoppler Uno o più noduli ipervascolarizzati

Ipervascolarizzazione diffusa

Anticorpi antitiroidei Assenti Presenti

Risposta alle tionamidi Sì Sì

Risposta al perclorato Sì Sì

Risposta ai corticosteroidi No Probabilmente no

Successivo ipotiroidismo No Possibile


AIT TIPO Ia


AIT TIPO Ib


AIT: SINTOMATOLOGIA

• I classici sintomi della tireotossicosi possono essere assenti a causa dell’azione antiadrenergica dell’amiodarone e dell’inibizione della conversione di T4 in T3

• AIT può essere svelato da un peggioramento della malattia cardiaca sottostante


AIT: TERAPIA-CONSIDERAZIONI

• L’efficacia della terapia convenzionale con tionamidi è limitata dagli elevati valori di iodio intratiroideo.

• La terapia con radioiodio non è efficace dati i valori bassi o soppressi di captazione tiroidea di iodio.

• La tiroidectomia può essere risolutiva nei pazienti resistenti alla terapia medica o in caso di recidiva, tenendo però in considerazione l’alto rischio operatorio di pazienti cardiopatici ed ipertiroidei.

• La plasmaferesi è efficace nel rimuovere l’eccesso di ormoni tiroidei, ma l’effetto è transitorio e spesso è seguita da una riesacerbazione dell’AIT


TERAPIA AIT TIPO I

OBIETTIVI:• Bloccare organificazione dello iodio e la sintesi

degli ormoni tiroidei

• Ridurre l’ingresso di iodio nella tiroide e svuotare i depositi intratiroidei, per potere così aumentare l’efficacia delle tionamidi

Tionamidi

Perclorato di potassio(o litio carbonato)


TERAPIA AIT TIPO I

Metimazolo: 40-60 mg/die (8-12 c. da 5 mg), graduale riduzione dopo 6-12 settimane +

Perclorato di potassio (Pertiroid cps 200 mg): 1000 mg/die per 4-6 settimane (agranulocitosi, anemia aplastica 16-18%).

In alternativa:Propiltiouracile: 600-800 mg/die (12-16 c. da 50

mg)Litio carbonato: 900-1350 mg/die per 4-6

settimane


TERAPIA AIT TIPO II

Corticosteroidi

Effetto antinfiammatorio

Effetto stabilizzante di membrana

Inibizione 5-desiodasi(Limitando sintomi clinici Ipertiroidismo)


TERAPIA AIT TIPO II

Prednisone

20-40 mg/die con graduale riduzione(normalizzazione T4)

Durata terapia: 3-4 mesi


TERAPIA AIT FORME MISTE

• Metimazolo: 40-60 mg/die (8-12 c. da 5 mg)• Perclorato di potassio (Pertiroid cps 200 mg):

1000 mg/die per 4-6 settimane • Prednisone: 20-40 mg/die con graduale

riduzione, per 3-4 mesi


SOSPENDERE AMIODARONE IN CORSO DI AIT??

Sì, quando è possibile

Se non è possibile Terapia medica

Se terapia medica inefficace Intervento chirurgico


(Prima di iniziare terapia con A.)Radioiodio

Terapia chirurgica

Cosa fare nei pazienti con storia pregressa di AIT qualora fosse necessario Amiodarone?


• Prevalenza 5-32% (più frequente nelle aree con normale apporto iodico), in Italia: 5,3%

• Insorge nei primi mesi di terapia con A.

• Fattori predisponenti: sesso femminile, età avanzata, presenza di anticorpi antitiroide

IPOTIROIDISMO DA AMIODARONE (AIH)


1. A. accelera decorso tireopatia autoimmune preesistente

2. Soggetti con difetto dell’organificazione dello ioduro intratiroideo non si adattano al blocco della sintesi ormonale indotta dallo Iodio contenuto nella molecola di A.

3. Esito della tireopatia distruttiva indotta dall’A. (Ipotiroidismo permanente)

AIH: PATOGENESI


• Bradicardia• Aumento di peso• Astenia• Facile affaticabilità

AIH: SINTOMATOLOGIA

Sintomi aspecifici che può dare anche la cardiopatia di baseUtile dosaggio ormoni tiroidei in corso di terapia con A.


• TSH persistentemente elevato• FT4 ridotto• FT3 +/- normale

• Ecocolordoppler per diagnosi di natura

AIH: DIAGNOSI


AIH: ECOCOLORDOPPLER

Autoimmune

Difetto organificazione

Distruttiva

Tiroide ad ecostruttura disomogenea ed Ipoecogena, normo o ipervascolarizzata

Tiroide ad ecostruttura normale

Tiroide ad ecostruttura finemente disomogenea,debolmente ipoecogena, ipovascoalrizzata


• Levotiroxina: iniziare con dosaggi bassi, 25 microg/die con successivi incrementi di 25 microg ogni 2-4 settimane fino ad eutiroidismo

• Sospensione Amiodarone non indispensabile

AIH: TERAPIA


CONSIGLI FINALI

Prima di iniziare terapia con AmiodaroneFT3, FT4, TSH, ATG, A-TPO

Ecocolordoppler tiroide

Durante terapiaControllo FT3, FT4,TSH

ogni 3-6 mesi


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