Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali....

Dipartimento di Medicina Clinica e Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze ImmunologicheScienze Immunologiche

S.S. Nefropatie Mediche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali.Sperimentali.Responsabile: Prof. Aurelio VittoriaResponsabile: Prof. Aurelio Vittoria

MALATTIE MALATTIE GLOMERULARI.GLOMERULARI.

STRUTTURA DEL STRUTTURA DEL GLOMERULO.GLOMERULO.

• Cellule Epiteliali ParietaliCellule Epiteliali Parietali

• Cellule Epiteliali Viscerali: Cellule Epiteliali Viscerali:

PodocitiPodociti

• Matrice e Cellule Mesangiali Matrice e Cellule Mesangiali

((ORGANO MESANGIALEORGANO MESANGIALE))

• Cellule EndotelialiCellule Endoteliali

• Membrana BasaleMembrana Basale

GLOMERULOPATIE.GLOMERULOPATIE.Membrana BasaleMembrana Basale

• Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani Collagene di tipo IV (sei diversi tipi) e da Proteoglicani (eparan solfati)(eparan solfati)

• Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro Carica Elettrostatica Negativa: selettività filtro glomerulareglomerulare

• I Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazioneI Processi Pedicellari creano tra loro gli spazi di filtrazione

Organo Mesangiale Organo Mesangiale

• Cellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillariCellule Muscolari Lisce modificate, supporto per i capillari• Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione Controllo Flusso Sangue Intraglomerulare (la contrazione

è regolata dall’A-II)è regolata dall’A-II)• FagocitosiFagocitosi• Rilascio di Mediatori dell‘InfiammazioneRilascio di Mediatori dell‘Infiammazione• Produzione di Matrice ExtracellulareProduzione di Matrice Extracellulare

Come le glomerulopatie interferiscono con la funzione renale?

• Danno Glomerulare perdita di proteine e globuli rossi nelle urine

• Il rene non può più eliminare i prodotti finali di scarto del metabolismo intermedio

• La proteinuria provoca ipoalbuminemia• Le proteine nel sangue funzionano come

una spugna che riassorbe i fluidi tissutali in eccesso che poi il rene elimina

• I fluidi si accumulano nei tessuti periferici (viso, mani, piedi, bacino edema)

• Le glomerulopatie vengono classificate come Le glomerulopatie vengono classificate come primarieprimarie quando la patologia è limitata al rene e quando la patologia è limitata al rene e le conseguenze sistemiche che ne possono le conseguenze sistemiche che ne possono derivare sono una conseguenza della disfunzione derivare sono una conseguenza della disfunzione glomerulareglomerulare

• Si definiscono invece Si definiscono invece secondariesecondarie quando fanno quando fanno parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus parte di una malattia multisistemica (ad es. lupus eritematoso sistemico)eritematoso sistemico)

• AcuteAcute sono le patologie glomerulari che si sono le patologie glomerulari che si instaurano in settimane o pochi mesi, instaurano in settimane o pochi mesi, cronichecroniche quelle che impiegano mesi o anniquelle che impiegano mesi o anni

GLOMERULOPATIEGLOMERULOPATIE

DANNI IMMUNOLOGICIDANNI IMMUNOLOGICI

• Immunoglobuline (GN da Immunoglobuline (GN da ImmunoComplessi) ImmunoComplessi)

• Danno Cellulo-mediato (GN Danno Cellulo-mediato (GN Paucimmune) Paucimmune)

• Cytokine (GSFS primitiva)Cytokine (GSFS primitiva) • Attivazione Persistente Complemento Attivazione Persistente Complemento

(GN Membranoproliferativa)(GN Membranoproliferativa)

• La maggior parte delle malattie glomerulari ha una patogenesi su base immunitaria, spesso autoimmunitaria, di tipo anticorpale

• Più raramente è coinvolta l’immunità di tipo cellulare • Anticorpi combinandosi con gli antigeni e complemento in

circolo formano immunocomplessi circolanti che si depositano nei glomeruli

• Gli anticorpi possono essere diretti contro normali antigeni glomerulari o antigeni che si sono "impiantati" nel glomerulo, e formare complessi immuni "in situ"

• Antigeni: DNA (ad es. nel lupus eritematoso sistemico), Batteri (Streptococchi di gruppo A, Treponema pallidum), Virus (Epatite B o C)Parassiti: Malaria (Plasmodium malariae)Antigeni tumorali (CEA)


Localizzazione degli immunocomplessi: Localizzazione degli immunocomplessi:

• Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un Gli Anticorpi anti-membrana basale formano un deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della deposito lineare liscio sul lato subendoteliale della membrana basale stessa membrana basale stessa

• Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano Gli immunocomplessi (circolanti o che si formano "in situ" con gli antigeni da impianto) producono "in situ" con gli antigeni da impianto) producono aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, aggregati granulari glomerulari (subendoteliale, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, subepiteliale o mesangiali): carica, quantità, affinità per l’antigene, solubilità, dimensione, affinità per l’antigene, solubilità, dimensione, efficienza dei meccanismi di rimozione e dei efficienza dei meccanismi di rimozione e dei fattori emodinamici localifattori emodinamici locali


Sito della reazione anticorpale e presentazione Sito della reazione anticorpale e presentazione clinico-patologica della malattiaclinico-patologica della malattia

• Deposizione nello Deposizione nello spazio subendotelialespazio subendoteliale o nel o nel mesangiomesangio: risposta di tipo nefritico (leucociti, : risposta di tipo nefritico (leucociti, piastrine) piastrine)

• Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito Risposta infiammatoria è più vivace se il deposito è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria è subendoteliale: ipercellularità leucocitaria seguita da seguita da proliferazione delle cellule endoteliali e proliferazione delle cellule endoteliali e mesangialimesangiali

• Proliferazione extracapillareProliferazione extracapillare nello spazio di nello spazio di Bowman (formazione delle semilune) delle cellule Bowman (formazione delle semilune) delle cellule epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e epiteliali parietali, infiltrazione monocitaria e depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) depositi di fibrina, più tardivamente (subacuto) per permanenza dei complessi immuni per permanenza dei complessi immuni


• Deposito nello Deposito nello spazio subepiteliale o sulla membrana spazio subepiteliale o sulla membrana

stessastessa: risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata, : risposta di tipo Nefrosico: proteinuria marcata,

senza infiltrato tipicamente infiammatorio senza infiltrato tipicamente infiammatorio

• Immuno-complessi separati dalle cellule infiammatorie Immuno-complessi separati dalle cellule infiammatorie

circolanti ad opera della membrana basale; il flusso di circolanti ad opera della membrana basale; il flusso di

liquido diretto dal sangue allo spazio di Bowman liquido diretto dal sangue allo spazio di Bowman

minimizza la retro-diffusione di mediatori verso minimizza la retro-diffusione di mediatori verso

l’endotelio (?) l’endotelio (?)

• Depositi subepiteliali con deposizione secondaria, Depositi subepiteliali con deposizione secondaria,

attorno agli immunocomplessi, di neo membrana attorno agli immunocomplessi, di neo membrana

basale: ispessimenti a collana della membrana basale basale: ispessimenti a collana della membrana basale

stessastessa


A. Normal glomerulus. Key components of "healthy" glomerular capillary loop

B. Antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis

C. Immune complex–mediated glomerulonephritis

D. Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated glomerulonephritis

NOMENCLATURANOMENCLATURA

GLOMERULONEFRITI(danno infiammatorio: Inf.linfoc. Depositi IC)Focale < 50%Diffusa > 50%

PRIMITIVE Intrarenali con Effetti Sistemici

Ed.Polm. Ipert. Uremia

Proliferazione CelluleResidenti nel Glomerulo: Endo-Intercapillare (mesangiali)Extracapillare: crescents

SECONDARIEMalattia

multistemica

Acuta: giorni o settimaneSubacuta o rapidamenteprogressiva: settimane o mesiCronica: molti mesi o anni

Membranosa Esp. da IDSclerosi (m. non Fibrillare)Fibrosi (dep. Coll. I e III)

NOMENCLATURANOMENCLATURA

CLINICA DELLENEFROPATIE

GLOMERULARI

S. NEFOSICA-NEFRITICAGN Membrano-Proliferativa

QUADRO CLINICO PROTEIFORMEM. Da Depositi Estravascolari diParaproteine e Materiale Fibrillare

MICROANGIOPATIE TROMBOTICHETurbe Coagulative, Danno Endoteliale, Trombi Capillari, Evoluzione verso IRC

SINDROME NEFRITICAGN focale, Proliferativacon Crescents(sedimento “attivo”. IRCVarabile)

SINDROME NEFROSICAGN Membranosa, Lesioni MinimeGSFS (danno barriera di Filtrazione)Proteinuria, IpoalbuminemiaIperlipemia, Lipiduria, StatoProtrombotico)

GN Focale, Proliferativa

(Mesangiale), Diffusa, GN

Crescents G

N M

embr

anos

a,

Lesi

oni M

inim

e,

GS

FS (M

embr

ana

Bas

ale)

GN

Mem

branoProliferativa

Nefrite: Sedimento “Attivo”, IRC Variabile

Nefrosi: Proteinuria

Nefrite e Nefrosi

Quali sono i sintomi delle Malattie Glomerulari?

• proteinuria • ematuria• Diminuzione del filtrato

glomerulare• Ipoproteinemia• edema

FISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA

Lesioni StrutturaliLesioni Strutturali

(focali, diffusa o (focali, diffusa o

segmentale, globale) segmentale, globale)

• Proliferazione Proliferazione

Cellulare Cellulare

• Proliferazione Proliferazione

LeucocitariaLeucocitaria

• Ispessimento Ispessimento

Membrana Basale Membrana Basale

• ScleroialinosiScleroialinosi

• Depositi Elettrondensi Depositi Elettrondensi

Lesioni FunzionaliLesioni Funzionali • Proteinuria Proteinuria • EmaturiaEmaturia• Riduzione GFR Riduzione GFR

(oligoanuria), (oligoanuria), • ““Active urine Active urine

sediment”: cilindri GR e sediment”: cilindri GR e GB. GB.

• Ritenzione idrosalina Ritenzione idrosalina (nefrone distale) (nefrone distale) espansione deL volume espansione deL volume intravascolareintravascolare

• EdemaEdema• Ipertensione Sistemica Ipertensione Sistemica

DANNO METABOLICO DANNO METABOLICO ED EMODINAMICOED EMODINAMICO

• Iperglicemia (Nefropatia Iperglicemia (Nefropatia Diabetica)Diabetica)

• Ipertensione Sistemica Ipertensione Sistemica (Nefrosclerosi Ipertensiva)(Nefrosclerosi Ipertensiva)

• Ipertensione Glomerulare Ipertensione Glomerulare ((GSFS Secondaria)GSFS Secondaria)

SINDROME NEFROSICASINDROME NEFROSICA

• Conseguenza della Conseguenza della Albuminuria ElevataAlbuminuria Elevata (> (> 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica 3.5g/die) e della ipo-dis-protidemia che si verifica in corso di queste glomerulopatie in corso di queste glomerulopatie

• E' caratterizzata da E' caratterizzata da Edema GeneralizzatoEdema Generalizzato (a livelli (a livelli di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.) di albumina al di sotto dei 3 gr/dl.)

• Si associa anche Si associa anche IperlipoproteinemiaIperlipoproteinemia (la ridotta (la ridotta pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di pressione oncotica sembra stimolare la sintesi di lipoproteine) lipoproteine)

• Diatesi TromboticaDiatesi Trombotica: perdita urinaria di : perdita urinaria di Antitrombina III e di altre proteine pro-Antitrombina III e di altre proteine pro-fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti fibrinolitiche, aumento di Fattori pro-coagulanti (Fibrinogeno, Fattore VIII)(Fibrinogeno, Fattore VIII)

• Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Perdita di Transferrina (anemia ipocromica), IgG e Fattori del Complemento (suscettibilità alle Fattori del Complemento (suscettibilità alle infezioni) infezioni)

GLOMERULONEFRITIGLOMERULONEFRITI

SINDROME NEFROSICASINDROME NEFROSICA

• Proteinuria: aumentata permeabilità del Proteinuria: aumentata permeabilità del glomerulo che è prodotta da una grande varietà di glomerulo che è prodotta da una grande varietà di processi morbosi: processi morbosi:

• - Immunologici- Immunologici• - Tossici- Tossici• - Metabolici- Metabolici• - Malattie Vascolari (Emodinamiche)- Malattie Vascolari (Emodinamiche)• - Tumori- Tumori• - Forme Idiopatiche- Forme Idiopatiche


ETIOLOGIA ETIOLOGIA

Sindromi Nefrosiche Primitive• Postinfettive • Malattie del Collageno (SLE, Artrite Reumatoide, Poliarterite Nodosa) • Porpora di Henoch-Schönlein• Nefriti Ereditarie• Sickle Cell Disease • Diabete Mellito • Amiloidosi • Neoplastiche (Leucemia, Linfoma, Tumore di Wilms, Feocromocitoma) • Tossiche (Punture di Api, Veleni Vegetali, Veleni di Serpenti) • Farmaci (Probenecid, Fenoprofen, Captopril, Litio, Warfarin, Penicillamina,

Mercurio, Sali d’Oro, Trimetadione, Parametadione) • Abuso di Eroina

Sindromi Nefrosiche Secondarie • Streptococco beta-emolitico Gruppo A • Sifilide • Malaria • Tuberculosi • Infezioni Virali (Varicella, Epatite B, HIV tipo 1, Mononucleosi Infettiva)

Glomerulonefrite a Lesioni MinimeGlomerulonefrite a Lesioni Minime

• Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. Glomerulo normale M.O.; Fusione dei Pedicelli M.E. • Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina Reazione immune cellulare, comparsa di una citochina

che distrugge la barriera polianionica e produce che distrugge la barriera polianionica e produce proteinuria selettiva (albuminuria) proteinuria selettiva (albuminuria)

• E’ la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). E’ la più comune sindrome nefrosica del bambino (65%). • Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8 Si presenta con maggior frequenza nei maschi da 6 ad 8

anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree anni, a volte dopo una infezione delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazionesuperiori, allergie o immunizzazione

• Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, Risposta drammaticamente positiva (90% nel bambino, 50% nell’adulto) ai cortisonici50% nell’adulto) ai cortisonici


Glomerulosclerosi Focale.Glomerulosclerosi Focale.L’Etiologia è in larga parte ignotaL’Etiologia è in larga parte ignota

• Processo Primario: lesione dei podociti Processo Primario: lesione dei podociti con proliferazione mesangiale, con proliferazione mesangiale, endoteliale ed epiteliale.endoteliale ed epiteliale.

• Sclerosi e Collasso dei capillari Sclerosi e Collasso dei capillari glomerulari, fase finale di questa glomerulari, fase finale di questa nefropatianefropatia



Glomerulosclerosi FocaleGlomerulosclerosi Focale

• Meccanismo di malattia: danno Meccanismo di malattia: danno indotto (?) da agenti virali, tossici, indotto (?) da agenti virali, tossici, emodinamici (iperfiltrazione e emodinamici (iperfiltrazione e aumento della pressione aumento della pressione glomerulare) glomerulare)

• La Glomerulosclerosi colpisce La Glomerulosclerosi colpisce inizialmente i glomeruli più profondi inizialmente i glomeruli più profondi (iuxta-midollari) e quindi si estende (iuxta-midollari) e quindi si estende anche a quelli superficialianche a quelli superficiali

GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: GLOMERULOSCLEROSI FOCALE: ETIOLOGIAETIOLOGIA

PRIMITIVEPRIMITIVE

• FSGS con Ialinosi FSGS con Ialinosi • Progressione di Minimal-Progressione di Minimal-

Change Disease Change Disease • Progressione di Nefropatia Progressione di Nefropatia

da IgM da IgM • Progressione di GN Progressione di GN

Mesangiale proliferativaMesangiale proliferativa• Superimposizione ad altre Superimposizione ad altre

GN (Membranosa, GN ad GN (Membranosa, GN ad IgA) IgA)

SECONDARIESECONDARIE

• Farmaci (Droghe d’abuso, Farmaci (Droghe d’abuso, Analgesici)Analgesici)

• Virus (Hepatitis B, HIV, Virus (Hepatitis B, HIV, Parvovirus)Parvovirus)

• Fattori Emodinamici (Riduzione Fattori Emodinamici (Riduzione Massa Renale: Rene Unico, Massa Renale: Rene Unico, Rigetto Renale, Displasia Rigetto Renale, Displasia Renale, Agenesia Renale, Rene Renale, Agenesia Renale, Rene Oligomeganefronico, Ipoplasia Oligomeganefronico, Ipoplasia Segmentale, Reflusso Segmentale, Reflusso Vescicoureterale) Vescicoureterale)

• Fattori Emodinamici senza Fattori Emodinamici senza riduzione di massa renale riduzione di massa renale (Obesità Massiva, Sickle cell (Obesità Massiva, Sickle cell nephropathy, Malattie Cardiache nephropathy, Malattie Cardiache Congenite CianogeneCongenite Cianogene

• Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplastiche (Linfomi, Altre Neoplasie)Neoplasie)

• Cicatrici Post-InfettiveCicatrici Post-Infettive• Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva, Altre (Nefrosclerosi Ipertensiva,

Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Sindrome di Alport, Sarcoidosi, Nefrite da Radiazione) Nefrite da Radiazione)

Glomerulonefrite membranosaGlomerulonefrite membranosa..

• Ispessimento diffuso della membrana basale senza Ispessimento diffuso della membrana basale senza proliferazione cellulare. proliferazione cellulare.

• Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. Depositi sottoepiteliali di immunocomplessi. • Forma più frequente dell’adulto. Idiopatica nella Forma più frequente dell’adulto. Idiopatica nella

maggior parte dei casi (85%). maggior parte dei casi (85%). • Secondaria a: Secondaria a: farmacifarmaci (captopril, penicillamina, oro, (captopril, penicillamina, oro,

mercurio, trimetadione), mercurio, trimetadione), infezioniinfezioni (malaria, lebbra, (malaria, lebbra, schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), schistosomiasi, sifilide, epatite B, filariasi), tumori tumori malignimaligni (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, (carcinoma del polmone, del colon, linfomi, melanomi), melanomi), LESLES, , SarcoidosiSarcoidosi, , DiabeteDiabete, , TiroiditeTiroidite. .

• Il 40-50% dei casi evolve verso l’insufficienza renale Il 40-50% dei casi evolve verso l’insufficienza renale terminale. terminale.


NEFROPATIA DIABETICA: I NEFROPATIA DIABETICA: I FATTIFATTI

• Causa principale di IRC nei Paesi Causa principale di IRC nei Paesi OccidentaliOccidentali

• Circa il 30% dei Diabetici (I° e II°) Circa il 30% dei Diabetici (I° e II°) vanno incontro a proteinuria stabile vanno incontro a proteinuria stabile dopo 25 anni di malattiadopo 25 anni di malattia

• La Nefropatia Diabetica “Tipica” non La Nefropatia Diabetica “Tipica” non richiede biopsia renale diagnosticarichiede biopsia renale diagnostica

• Il controllo stretto della glicemia e Il controllo stretto della glicemia e della Pressione Arteriosa (con ACE della Pressione Arteriosa (con ACE inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è inibitori e/o Bloccanti Recettore AII) è assolutamente necessarioassolutamente necessario

Nephrotic Syndrome.

Scanning electron micrograph showing podocyte foot process fusion (rat experimental model using PAN)

DIETADIETA

• Introito Proteico AdeguatoIntroito Proteico Adeguato• Restrizione sodica Restrizione sodica • Attività FisicaAttività Fisica• La Mobilizzazione previene le La Mobilizzazione previene le

complicanze tromboembolichecomplicanze tromboemboliche• La correzione dell’Iperlipemia è La correzione dell’Iperlipemia è

indicata se la Sindrome Nefrosica si indicata se la Sindrome Nefrosica si prolunga nel tempo e colpisce prolunga nel tempo e colpisce l’adulto l’adulto


SINDROME NEFRITICASINDROME NEFRITICA

La lesione glomerulare produce:La lesione glomerulare produce:• Ematuria (micro o macroscopica)Ematuria (micro o macroscopica)• Proteinuria di grado lieve o moderato Proteinuria di grado lieve o moderato • Presenza di cilindri ematici nelle urine.Presenza di cilindri ematici nelle urine.• Riduzione del filtrato glomerulare: Riduzione del filtrato glomerulare:

Iperazotemia e Ritenzione IdrosalinaIperazotemia e Ritenzione Idrosalina• Edemi (ascite e pleurite)Edemi (ascite e pleurite)• IpertensioneIpertensione

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STREPTOCOCCICA

• Streptococchi beta emolitici di gruppo A (alcuni ceppi nefritogeni diversi

da quelli responsabili del reumatismo articolare)

• Segue un’infezione (faringea, cutanea); periodo di latenza di 6-10 giorni

nell'infezione orale e circa 2 settimane nell'infezione cutanea

• Una Proteasi Cationica associata alla GNAPS è stata identificata di recente

(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase): funziona come recettore

del plasminogeno: lega la plasmina e attiva il sistema complementare per

la via alternativa

• L'immunità contro l'antigene M è protettiva: episodi ripetuti sono quindi

rari.

• E’ determinata da antigeni da impianto ed autoanticorpi

• La terapia antibiotica iniziale non impedisce la genesi della malattia


ISTOLOGIAISTOLOGIA• Proliferazione Diffusa Endocapillare. Proliferazione Diffusa Endocapillare.

Nella Postinfettiva, il glomeruluo é Nella Postinfettiva, il glomeruluo é ipercellulare con marcata ipercellulare con marcata infiltrazione infiammatoria infiltrazione infiammatoria (polimorfonucleari, monociti). (polimorfonucleari, monociti).

• Immunofluorescenza: Immunofluorescenza: depositi fini granulari depositi fini granulari (Immunoglobulin G a (Immunoglobulin G a “cielo stellato”)“cielo stellato”)

• M.E.: Despositi M.E.: Despositi Densi Subepiteliali Densi Subepiteliali e a volte e a volte Crescents Crescents

ISTOLOGIAISTOLOGIA

ANAMNESI ANAMNESI • Esordio e durata della MalattiaEsordio e durata della Malattia

• Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o Identificazione Agente Etiologico (infezione streptococcica gola o

cute): Episodi Febbrili Recenti, “Mal di Gola”, Dolori Articolari, cute): Episodi Febbrili Recenti, “Mal di Gola”, Dolori Articolari,

Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe d’Abuso; Epatiti, Viaggi, Sostituzione Valvole Cardiache, Droghe d’Abuso;

Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta.Febbre Reumatica coesiste raramente con la PSGN Acuta.

• Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia)Diagnosi della Malattia Sistemica (artralgia)

• Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici): Studio delle conseguenze della Malattia (Sintomi Uremici):

perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia, perdita di appetito, malessere generalizzato, astenia,

irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi, irrequietezza motoria, nausea, facili sanguinamenti, epistassi,

edemi al volto e agli arti inferiori, dispneaedemi al volto e agli arti inferiori, dispnea

• Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e Identificazione e classificazione dei sintomi: edema, oliguria e

pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori pollachiuria, ipertensione sistemica, sintomi uremici, dolori

costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di costovertebrali, ematuria macroscopica (più frequente segno di

malattia): urine scure, color caffè o coca colamalattia): urine scure, color caffè o coca cola

ESAME OBIETTIVOESAME OBIETTIVO

• Sovraccarico di volumeSovraccarico di volume– Edema periorbitale e alle caviglieEdema periorbitale e alle caviglie– Edema, Ipertensione da sovraccarico di Edema, Ipertensione da sovraccarico di

liquidi (nel 75% dei pazienti)liquidi (nel 75% dei pazienti)– Crepitii Polmonari (Edema Polmonare)Crepitii Polmonari (Edema Polmonare)– Pressione Venosa Giugulare ElevataPressione Venosa Giugulare Elevata– Ascite e Versamenti Pleurici (a volte)Ascite e Versamenti Pleurici (a volte)

• Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Rash (Vasculiti, Porpora di Henoch-Schönlein)Schönlein)

• PallorePallore• Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla Sensazione di Peso, Dolore o Tensione alla

Loggia Renale Loggia Renale

INDAGINI STRUMENTALI INDAGINI STRUMENTALI

ECOTOMOGRAFIA ADDOMINALEECOTOMOGRAFIA ADDOMINALE– Studio Grandezza ReniStudio Grandezza Reni– Ecogenicità della corteccia renaleEcogenicità della corteccia renale– Esclusione di forme ostruttiveEsclusione di forme ostruttive

INDAGINI INVASIVE INDAGINI INVASIVE

• Di solito la biopsia renale non è Di solito la biopsia renale non è necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a necessaria; tuttavia, in molti casi, serve a stabilire con maggiore accuratezza stabilire con maggiore accuratezza prognosi e terapiaprognosi e terapia

DECORSO GLOMERULONEFRITIDECORSO GLOMERULONEFRITI

• Forma acuta: guarigione (>90% delle Forma acuta: guarigione (>90% delle forme, soprattutto epidemiche del forme, soprattutto epidemiche del bambino, 70-50% adulto)bambino, 70-50% adulto)

• Forma acuta: forma rapidamente Forma acuta: forma rapidamente progressiva, proliferazione extracapillare, progressiva, proliferazione extracapillare, insufficienza renale in settimane o mesi insufficienza renale in settimane o mesi

• Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, Forma acuta: Glomerulonefrite cronica, insufficienza renale in anni (6 – 20) insufficienza renale in anni (6 – 20)


ALTRE GLOMERULONEFRITIALTRE GLOMERULONEFRITI

• Glomerulonefrite del Glomerulonefrite del LESLES: immunocomplessi circolanti : immunocomplessi circolanti ed antigeni da impianto ed antigeni da impianto

• Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel Il rene è coinvolto nel 60-70% dei casi di lupus. Nel lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche lupus si possono verificare anche sindromi nefrosiche

• Nefropatia ad IgANefropatia ad IgA (malattia di Berger): aumentati livelli (malattia di Berger): aumentati livelli circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi circolanti di IgA ed immunocomplessi con IgA. I depositi sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del sono mesangiali. Si attiva la via alternativa del complementocomplemento

• E’ la glomerulonefrite più comune, più frequente nel E’ la glomerulonefrite più comune, più frequente nel bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). bambino e nel giovane adulto (soprattutto nel maschio). Segue un’infezione respiratoria o altre infezioni, a volte Segue un’infezione respiratoria o altre infezioni, a volte Sindrome NefrosicaSindrome Nefrosica


Nefropatia IgA

Goodpasture



GLOMERULONEFRITIGLOMERULONEFRITICRONICHECRONICHE

DEFINIZIONE

• Diagnosi di danno renale da anomalie urinarie (proteinuria, ematuria) o da anomalie strutturali rilevate all’ecotomogradia

• GFR inferiore a 60 mL/min per 3 o più mesi

CLASSIFICAZIONE

• Stadio 1: danno renale con normale GFR (>90 mL/min); impostazione diagnosi e terapia, trattamento di malattie associate, rallentamento della progressione in IRC e riduzione rischio cardiovascolare

• Stadio 2: danno renale, con ridotto GFR (60-90 mL/min); stimare la velocità di progressione della malattia renale

• Stadio 3: moderata diminuzione GFR (30-59 mL/min); stabilire il follow-up e il trattamento delle complicazioni

• Stadio 4: diminuzione severa del GFR (15-29 mL/min); preparare la terapia sostitutiva

• Stadio 5: IRC; inizio trattamento dialitico

CLASSIFICAZIONE VASCULITI

FISIOPATOLOGIA I

• Riduzione massa nefronica: ipertrofia e iperfiltrazione dei nefroni residui e ipertensione intraglomerulare

• Adattamenti alla progressiva riduzione dei nefroni per aumentare il GFR dei nefroni residui

• Questi cambiamenti, tuttavia, rappresentano fattori di aggravamento perché portano a glomerulosclerosi con ulteriore riduzione massa nefronica funzionante

FISIOPATOLOGIA II

• Stadio 1-3: diminuzione notevole del GFR che può portare solo ad un modesto aumento della creatinina. Azotemia si manifesta quando il GFR diminuisce a < di 60-70 mL/min

• Oltre alla riduzione del GFR si ha una minore produzione di eritropoietina, quindi anemia

• Diminuisce la produzione di vitamina D (ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario, iperfosfatemia e osteodistrofia renale)

• Ridotta escrezione di acidi, potassio, sale e acqua (acidosi, iperkalemia, ipertensione, edema)

• Disfunzione Piastrinica (diatesi emorragica)

ANAMNESI

• Storia della Malattia di Base • Storia dei Sintomi Specifici Uremici • Sintomi di Uremia:

– Fiacchezza ed astenia– Perdita di energia, appetito e peso – Prurito– Nausea e Vomito al mattino – Cambiamento del gusto – Perdita del ritmo sonno-veglia (sonnolenza nelle ore del

giorno e irrequietezza nelle ore notturne) – Neuropatia Periferica– Crampi – Tremori

• Edema e Ipertensione orientano verso la ritenzione dei volumi • Dispnea o dolore toracico (sovraccarico di volumi e pericardite)• Crampi agli arti (ipocalcemia o altre turbe elettrolitiche)• Fiacchezza, letargia, astenia (anemia)

• Sintomi Specifici Uremici • Ipertensione • Turgore Giugulare (sovraccarico di

volume severo) • Rantoli Polmonari (edema

polmonare) • Sfregamenti Pericardici (pericardite) • Resistenza Regione Epigastrica o

sangue nelle feci (gastrite o enteropatia uremica)

• Diminuzione della sensibilità e spider nevi (uremia avanzata)

ESAME OBIETTIVO

ETIOLOGIA

• GNRP o Crescentic GN: 90% dei pazienti va in IRC entro settimane o mesi

• GFS: 80% dei pazienti va in IRC in 10 anni; quelli con collasso dei capillari (HIV o idiopatica) hanno una più progressione rapida

• GNM: 20-30% dei pazienti evolve in IRC in 10 anni• GNMP: 40% dei pazienti evolve verso IRC in 10 anni• GN IgA : 10% dei pazienti evolve verso IRC in 10

anni • GN Poststreptococcica: 1-2% dei pazienti evolve

verso IRC; i bambini più grandi con crescents sono a maggior rischio

• GN Lupica: 20% dei pazienti progredisce verso IRC in 10 anni; tuttavia, i pazienti con alcune varianti istologiche (es. la classe IV) possono manifestare un decorso più rapido

GN CRESCENTS (GOODPASTURE’S)

GN MEMBRANOSA

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA I

Cellula Mesangiale (freccia) “infiltrata” nella MB

GN MEMBRANOPROLIFERATIVA II

Depositi elettrodensi

GN LUPICA

SINTOMI EIDOLOGICI

Ecotomografia Renale • Determinare la Grandezza dei

due Reni, verificare la presenza dei due Reni, escludere lesioni strutturali responsabili dell’iperazotemia

• I Reni Piccoli spesso indicano processi patologici irreversibili

ALTRE INDAGINI DIAGNOSTICHE

Biopsia Renale – Se il rene è piccolo, la biopsia renale di solito

non è necessaria; a questo stadio della malattia è di solito impossibile trovare segni patognomonici di malattie specifiche

– Una biopsia può essere necessaria in una minoranza di pazienti che presentano un’esacerbazione acuta della loro malattia cronica (con rene di normale dimensione o con GN lupica)

Reperti Istologici • Negli Stadi Precoci i glomeruli possono ancora

presentare i segni della malattia primaria• Negli Stadi Avanzati i glomeruli sono ialini; i tubuli

sono danneggiati e atrofici; coesiste marcata fibrosi interstiziale e sclerosi arteriosa e arteriolare

TERAPIA

La progressione della GN Cronica verso l’IRC può essere rallentata dalle seguenti misure:

• Controllo aggressivo di Diabetes, Ipertensione e Proteinuria

• La restrizione Proteica, del Fosforo, ed il controllo dell’Iperlipemia possono ritardare la velocità di progressione della malattia

• Terapie Specifiche per alcune GN (Lupus) si possono opportunamente implementare con le precedenti

• Una terapia aggressiva dell’anemia e della osteodistrofia renale (iperfosforemia, ipocalcemia, iperparatiroidismo) è indicata anche prima della terapia sostitutiva

• La terapia delle malattie associate (Cardiopatie, Diabete, Ipertensione) deve essere aggressiva e rigorosa

DIETA E ATTIVITA’ FISICA

• La Dieta Ipoproteica (0.4-0.6 g/kg/d) rallenta il declino del GFR e

riduce l’iperfosfatemia (Fosforo Serico < 5.5 mg/dL) nei pazienti

con creatinina serica di oltre 4 mg/dL

• Monitorizzazione dello stato nutritivo per evitare la

malnutrizione

• Educare il paziente a consumare una dieta povera di potassio

che aiuta a controllare l’iperkalemia

• Molte restrizioni dietetiche non sono più necessarie quando

inizia la dialisi

• Incoraggiare il paziente ad aumentare l’attività fisica il più

possibile perché questo aiuta a controllare i valori pressori



GLOMERULONEFRITIGLOMERULONEFRITIRAPIDAMENTE RAPIDAMENTE PROGRESSIVEPROGRESSIVE

GENERALITA’

• La GN Rapidamente Progressiva (RPGN) è caratterizzata da una rapida diminuzione del GFR di almeno il 50% in un breve periodo di tempo (da pochi giorni a 3 mesi)

• Il reperto istologico principale è rappresentato dalla necrosi fibrinoide (in oltre il 90% dei campioni bioptici) e la diffusa formazione di crescents in almeno il 50% dei glomeruli

RPGN si classifica in quadri patogenetici:

• (1) Malattia da Anticorpi Anti Membrana Basale

(3% dei casi)• (2) Malattia da ImmunoComplessi (45% dei casi)• (3) Malattia Pauci-Immune (50% dei casi).

Da Anticorpi anti MB

• Sindrome di Goodpasture

• Malattia Anticorpi anti MB

Pauci-Immune

• Granulomatosi di Wegener

• Poliarterite Nodosa Microscopica

• GN intrarenale necrotizzante a Crescents

• Sindrome di Churg-Strauss

Da Immuno Complessi

• Post-Infettiva • Post-Streptococcica• Ascessi Viscerali • Malattie del Collageno-

Vasculiti• Nefrite Lupica • Porpora di Henoch-

Schönlein• Crioglobulinemia Mista• Malattia Primitiva Renale• Nefropatia a IgA• GN membranoproliferativa • Idiopatica

GENERALITA’ II

FREQUENZA

• La frequenza della Malattia Associata ad ANCA non è nota: nel Regno Unito è pari a 2 casi/100.000 persone

Mortality/Morbidity• L’emorragia Polomonare Massiva è la più comune

causa di morte Razza

• Le persone di pelle bianca hanno una più alta incidenza di queste affezioni rispetto a quelle di pelle nera

• I neri Afro-Americani hanno una maggior tendenza a un decorso peggiore

Sesso• Il rapporto M/F è di circa 1/1 in tutti gli studi

Età • Si riscontra in tutte le età ma il picco di incidenza

coincide con la sesta decade di vita

ANAMNESI

• I prodromi più frequenti di Vasculite associata agli ANCA sono sintomi simil influenzali (malessere, febbre, artralgie, mialgie, anoressia, dimagrimento

• Dopo questi prodromi comapaiono dolori addominali, noduli dolenti cutanei, ulcerazioni, e dolori reumatici migranti

• Quando i pazienti presentano un interessamento polmonare o delle prime vie aeree il paziente accusa sintomi di sinusite, tosse, emoftoe

ESAME OBIETTIVO

Esame Obiettivo di solito normale CUTE

• Vasculite Leucocitoclastica (40-60%) che di solito si localizza agli arti inferiori

• Arterite Necrotizzante, necrosi focale, ulcerazioni, livedo reticularis

SISTEMA NERVOSO• Mononeurite (infiammazione delle arterie e arteriole epineurali)• Coinvolgimento dei vasi Meningei (convulsioni)

APPARATO MUSCOLOSCHELETRICO• Dolore e aumento enzimi muscolari (CPK)• Artriti e Artralgie

APPARATO GASTROINTESTINALE• Ulcere Ischemiche,dolore e sanguinamento

RENE• GN Membrano-proliferativa (alla biopsia renale)

POLMONE• Infiltrati Focali e emorragie alveolari

OCCHI• Irite, Uveite, Congiuntivite

Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche S.S. Nefropatie Mediche Sperimentali....

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