LEZIONE 46

Vediamo come la secrezione dell’acido cloridrico viene regolata. L’HCl è molto pericoloso per l’organismo stesso, c’è solo un tipo di cellula che lo produce ed è quella gastrica e la sua secrezione è controllata molto strettamente perchè un eccesso di secrezione acida porta ad una parziale digestione del tessuto se non controllato in qualche modo.

Figura 1

Questo è uno schemino delle cellule che sono implicate nella regolazione della secrezione dell’HCl. Questa è la cellula ossintica che secerne HCl e risponde all’istamina, che è il regolatore principale. E’ la sostanza con l’effetto maggiore nel promuovere il rilascio di HCl. L’istamina deriva da un altro tipo di cellula che è li accanto alla ghiandola gastrica che è la cellula enterocromaffine o simil enterocromaffine. Questo tipo di cellula secerne istamina in risposta a 2 stimoli differenti: un primo stimolo è dovuto allo stimolo del parasimpatico quindi al rilascio di acetilcolina sia direttamente dalle fibre vagali si attraverso i plessi nervosi propri nella tonaca della parete gastrica e, secondo, in risposta ad un ormone che è la gastrina che viene secreto da un altro tipo di cellule che si trovano a livello della parete gastrica. Quindi l’acetilcolina o direttamente per via vagale o rilasciata dalle terminazioni nervose che originano direttamente nel plesso nervoso dello stomaco rilasciano acetilcolina verso la cellula enterocromaffine e questa rilascia istamina, questa attiva il processo di secrezione dell’HCl da parte della cellula parietale. Ultimamente uno dei farmaci più potenti nel controllo delle ulcere gastriche o delle ulcere opeptiche è una sostanza che va a bloccare i recettori per l’istamina di tipo 2 delle cellule parietali stesse. Viene rilasciata comunque istamina ma non ha nessun effetto perchè i recettori a livello delle cellule parietali vengono bloccati quindi viene diminuita la secrezione di HCl. Chi rilascia la gastrina? E’ un ormone ad azione paracrina ed è rilasciato da un tipo di cellula che si chiama cellula G e che si trova nella regione terminale dello stomaco queste cellule sono affacciate direttamente nel lume gastrico e sentono la presenza di alimenti e del chimo che nel frattempo si sta formando, principalmente aminoacidi e oligopeptidi. E’ principalmente la parte proteica degli alimenti quella che agisce a livello della cellula G e provoca il rilascio di gastrina che poi anch’essa va ad agire principalmente sulla cellula enterocromaffine e in misura minore anche sulla cellula parietale e induce il rilascio di HCl. Questo per quanto riguarda

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l’induzione del rilascio. Ovviamente, oltre ad essere controllato in positivo, è controllato in negativo, quindi c’è un meccanismo che blocca la sintesi eccessiva di HCl perchè a questo punto questo “loop” dovuto alla gastrina è un loop a feedback positivo. Ovvero gli aminoacidi e gli oligopeptidi stimolano le cellule G al rilascio di gastrina, la gastrina stimola la secrezione di HCl che serve alla degradazione proteica quindi aumenta il numero di aminoacidi presenti nel chimo e questo “loop” andrebbe avanti all’infinito se non ci fosse qualcosa a bloccare il sistema. Effettivamente questo “qualcosa” sono un altro tipo di cellule che si trovano a livello della parete gastrica e si chiamano cellule D. Le cellule D rispondono alla concentrazione di protoni nel chimo, quindi quando questa concentrazione di protoni è troppo elevata, ovvero quando il pH del chimo si abbassa al di sotto del 2/3 queste cellule sono indotte a produrre somatostatina chiamata SS14 (un tipo di somatostatina, quella con 14aa). La somatostatina inibisce il rilascio di gastrina da parte della cellula G bloccando il rilascio di altro HCl. Quindi abbiamo da una parte l’aspetto positivo, cioè la promozione della sintesi di HCl da parte delle cellule G ad opera della componente proteica del cibo tramite la gastrina, e il blocco del rilascio dell’HCl dovuto alle cellule D che quando avvertono che il pH sta scendendo al di sotto di 3, quando la concentrazione di protoni diventa troppo elevata, rilasciano somatostatina che va ad agire sulle cellule G e quindi bloccano a monte tutta la cascata andando a bloccare il rilascio di gastrina.

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Figura 2

Questa figura mette insieme quello che abbiamo appena visto, che è locale con i riflessi lunghi vago-vagali che comandano anch’essi comunque la sintesi di HCl. Quindi abbiamo tutte le fibre colinergiche che vediamo segnate, sono tutte fibre vagali che provengono dai nuclei dorsali bulbari del vago e hanno come bersaglio o la cellula parietale stessa come abbiamo visto nella figura precedente o la cellula G e promuovono o direttamente una sintesi di HCl, ma è un effetto meno importante a quello dovuto dalla gastrina o promuovono tramite le cellule G la secrezione di gastrina e contemporaneamente hanno un effetto inibitorio le cellule D che sono quelle invece bloccano la sintesi di gastrina quindi l’attività vagale tramite l’eccitazione dovuta a queste 2 vie e l’inibizione delle cellule G di fatto promuove la sintesi si HCl. L’inibizione della sintesi è dovuto unicamente ad un controllo operato dalle cellule D a livello del pH dello stomaco. Quindi c’è l’attivazione della sintesi di HCl dovuta ad attività del vago (capiremo poi perchè). Mentre l’inibizione del rilascio dell’HCl è un fenomeno dovuto al controllo del pH del chimo operato dalle cellule D. Come viene secreto l’altro componente, il pepsinogeno, dallo stomaco? Il pepsinogeno è il precursore della pepsina che è l’enzima responsabile della idrolisi delle proteine a livello gastrico.

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Figura 3

Questa è una cellula principale delle ghiandole gastriche deputata alla secrezione di pepsinogeno e solamente a quello. Ci sono 3 vie con cui il pepsinogeno viene prodotto, la cui attivazione produce un rilascio di pepsinogeno. Una prima via è una via adrenergica mediata da un recettore , metabotropico, che attiva una cascata a secondo messaggero e attiva la proteinchinasi A che determina la sintesi e il rilascio di pepsinogeno. Abbiamo la via colinergica propria del sistema parasimpatico classico che governa alle funzioni in toto del sistema digerente e poi l’azione di 2 ormoni la gastrina che abbiamo appena visto che stimola anche la produzione di HCl, questa stimolazione va di pari passo perchè il pepsinogeno viene attivato in pepsina dall’acidità del chimo quindi serve un’abbondante secrezione di HCl per far abbassare il pH, perchè il pepsinogeno viene secreto, come tutti gli enzimi proteolitici in forma inattiva e necessita di una scissione per diventare attivo. Quindi le 2 secrezioni devono andare di pari passo, non possono essere disaccoppiate. La colecistochinina è un ormone che vedremo in seguito e che presiede alla iniezione della bile e promuove anche la secrezione da parte del pancreas e ha un effetto sulle cellule principali. Quindi la cellula principale è comandata per via adrenergica, per via colinergica tramite il sistema parasimpatico e per via ormonale. Questi 3 controlli determinano e promuovono la sintesi di pepsinogeno in particolare la gastrina che abbiamo appena visto promuove entrambe le secrezioni (HCl pepsinogeno). Adesso vediamo un po’ più nel dettaglio quali sono tutte le fasi del controllo della secrezione gastrica.

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Figura 4

Nella colonna di sinistra si vede la distinzione in fasi, la fase cefalica, la fase gastrica, fase intestinale. Le fasi sono sostanzialmente queste 3. Cosa vuol dire? Vuol dire che la funzione gastrica ovvero la secrezione di HCl e pepsinogeno, la motilità dello stomaco, sono controllate a diversi livelli. Il primo livello è la fase cefalica. La fase cefalica della funzione gastrica inizia ancor prima che il cibo venga introdotto in bocca. Perchè ad un certo punto brontola lo stomaco intorno all’ora di pranzo? La fase cefalica è attivata da meccanismi centrali che risiedono anche nella regione del sistema limbico (che si occupa anche di questi processi) e tramite il nervo vago (quindi rilascio di acetilcolina) comincia a far produrre HCl e pepsinogeno da parte dello stomaco, non è una produzione massiva come quando si ha effettivamente quando il cibo viene introdotto, però comincia a predisporre lo stomaco ad accogliere il cibo che verrà poi introdotto. Ecco perchè la secrezione di gastrina era sotto il controllo vagale mentre il blocco della secrezione no. Il controllo vagale serve alla fase cefalica per controllare e comandare una secrezione di HCl anche in assenza del cibo nello stomaco. E’ una fase preparatoria mediata inizialmente all’idea del cibo e successivamente dal processo di masticazione, il sapore ecc, sono stimoli che rafforzano questo input vagale.Dopo di che abbiamo la fase gastrica, ovvero quando il cibo entra nello stomaco. A questo punto è opportuno che avvenga la massiccia produzione di HCl e pepsinogeno perchè bisogna cominciare a degradare il materiale alimentare. Lo stimolo principale iniziale è la distensione delle pareti dello stomaco. Quindi la distensione delle pareti dello stomaco tramite dei meccanorecettori situati nella parete stessa attraverso l’acetilcolina promuove la sintesi dell’HCl e di pepsinogeno. Alla distensione si aggiungono i prodotti della digestione proteica, come abbiamo visto, quindi piccoli pezzettini di peptidi e aminoacidi che tramite le cellule G inducono il rilascio di gastrina. Il controllo della fase gastrica non termina qui. E’ anche controllata dai segmenti di sistema digerente che sono a valle dello stomaco stesso e abbiamo quindi la fase intestinale. Perchè esiste questo controllo a valle? Perchè, soprattutto il duodeno ma anche il tratto prossimale dell’intestino tenue devono controllare la qualità e la quantità di quello che esce dallo stomaco. A livello gastrico la

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pepsina agisce a pH 3 a livello intestinale tutti gli enzimi funzionano a pH 7/8. L’essenziale perchè la digestione sia completa è che il chimo abbia determinate caratteristiche quando esce dallo stomaco se queste caratteristiche non vengono riscontrate allora viene modificata l’attività gastrica in modo tale che il chimo assuma le proprietà che servono. Se per esempio nel chimo ci sono grossi pezzi di proteine invece che piccoli pezzi di proteine vuol dire che l’attività della pepsina non è stata sufficiente. Allora cosa succede? Succede che viene rallentata la motilità dello stomaco di modo che lo svuotamento sia più lento e che quindi venga concesso più tempo alla pepsina per andare ad agire e per frammentare ulteriormente le proteine. Se il pH è troppo acido viene nuovamente inibita l’attività gastrica per dare tempo a ciò che avviene a livello duodenale per tamponare il pH e portarlo intorno alla neutralità. La fase intestinale è quella di assicurarsi che la fase gastrica funzioni correttamente e che fornisca ai tratti successivi che si occupano della digestione vera e propria di altre categorie di molecole (soprattutto degli assorbimenti) di lavorare nelle condizioni corrette e soprattutto di pH se no sarebbe inutile tutto ciò che succede prima, non potremmo digerire e assimilare correttamente gli alimenti. Quella che regola trasversalmente tutte le fasi è la gastrina che abbiamo visto prima che agisce a livello delle cellule enterocromaffini se vanno a secernere l’insulina che poi attiva la cellula ossintica a produrre HCl

Figura 5

Queste figure riassumono quanto abbiamo appena visto. Durante la fase cefalica il tutto nasce dai nuclei del vago che agiscono a livello dei 2 bersagli la cellula G e direttamente la cellula parietale delle ghiandole gastriche. A livello della fase gastrica abbiamo ancora gli stessi 2 attori che sono ancora la cellula G e la cellula parietale. Questa volta oltre ad un input vagale, che continua ancora durante la fase di digestione vera e propria, abbiamo anche i meccanorecettori parietali che agiscono o tramite le cellule G o direttamente sulle cellule parietali tramite il plesso nervoso che fa parte della parete gastrica e inducono la secrezione di acidi e di pepsinogeno.

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Figura 6

FIGURA 6 21Questa è la fase intestinale i controlli sono ad opera di alcune cellule che sono poste all’uscita oltre lo sfintere pilorico e non oltre, quindi immediatamente dopo lo stomaco e che per prima cosa sentono quale è l’acidità del chimo in uscita e in base a questa acidità con un feedback negativo vanno a bloccare tramite un ormone che si chiama secretina la produzione di HCl.

Figura 7

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Andiamo a vedere in dettaglio la superficie della mucosa gastrica. Dato il pH del chimo che oscilla tra i 2 e i 3 e soprattutto a livello delle ghiandole abbiamo anche un acidità più marcata perchè al momento della secrezione l’HCl ha un pH di 0,8, ma dopo essersi mischiato con il chimo e le altre sostanze presenti nello stomaco si arriva a questo pH 2. Per molto tempo si è creduto che nello stomaco non potesse esserci nessuna forma di vita che potesse sopravvivere a questo pH estremo. In effetti esiste una forma batterica molto particolare che vive nello stomaco che è l’helicobacter pylori. Scoperto nell’82, molto recentemente ed è la causa principale delle ulcere a livello gastrico. Questo batterio non solo è adattato a vivere a livello della parete intestinale e della parete gastrica ma anche causa tramite le tossine che libera dei fenomeni irritativi che portano ad un aumento locale di pH e una diminuzione della barriera protettiva. Qual’è la barriera protettiva della parete dello stomaco? E’ lo strato di muco prodotte dalle cellule del colletto delle ghiandole che è pieno di bicarbonati in modo tale da riportare un pH intorno ai 7 a contatto con la parete gastrica. Quindi l’helicobacter pylori non solo vive a livello della parete ma in realtà mediante l’azione dovuta alle citochine fa diminuire lo strato di muco a livello della parete gastrica perchè lui si trova meglio in un pH più acido rispetto a quello che c’è a livello del muco quindi cerca di portare le condizioni ambientali verso le proprie esigenze. Diminuendo però il fattore protettivo dovuto al muco aumenta enormemente la possibilità che l’acidità dello stomaco e che la pepsina comincino a digerire la componente proteica della parete dello stomaco. L’acidità di per se danneggia il tessuto ma il problema grosso lo crea la pepsina. Nel momento in cui la pepsina trova a livello della parete dell’epitelio un pH favorevole alla propria attività comincia a digerire anche le proteine che compongono la parete dello stomaco. Dall’altra parte, come azione protettiva, abbiamo diversi altri fattori tra cui la stimolazione vagale che aumentando la perfusione locale induce una maggiore sintesi di bicarbonato di muco semplicemente consentendo alla regione del colletto di avere un maggiore apporto di plasma, quindi di liquidi costituenti per poi produrre bicarbonato e muco e in questo caso aumentare e ottimizzare la barriera dovuta al muco. Tra gli altri fenomeni che possono causare una perdita di questa barriera va annoverato un tipo particolare di farmaci che in italiano chiamiamo FANS (farmaci anti infiammatori non steroidei) i quali mimano l’azione della stimolazione ortosimpatica ovvero fanno diminuire l’apporto ematico e quindi di conseguenza di diminuire la sintesi del muco e del bicarbonato diminuisce così la possibilità della parete dello stomaco di auto difendersi dalla pepsina (inibisce anche la cicloossigenasi 1 e la sintesi di prostaglandine). L’origine dei problemi nell’utilizzo dei FANS è proprio questo, perchè diminuiscono la secrezione di bicarbonato e di muco e quindi favorendo l’infezione da helicobacter e causare delle gastriti.

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Figura 8

Vediamo ora tutto ciò che gravita intorno alla motilità gastrica. Oltre al controllo del rilascio di HCl e pepsinogeno dobbiamo anche controllare quanto velocemente lo stomaco viene svuotato proprio perchè questo va di pari passo con le funzioni di tutti i tratti di intestino che sono a valle dello stomaco. C’è un’attività parasimpatica che (lo schema può confondere perchè i segni, cioè il meno sull’attività parasimpatica significa che inibisce la diminuzione della motilità gastrica, quindi la favorisce!) promuove la motilità gastrica e ovviamente comincia a promuoverla dalla fase cefalica. L’attività ortosimpatica invece fa diminuire la motilità gastrica. Ecco perchè fare grossi sforzi a stomaco pieno ovviamente rallenta tutto il processo digestivo questo perchè l’attività ortosimpatica che viene attivata quando dobbiamo compiere qualche tipo di sforzo ovviamente fa diminuire la motilità gastrica e tutte le altre secrezioni in maniera indiretta. Altri fattori che determinano una diminuzione della motilità quindi rallentano lo svuotamento dello stomaco sono tutti fattori che vengono sentiti a livello duodenale. Abbiamo dei chemocettori che controllano la concentrazione di protoni (Cellule S) si accorgono subito se il chimo è troppo acido fanno rallentare lo svuotamento dello stomaco per dare tempo al pH di essere tamponato. Una elevata quantità di grassi induce un rallentamento a livello duodenale, induce un rallentamento dello svuotamento dello stomaco perchè i grassi hanno bisogno di più tempo per essere scissi. Un pasto ricco in grassi necessita per le ragioni fisiche che andremo a vedere un tempo più lungo di transito, se lo stomaco si svuota troppo velocemente il cibo progredisce troppo velocemente lungo l’intestino e i grassi non vengono ben digeriti e nemmeno ben assimilati. L’ipertonicità del chimo da fastidio perchè tutti gli scambi che avvengono poi a livello della parete epiteliale dell’intestino tenue sono legati a dei trasferimenti iso osmotici, quindi l’osmoticità del chimo di fatto induce un’eccessiva filtrazione di acqua nel lume intestinale che potrebbe non essere riassorbita tutta a livello distale e quindi indurre una perdita di liquidi e fastidiosi problemi.

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Troppi aminoacidi massivamente trasportati a livello duodenale anche loro necessitano di più tempo per essere assorbiti quindi una elevata concentrazione di amioacidi a livello duodenale limita la motilità gastrica per dare tempo ai sistemi di trasporto a livello epiteliale di trasportare tutto questo carico di aminoacidi che altrimenti verrebbero persi perchè non tutto l’intestino tenue assorbe nella stessa maniera tutti i componenti. Gli assorbimenti sono concentrati nei primi due/terzi di intestino tenue, il tratto finale non assorbe più tanto gli alimenti si preoccupa di riassorbire ciò che poi torna utile sempre per il processo digestivo ma non in particolar modo gli alimenti. E’ necessario che la progressione del cibo ci sia ma che non sia velocissimo, c’è bisogno che vada con ordine affinché lasci il tempo a tutti questi fenomeni più lenti di avvenire in maniera corretta altrimenti è come aver mangiato la metà di quello che si è mangiato dal punto di vista degli assorbimenti.

Figura 9

Vediamo adesso gli altri elementi di secrezione che hanno a che fare con il sistema digerente. Abbiamo le ghiandole gastriche che sono localizzate a livello dello stomaco e poi tutta una serie di ghiandole accessorie che riversano i propri secreti a livello intestinale. La bile è prodotta dal fegato, dagli epatociti e nell’intervallo fra i pasti viene accumulata a livello della colecisti perchè lo sfintere ha un tono particolarmente elevato e quindi la bile che di per se andrebbe a fuoriuscire poi a livello duodenale viene respinta dallo sfintere di ... e si infila nella colecisti. Qui vedete i componenti principali della bile in particolare sali bliari e bilirubina. C’è una differenza (due colonne in figura) tra la bile prodotta dal fegato (bile epatica) e la bile colecistica. La colecisti infatti ha un volume di circa 60ml quando va bene il fegato produce continuamente bile quindi, ne produrrebbe molta di più di quella che potrebbe essere contenuta nella colecisti quindi il lavoro che effettua la colecisti è quello di

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concentrare la bile in modo tale da riuscire a contenere tutte le sostanze che sono presenti nella bile che poi devono essere riversate nel duodeno nel momento in cui il cibo transiterà di li. L’acqua ovviamente è una delle componenti principali della bile, nella bile epatica ci sono 97g di acqua per 100ml mentre nella bile colecistica 92g, viene riassorbita l’acqua. In particolar modo però vengono molto concentrati i sali biliari e la bilirubina. I sali biliari di quasi 5/6 volte e la bilirubina anch’essa una decina di volte più concentrata. Abbiamo anche colesterolo, abbiamo acidi grassi e le lecitine che sono altrettanto importanti se non di più nel processo di digestione complessiva dei lipidi. La bilirubina deriva dalla degradazione del gruppo eme. Quando il ciclo di vita del globulo rosso è a termine il globulo rosso viene disintegrato dal sistema reticolo endoteliale e i gruppi eme vengono liberati nel circolo quindi vengono captati dagli epatociti , il ferro viene staccato e tramite una riduzione ciò che rimane dell’eme viene ridotto a bilirubina. La bilirubina fa parte della bile, viene parzialmente riciclata ma viene anche secreta, quindi la sua presenza nella bile è uno dei modi con cui viene escreta dall’organismo la componente del gruppo eme in eccesso che non serve più, che viene anche rinnovata (questo contribuisce anche in parte al colore della bile). Abbiamo poi i sali biliari.

Figura 10

A sinistra si vede qual’è il riciclo dei sali biliari. I sali biliari sono molto importanti perchè servono a preparare i grassi ad essere digeriti dagli enzimi specifici. Senza l’azione dei sali biliari la digestione dei grassi sarebbe sempre parziale e molto molto più lenta di quella che è in realtà. I sali biliari devono essere recuperati, il fegato ne sintetizza di nuovi però se riesce a recuperarli è un vantaggio perchè è lavoro risparmiato agli epatociti. Vengono secreti tra i 12g e i 36g al giorno di sali biliari, questi vengono immessi nel sistema digerente a livello duodenale, percorrono tutto l’intestino tenue e a livello ileale vengono riassorbiti. Quindi svolgono la loro azione in tutto l’intestino tenue e a livello ileale vengono selettivamente riassorbiti e attraverso il sistema venoso portale, che è strutturato in maniera tale da portare tutto il sangue refluo dall’intestino attraverso il fegato agli altri distretti, tornano al fegato. Una minima parte viene riassorbita a livello del colon distale ma praticamente tutto

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quello che non viene riassorbito qui viene escreto con le feci. Qual’è la composizione dei sali biliari? I sali biliari si dividono in primari, secondari e al limite terziari. I sali biliari prodotti nel fegato sono i sali primari e derivano tutti dal colesterolo, quindi il colesterolo è dannoso per certi versi ma in realtà è utile perchè serve a produrre gli acidi biliari. Sono due gli acidi primari prodotti dal fegato e sono l’acido colico e il chenodesossicolico, la differenza sta nel numero di ossidrili che vengono aggiunti alla molecola di colesterolo. Come sali primari vengono riversati nella bile; in realtà piuttosto che liberi quindi come acido colico o chenodesossicolico, questi sali nella bile si ritrovano sottoforma di coniugati con due aminoacidi, principalmente la taurina ma anche la glicina. Quindi vengono prodotti, coniugati con questi aminoacidi e vengono poi immessi nella bile. Perchè vengono coniugati? Perchè di per se rispetto al colesterolo avendo 3 o 2 gruppi idrossilici in più sono un po’ più polari quindi sono un po’ più idrosolubili. Il colesterolo non lo è. La coniugazione aumenta ulteriormente l’idrosolubilità del sale biliare e quindi ne facilita la funzione che vedremo in seguito per cui di fatto la percentuale dei sali biliari coniugati rispetto a quelli non coniugati è molto superiore proprio per questo motivo: 1) perchè sono idrosolubili, quindi il rischio di avere, sopratutto a livello della colecisti quando la bile viene concentrata di avere delle sfere di colesterolo insolubili che sono la causa principale dei calcoli alla colecisti e in più ne facilita di molto la funzione una volta riversati nel duodeno perchè ne aumenta la solubilità.A livello intestinale l’azione dei batteri, soprattutto presenti a livello del colon, modifica i sali biliari e da primari diventano secondari. Quindi in pratica viene rimosso un gruppo OH e questo serve a facilitare il riassorbimento del sale biliare perchè i sali biliari con un OH in meno è un po’ più liposolubile quindi attraversa più facilmente le membrane cellulari delle cellule epiteliali e di conseguenza ne aumenta il suo riassorbimento. Quindi viene coniugato perchè ne aumenti la solubilità in questa forma coniugata percorre tutto l’intestino e quindi svolge la sua funzione, al momento di venire recuperato la flora batterica presente nell’intestino li modifica, toglie un OH li rende meno idrosolubili e quindi più riassorbibili. Questo è il ciclo dei sali biliari. Dopo di che il fegato li risistema in sali primari per essere nuovamente reintrodotti nella bile

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Qui vediamo il meccanismo di trasporto dei sali biliari. Questi vengono captati dal sangue portale, perchè sono li e continuamente girano tra intestino e fegato, in cotrasporto col sodio (il sodio offre sempre il gradiente elettrochimico necessario al trasporto di tutte le sostanze che devono essere captate) dopo di

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che vengono immediatamente coniugati con proteine di trasporto intracitoplasmatiche perchè, visto la loro polarità, potrebbero andare a fondersi con le membrane all’interno della cellula e quindi a danneggiare la cellula stessa. Quindi immediatamente vengono captati, coniugati con una proteina che impedisce loro di fare danni all’interno della cellula, processati dall’apparato del golgi, qui coniugati con taurina e glicina e, rimanendo sempre nelle vescicole che si distaccano dal lato trans del golgi andrà a finire poi nello spazio dei sinusoidi e quindi nei canalicoli biliari per poi finire nella colecisti o direttamente nel duodeno se vengono sintetizzati al momento del pasto.

Figura 12

Il pancreas esocrino secerne tutta una serie di enzimi che ci servono alla digestione delle 3 grosse categorie degli alimenti: carboidrati, lipidi e proteine. Lo stomaco secerne il pepsinogeno che viene attivato in pepsina e serve all’idrolisi delle proteine, tutto il resto grassi carboidrati e parte delle proteine (a parte una minima parte che viene digerita dalla saliva) vengono idrolizzati a livello duodenale ad opera degli enzimi del pancreas. Quindi una grossa componente della secrezione pancreatica che si riversa a livello duodenale è composta da queste categorie di enzimi. Questi però rappresentano solo una parte, solo metà della secrezione pancreatica. L’altra metà della secrezione pancreatica è il bicarbonato. Che fine fa il bicarbonato che viene prodotto dalle cellule ossintiche che va a formare la marea alcalina? Ritorna indietro qui. Quindi quel bicarbonato che è stato prodotto e immesso nel circolo sistemico per produrre l’HCl viene recuperato poi dal pancreas e viene reimmesso a livello duodenale perchè serve a tamponare il pH del chimo. Quindi la marea alcalina è il serbatoio di bicarbonato che serve per tamponare il pH del chimo. Quindi viene riutilizzato in questo modo. Da una parte c’è secrezione di enzimi dall’altra secrezione di bicarbonato. Gli enzimi pancreatici funzionano a pH attorno alla neutralità. In alto c’è il pH del succo pancreatico che rimane tra i 7,8 e gli 8,2, quindi hanno bisogno di un pH basico e quindi il bicarbonato serve a produrre quell’ambiente per far funzionare gli enzimi pancreatici però il bicarbonato da solo serve a tamponare il pH quindi vedremo che la regolazione per i 2 tipi di secrezione dipende da 2 fattori diversi che possono essere rilasciati contemporaneamente e quindi noi abbiamo un succo pancreatico ricco di enzimi e ricco di bicarbonato oppure un succo pancreatico ricco solo di bicarbonato o ricco solo di enzimi a seconda di quello che serve al duodeno in

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quel momento per effettuare la propria azione digestiva. Dal grafico sotto si vede una caratteristica del succo pancreatico di come il bicarbonato poi venga immesso nel duodeno. Il bicarbonato viene scambiato con il cloro. In ascissa c’è la velocità di secrezione che dipende da quanto bisogno ci sia nel duodeno di utilizzare il succo pancreatico più veloce è la secrezione da parte del pancreas maggiore è la richiesta da parte del duodeno. Significa che gli alimenti sono li e aspetta di essere processato. Vedete che più è richiesto il succo pancreatico più aumenta la concentrazione di bicarbonato diminuisce quella di cloro nel succo perchè il cloro e il bicarbonato si scambiano in modo tale che il bicarbonato possa essere nel lume poi del dotto pancreatico che va a sfociare nel duodeno mentre in condizioni di riposo c’è una minima secrezione di bicarbonato che accompagna la produzione di enzimi con una concentrazione di bicarbonato più bassa perchè in quel momento quello che sta facendo il pancreas è produrre gli enzimi che verranno utilizzati successivamente. Quindi non c’è bisogno di aumentare la concentrazione di bicarbonati per avere un succo che vada a tamponare l’acidità del chimo perchè il chimo in quel momento no c’è quando poi viene richiesto perchè il chimo è presente a livello duodenale allora la concentrazione di bicarbonati sale perchè deve, oltre a consentire l’azione degli enzimi deve anche servire a tamponare massicciamente il chimo acido. Vediamo che a livello cellulare e a livello della intera ghiandola a destra come viene secreto il bicarbonato. Qui siamo a livello delle cellule del pancreas esocrino che si occupano della secrezione di bicarbonato. Si trovano a 2 livelli nella ghiandola: sia nell’acino (parte di ghiandola che produce gli enzimi) sia a livello del tubulo (ghiandole acino tubulari). L’acino produce gli enzimi il tubulo produce solamente bicarbonato. C’è questa distinzione anatomica tra le 2 secrezioni. Che si trovino nell’acino o che si trovino nel tubulo il meccanismo di secrezione dell’HCl è lo stesso. Il tutto è sotto il controllo (soprattutto per la secrezione tubulare) della secretina. La secretina è quell’ormone che abbiamo visto prima e che veniva secreto da quelle cellule che si trovano immediatamente dopo lo sfintere pilorico quindi sono le prime a ricevere il chimo in uscita dallo stomaco. Queste cellule sentono il pH, secernono secretina in risposta ad un pH acido, questo da una parte va a bloccare la secrezione di HCl a livello gastrico e va ad aumentare la produzione di bicarbonato a livello del pancreas. Sotto l’azione della secretina questo sistema viene molto amplificato. La secretina funziona unicamente a livello tubulare. Quindi non ha una grande azione a livello delle cellule dell’acino. Ha un’azione massiccia a livello tubulare quindi di fatto promuove solo la sintesi si bicarbonato non di enzimi perchè gli enzimi vengono prodotti a livello dell’acino e sono sotto il controllo di un altro ormone. La secretina si occupa solo di aumentare la produzione di bicarbonato agendo a livello tubulare. Come avviene la secrezione di bicarbonato?

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Figura 13

A sinistra abbiamo il sangue e a destra abbiamo il lume della ghiandola il sangue porta la sua quantità di bicarbonati. A livello di queste cellule c’è un estrusione massiccia di protoni ad opera dello scambiatore sodio protoni quindi localmente il pH del sangue è un pochino più acido rispetto al resto. L’aumento di acidità fa si che il bicarbonato presente a livello del sangue si divida in CO2 e H2O perchè aumenta l’acidità e diminuisce di conseguenza la solubilità della CO2. Il bicarbonato diventa CO2 la quale passa all’interno della cellula e viene idratata nuovamente ad H2CO3 ad opera dell’anidrasi carbonica. L’acido carbonico si scinde spontaneamente in bicarbonato e protoni i protoni di nuovo fuoriescono attraverso lo scambiatore sodio/protoni o direttamente (in maniera dispendiosa dal punto di vista energetico) attraverso una pompa ATPasi protoni che li pompa fuori. Il bicarbonato invece come vi dicevo viene scambiato con il cloro presente a livello del lume quindi questo trasportatore trasporta all’interno della cellula uno ione cloro e butta fuori uno ione bicarbonato. Lo ione cloro fuoriesce dalla cellula attraverso un canale che viene regolato dalla concentrazione di AMPc. Il punto chiave della regolazione della secrezione di bicarbonato è questo punto qui: la disponibilità di cloro che possa essere scambiato con il bicarbonato. Se non c’è cloro fuori il bicarbonato non esce perchè non è possibile effettuare nessuno scambio. L’azione della secretina, quindi, nel promuovere la sintesi di bicarbonato, si esplica a livello di questo canale. Ovvero la secretina tramite un sistema a secondo messaggero f fa aumentare la concentrazione di cAMP all’interno della cellula questo fa aumentare di molto il numero di canali per il cloro che si aprono sulla membrana del lato luminare di conseguenza molto più cloro esce dalla cellula e quindi molto più bicarbonato può essere scambiato con questo cloro ed essere immesso nel lume. Per bloccare o ridurre la secrezione di bicarbonato basta limitare questo step. Quindi prescinde da tutto quello che succede prima di questo passaggio, la secretina agisce sull’ultimo passaggio del ciclo. Perchè comunque questa reazione è reversibile quindi se la concentrazione dei prodotti aumenta si torna indietro dall’altra parte e la CO2 retro diffonde di nuovo nel sangue quindi non c’è il problema dell’accumulo di qualcosa nella cellula. Il controllo sulla secrezione di bicarbonato è operato dalla secretina a questo livello.

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Figura 14

Le cellule dell’acino producono enzimi specifici. Gli enzimi hanno come bersaglio le proteine e gli acidi nucleici (anche zuccheri). Il più importante e il più conosciuto è il tripsinogeno (taglia in maniera indifferente a vari livelli la proteina). Abbiamo poi delle carbossipeptidasi e le loro controparti che sono le aminopeptidasi tagliano i singoli aminoacidi a partire o dalla estremità carbossi terminale o dall’estremità aminoterminale. Il tripsinogeno taglia a pezzettini la proteina, le carbossipeptidasi e le aminopeptidasi si preoccupano di staccare i singoli aminoacidi. Abbiamo le elastasi che specificamente taglia l’elastina. Le ribonucleasi e le desossiribonucleasi che si preoccupano di tagliare il DNA e l’RNA riducendole a singole basi. Tutti gli alimenti vengono riassorbiti a partire dai monomeri che li compongono, quindi le proteine non vengono riassorbite come tali ma come aminoacidi. Quindi bisogna degradare tutte le proteine fino ad arrivare agli AA. Gli acidi nucleici vengono assorbiti come basi non come catena di acido nucleico e così anche gli zuccheri (o monomeri o dimeri). Questi enzimi vengono prodotti sotto lo stimolo di diversi fattori. Il principale è la colecistochinina (CCK) ed è prodotta da cellule a livello duodenale che sentono la composizione del chimo che è arrivato e rispondono alle varie categorie di alimenti presenti a livello del chimo inducendo una maggiore produzione di enzimi a livello del pancreas in modo tale da bilanciare la quantità di enzima presente nel duodeno con la quantità di alimento da digerire in modo da non protrarre troppo nel tempo questa fase digestiva . Quindi c’è un controllo sia sul pH ma anche sulle componenti dei vari alimenti in modo tale che la quantità di enzimi per quel dato alimento sia corrispondente alla quantità di alimento presente e quindi che la digestione avvenga in maniera ottimale. Chi controlla la secrezione pancreatica?

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Figura 15

Una nota sull’azione di questi enzimi: gli enzimi secreti dal pancreas sono molto potenti ma altrettanto pericolosi nel senso che l’enzima non sa se sta digerendo il pancreas stesso o un alimento del chimo quindi tutti sono secreti come precursori inattivi assieme agli enzimi il pancreas secerne un inibitore della tripsina in modo tale da impedire che l’elevata concentrazione di enzimi idrolitici a livello del pancreas possa rigirarsi contro il pancreas stesso e in un attimo digerire l’intera ghiandola. Le pancreatici dovute ad un’attivazione sbagliata degli enzimi pancreatici di solito hanno un esito fatale perchè ad un certo punto coinvolgono massicciamente tutti gli organi perchè questi enzimi una volta attivati sfuggono dal controllo e mangiano tutto quello che hanno davanti. Quindi un gravissimo problema è una prematura attivazione degli enzimi pancreatici quando ancora non sono a livello duodenale ma si trovano ancora a livello del pancreas. Perchè viene bloccata la tripsina? Perchè vengono secreti tutti con l’inibitore della tripsina? Perchè la tripsina attiva tutti gli altri quindi se si blocca a monte la cascata di attivazione degli enzimi blocco tutta l’attività degli enzimi a valle. La tripsina stessa viene attivata dall’enterochinasi. Questa non viene prodotta dal pancreas bensì viene prodotta a livello duodenale quindi è il duodeno stesso che con la enterochinasi attiva tutti gli altri enzimi perchè l’enterochinasi facilita l’attivazione della tripsina e la tripsina presente a livello duodenale attiva tutti gli altri enzimi. Quali sono i fattori che promuovono l’attivazione della secrezione pancreatica? Figura 14, a sinistra si vede che come tutte le funzioni secernenti e non solo del sistema digerente sono sotto il controllo vagale o comunque del sistema nervoso enterico che coordina tramite riflessi lunghi l’attività dei diversi segmenti anche distanti del sistema digerente. Un ruolo marginale ce l’ha la gastrina nei confronti dell’acino. La gastrina promuove a livello gastrico la produzione di HCl e di pepsinogeno e in maniera più marginale comincia ad indurre la sintesi di enzimi perchè quando comincia ad essere prodotta la gastrina ad opera delle cellule G vuol dire che il cibo è già nello stomaco o ci sta arrivando (fase cefalica della digestione). Quindi è bene cominciare a preparare il pancreas a cominciare a produrre gli enzimi che servono e ad

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immetterli poi nel lume duodenale di modo che arrivino contemporaneamente al chimo, quindi una minima azione della gastrina è presente. L’operazione più massiccia, però, nei confronti degli enzimi pancreatici è ad opera dei 2 ormoni che abbiamo menzionato prima che vengono rilasciati a livello della parete duodenale ad opera di 2 cellule diverse: il primo è la secretina (cellule S)che abbiamo già visto e che promuove la secrezione di bicarbonato sotto il controllo del pH del chimo e il secondo è la colecistochinina che viene prodotta dalle cellule I in risposta principalmente alle proteine e ai lipidi, perchè sono questi che impiegano molto tempo ad essere digeriti, sono anche forti stimolanti nei confronti della secrezione pancreatica di enzimi. La colecistochinina si occupa principalmente di promuovere la secrezione di enzimi a livello dell’acino o un po’ più debolmente di produrre il bicarbonato necessario all’isoosmoticità del secreto mentre la secretina si occupa esclusivamente di produrre bicarbonato da parte del tubulo delle ghiandole del pancreas esocrino perchè la secretina viene rilasciata sotto il controllo del pH e quindi della concentrazione di protoni.Adesso affrontiamo la parte relativa alle digestioni vere e proprie quindi a come vengono digerite le classi di elementi e come vengono assorbiti tutto il lavoro si svolge a livello dei 2/3 prossimali dell’intestino tenue ad opera degli enzimi secreti dal pancreas e anche da enzimi presenti a livello dell’epitelio intestinale. Vediamo com’è costituita la parete intestinale per aumentare e favorire i processi di assorbimento.

Figura 16

Qui si vede uno schemino a tre livelli di ingrandimento differenti di com’è fatta la parete intestinale e quali sono alcune caratteristiche della parete. Macroscopicamente tutto il lume dell’intestino tenue è intervallato da una serie di anelli che protrudono a livello del lume per circa 1 cm che si chiamano valvole conniventi, quindi sono delle estroflessioni dell’epitelio della parete e che aumentano la superficie del lume intestinale che altrimenti sarebbe molto più modesta. Immaginatela come una serie di anelli che si susseguono uno dopo l’altro. A livello dell’epitelio delle valvole conniventi ci sono delle ulteriori espansioni della sola regione epiteliale che vengono chiamati villi. I villi sono delle estroflessioni dell’epitelio della parete intestinale il villo al suo interno possiede un sistema artero venoso e un dotto linfatico centrale chiamato dotto chilifero. Parlando degli assorbimenti vedremo come tra queste 2 strutture il

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dotto chilifero è quello responsabile dell’assorbimento dei lipidi. Quindi tutti i lipidi tranne pochi lipidi a catena molto piccola (molto più idrosolubili) ma tutti gli altri vengono riassorbiti dall’intestino e vengono mandati nel dotto chilifero. Poi il dotto chilifero fa parte del sistema linfatico e quindi drena tutto nel dotto toracico e poi i lipidi da qui entrano in circolo. L’arrangiamento del sistema ematico del villo è particolare. Dobbiamo immaginare che questa membrana qua è composta da un solo strato di cellule al di sotto del quale c’è tutta una ramificazione di arterie e di vene. Dal momento che la pressione parziale di ossigeno nell’intestino tenue è molto bassa succede che l’ossigeno ovviamente come fa nei tessuti tenderebbe ad uscire e a riversarsi nel lume intestinale. Come si fa ad evitare questo? Sarebbe un inutile perdita. Siccome la superficie intestinale di assorbimento sono circa 250m2 se potessimo stenderla tutta, perdere ossigeno su una superficie così ampia significherebbe una immensa perdita di ossigeno da parte del sangue. Come si fa a rimediare? Con un sistema in controcorrente. Cosa succede? Il ramo arterioso e quello venoso costruiscono una rete attorno al vaso chilifero ma in controcorrente. Quindi la pressione parziale di ossigeno che nel sangue arterioso è elevata diminuisce a livello venoso. Quindi l’ossigeno passa dall’arteria direttamente alla vena mano a mano che si sale nel villo. Per cui all’apice del villo, quindi nella porzione più esposta al lume intestinale la pressione parziale di ossigeno è molto bassa quindi il gradiente pressorio che favorirebbe l’uscita di ossigeno dal capillare dal sangue verso il lume è ridottissimo se non assente perchè tutto l’ossigeno che circola qui viene shuntato e passa direttamente dall’arteria alla vena. In realtà un pochino arriva perchè anche le cellule all’apice del villo necessitano di ossigeno. In questo modo viene enormemente ridotto il pericolo di dissipazione di ossigeno verso il lume intestinale tramite un sistema in controcorrente. Le cellule che compongono i villi sono gli enterociti possiedono a livello luminale tutta una serie di ulteriori espansioni chiamati microvilli che anche queste aumentano enormemente la superficie a diretto contatto con il chimo quindi di fatto tra le valvole conniventi,i villi e i microvilli arriviamo a questi stimati 250m2 si superficie disponibile per l’assorbimento degli alimenti. Cominciamo a vedere come vengono digerite ed assorbite le varie categorie alimentari. Quali cono queste grandi categorie alimentari sono proteine carboidrati lipidi amidi e in minima parte vitamine e metalli. Qualunque sia la categoria alimentare le reazioni coinvolte nella digestione dell’alimento sono sempre quelle ed è fondamentalmente un’idrolisi. Le proteine sono date dalla condensazione di vari aminoacidi tramite il legame peptidico, quando 2 AA si uniscono con un legame peptidico perdono una molecola di acqua. Gli enzimi che digeriscono le proteine non fanno altro che riidratare il legame peptidico e quindi idrolizzare i vari aminoacidi e staccarli l’uno dall’altro. La reazione svolta da tutti gli enzimi digestivi è sempre un’idrolisi. Le proteine non sono assorbite come proteine, anzi, a volte succede che per errore le nostre proteine vengono assorbite come tali i macrofagi che sono presenti nella mucosa intestinale possono riconoscere alcuni antigeni della proteina stessa e scatenare delle risposte autoimmuni o allergiche. Bisogna quindi evitare di portare all’interno della barriera epiteliale proteine intere. Le proteine devono essere degradate e tagliuzzate in pezzi più piccoli che successivamente questi pezzi più piccoli ridotti a singoli aminoacidi.

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Figura 17

Gli enzimi coinvolti in questo processo sono gli enzimi pancreatici, quindi il tripsinogeno che si trasforma in tripsina e questa attiva tutti gli altri. Vediamo come avviene la digestione dalla proteina totale ai singoli aminoacidi che vengono poi assimilati a livello dell’epitelio.

Figura 18

A partire dalla proteina presente nel lume abbiamo l’azione dei vari enzimi proteolitici pancreatici e otteniamo quelli che vengono chiamati oligopeptidi, piccoli peptidi di 8-9-10 AA derivati dalla proteina di partenza. Questi oligopeptidi non possono essere assorbiti come tali perchè mancano le proteine di membrana che ne facilitano il trasporto ed essendo polari non possono attraversare la membrana plasmatica per conto loro. Hanno quindi bisogno di essere ulteriormente frammentati. Abbiamo diverse categorie di enzimi proteolitici a livello della membrana apicale della cellula della parete intestinale. Quindi gli enzimi pancreatici si occupano del primo pezzo di

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digestione tagliano le proteine in frammenti più piccoli. Questi frammenti più piccoli poi vengono ulteriormente spezzettati a singoli AA da enzimi proteolitici che sono presenti sulla membrana dei microvilli dell’epitelio intestinale il cui sito attivo è rivolto verso l’esterno.

Figura 19

Quindi questi oligopeptidi sono poi idrolizzati da questo enzima aminooligopeptidasi che si occupa di idrolizzare ad AA o pezzettini più piccoli i pezzi più grossi. Ci sono due frecce che si dipartono dagli oligopeptidi, da una parte vanno quelli più grossi (3-8 residui) che vengono spezzettati a di o tripeptidi ad opera della aminooligopeptidasi, dall’altra parte invece abbiamo la dipetidil aminopeptidasi che è l’altro enzima che prende questi frammenti più piccoli e li rispezzetta ulteriormente o a singoli AA o ancora in pezzettini più piccoli. Dopo di che l’aminopeptidasi, che è il terzo enzima presente prende questi di o tripeptidi e li taglia nei singoli AA. I singoli AA possiedono diversi trasportatori di membrana che consentono il trasporto dell’aminoacido dall’esterno verso l’interno della cellula. Quindi il destino finale delle proteine è quello di essere dissociati nella loro quasi totalità in singoli amino acidi e il singolo aminoacido viene trasportato all’interno della singola cellula epiteliale. In realtà esistono anche dei trasportatori che trasportano dipeptidi quindi non il singolo aminoacido ma una catena un pochino più grande. Queste catene più grandi poi subiscono un ulteriore idrolisi a livello del citoplasma della cellula epiteliale per avere singoli AA. O entrano direttamente come tali oppure vengono prodotti da piccolissimi di-tripeptidi che riescono ad essere trasportati da appositi trasportatori. Ricordatevi che gli enzimi pancreatici compiono solo il primo passaggio: dalle proteine agli oligopeptidi tutto il resto è svolto dagli enzimi proteolitici che si trovano a livello della membrana della cellula epiteliale nei microvilli. Come vengono generalmente trasportati gli AA all’interno della cellula? Vengono cotrasportati con protoni.

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Figura 20

A livello della membrana baso laterale e della membrana apicale delle cellule epiteliali abbiamo uno scambiatore sodio protoni che sfrutta il gradiente di sodio che entra per estrudere protoni verso il lume intestinale questi protoni che si accumulano hanno un gradiente per rientrare dentro, perchè l’acidità di questa regione a ridosso dei microvilli diventa maggiore quindi il protone prima esce perchè il sodio in ingresso ne facilita l'uscita, viene cotrasportato dopo di che rientra nella cellula perché si accumulano abbastanza protoni da avere una contrazione maggiore all’esterno della cellula e questa energia del reingresso dei protoni tira dietro di se l’aminoacido che viene trasportato all’interno della cellula. Questo per quanto riguarda la membrana apicale dove l’aminoacido viene portato contro il gradiente di concentrazione dopo di che a livello della membrana baso laterale c’è un’altra proteina che facilita la diffusione questa volta, quindi non è un processo attivo ma è un processo passivo che utilizza però un trasportatore proteico perchè l’AA essendo carico non può passare la membrana liberamente. Quindi c’è un trasporto attivo secondario che sfrutta il gradiente protonico e una diffusione facilitata nella membrana baso laterale per permettere all’AA di uscire e di finire nel torrente circolatorio. Ogni classe di AA possiede il suo trasportatore, sono diverse le proteine che si occupano di questi trasporti.

Figura 21

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Adesso vediamo una seconda classe di alimenti che sono i carboidrati anche qui la digestione del carboidrato è l’idrolisi delle catene di zuccheri in pezzettini più piccoli fino ad arrivare ai monomeri che costituiscono i vari zuccheri che poi vengono trasportati all’interno della cellula epiteliale, quindi i meccanismi sono sempre quelli come logica. Cambiano i nomi degli enzimi ma funziona tutto allo stesso modo. I carboidrati possono essere o lineari o ramificati noi di fatto produciamo un solo tipo di amilasi che è l’alfa-amilasi che rompe un tipo specifico di legame che è il legame alfa. Ingeriamo molta cellulosa che è composta anch’essa da zucchero ma in realtà non possiamo definirla come alimento in quanto non possedendo l’enzima che scinde il legame presente nella cellulosa che è il beta di fatto non possiamo assimilare i costituenti della cellulosa, quello che possono fare i ruminanti noi non lo possiamo fare. Ci manca l’enzima quindi di fatto la cellulosa che prende una parte consistente della dieta di fatto non porta nessun contributo alimentare in quanto non possiamo assimilare i singoli componenti della cellulosa. Quindi noi usiamo l’alfa-amilasi. Questa viene prodotta nella saliva agisce fintanto che il pH del chimo all’interno dello stomaco non scende al di sotto del valore di 4 il pancreas produce un’altra amilasi differente da quella salivare che funziona a pH 7-8 e che spezzetta i vari tipi di amidi a catena lineare o a catena ramificata in di/triglucidi lineari o ramificati. Quelli ramificati si chiamano destrine alfa terminali. Semplicemente sta ad indicare che il legame sta in posizione diversa rispetto a quelli lineari. Quindi l’ alfa-amilasi pancreatica la catena di partenza e la spezzetta in di/triglucidi lineari o ramificati. A questo punto come abbiamo visto prima con le proteine l’ulteriore degradazione di questi pezzettini è compito degli enzimi che sono presenti sulla membrana dei microvilli. Gli enzimi che si trovano sulle membrane dei microvilli hanno nome diverso a seconda del substrato che idrolizzano.

Figura 22

Questo è lo stesso schemino di prima in cui si vede il destino dei tre componenti principali degli zuccheri che noi ingeriamo che sono il lattosio, il saccarosio e il glicogeno dell’amido che sono i 3 zuccheri principali che noi digeriamo. Il lattosio viene scisso dalla lattasi e questi enzimi sono tutti presenti nel microvillo, quindi non vengono prodotti dal pancreas. La lattasi si preoccupa di idrolizzare il lattosio e lo scinde nei 2 costituenti quindi il glucosio da una parte e il galattosio dall’altra. Glucosio e galattosio vengono cotrasportati con il sodio all’interno della cellula. Una carenza di sodio a livello

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del lume blocca l’assorbimento di carboidrati e anche di alcuni lipidi. La lattasi non viene sempre sintetizzata nel corso della vita. Lo è maggiormente all’inizio da neonato e nei primi anni di vita dopo di che, per lo meno per quanto riguarda la popolazione europea del sud, non viene più sintetizzata o comunque in quantità molto ridotte da questo deriva l’intolleranza allo zucchero del latte che è appunto il lattosio. Nei popoli del nord Europa che bevono molto latte e mangiano molti formaggi hanno selezionato un gene molto più longevo che viene prodotto anche in età adulta noi tendenzialmente abbiamo una quantità di lattasi inferiore questo può dare origine all’intolleranza alimentare nei confronti del lattosio e qui l’esigenza di bere latte già digerito dalla lattasi al momento della produzione. Glucosio e galattosio utilizzano lo stesso trasportatore però scissi non sotto forma di lattosio ed entrano all’interno della cellula. Il secondo zucchero è il saccarosio anche qui l’enzima che è la saccarasi si occupa di scindere questo triglucide in glucosio e fruttosio. Il glucosio ovviamente passa per lo stesso trasportatore il fruttosio passa per il suo trasportatore. Poi abbiamo i vari derivati dalla demolizione del glicogeno quindi le destrine alfa-limite che sono le parti ramificate invece i malto-oligosaccaridi che sono le parti non ramificate. Anche qui ci sono due enzimi diversi che si preoccupano di idrolizzare le parti ramificate e quelle lineari scinderle nel suo componente di base che è il glucosio e poi il glucosio viene di nuovo trasportato all’interno. È molto semplice lo schema degli assorbimenti perchè è sempre lo stesso. Alla fine di tutto questo vedere che lo zucchero che viene principalmente assorbito è comunque il glucosio perchè lo ritroviamo nel lattosio e lo ritroviamo come componente degli amidi. Il fruttosio si trova soltanto del saccarosio ed è assorbito in quantità minori.

Figura 23

Vediamo ancora nel dettaglio cellulare come vengono trasportati gli zuccheri semplicemente per farvi vedere che abbiamo 2 trasportatori diversi. Quello per il glucosio e per il galattosio utilizza il sodio per il cotrasporto quindi sfruttando direttamene il gradiente del sodio. Il trasportatore per il fruttosio non utilizza nessun cotrasporto perchè in cellula non ce ne. Quindi mentre il glucosio è alto in cellula e quindi c’è bisogno del gradiente elettrochimico del sodio per portarlo dentro contro gradiente di fruttosio in cellula non ce ne quindi basta il suo gradiente di concentrazione perchè questo passivamente diffonda all’interno della cellula. Ci vuole comunque un trasportatore perchè gli zuccheri non possono transitare attraverso la membrana però non ha bisogno di essere

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accoppiato a nessun altro tipo di trasporto ionico perchè basta il suo gradiente. Dopo di che tutti gli zuccheri escono con un altro trasportatore che ne facilita l’uscita verso il plasma.

Figura 24

Sostanzialmente ci sono 3 categorie di lipidi che compongono la dieta e sono i grassi neutri. Sono i trigliceridi, gli esteri del colesterolo e le lecitine. Le lecitine fanno parte della bile e servono proprio alla funzione che viene svolta dagli enzimi che idrolizzano i lipidi. I trigliceridi tramite la glicerolo idrolasi o esterasi vengono scissi in 2 catene acide grasse libere e il resto quindi il glicerolo con la terza catena grassa attaccata. La funzione della glicerolo esterasi è quello di scindere in quel modo li: 2 catene di acidi grassi liberi e il glicerolo e la terza catena di acido grasso. Anche qui tutti questi enzimi sono prodotti dal pancreas gli esteri del colesterolo sono idrolizzati dalla colesterolo esterasi a dare colesterolo e acido grasso. Le lecitine allo stesso modo o i fosfolipidi perchè tutte le membrane della carne che mangiamo sono composti da fosfolipidi sono tutti e 2 attaccati dalla fosfolipasi A2 che abbiamo visto quando parlavamo dei segnali a doppio messaggero, taglia i fosfolipidi lasciando un acido grasso e una fosfatidilcolina. È lo stesso enzima ma questa volta di origine pancreatica non di origine cellulare ma è la stessa cosa. Anche qui si tratta di un’idrolisi perchè la esterificazione degli acidi grassi a dare queste 3 categorie è una condensazione con perdita di acqua. Vediamo in dettaglio come avviene l’idrolisi dei lipidi perchè a differenza degli altri 2 composti i lipidi non sono idrosolubili. Il problema di avere dei lipidi non idrosolubili in una soluzione acquosa è che i lipidi tendono a formare delle gocce dentro nel chimo. Dal momento che questi enzimi sono idrosolubili gli enzimi possono attaccare le gocce di grasso solo all’esterno. Quindi se non ci fosse un sistema per frammentare queste grosse gocce e aumentare enormemente la superficie rendendo queste sfere sempre più piccole, micellare queste sfere, alla fine noi avremmo una grande quantità di lipide che presenta all’esterno una piccola superficie il processo digestivo richiederebbe giorni se non ci fosse un qualche sistema per aumentare la superficie aggredibile da parte degli enzimi. Qui intervengono gli acidi e i sali biliari che per la loro caratteristica hanno una

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regione polare e una regione idrofilica sono molecole anfotere. Quindi cosa fanno? Si dispongono con la loro regione lipofilica a contatto delle goccioline di grasso espongono le cariche verso l’acqua in questo modo abbassano la tensione superficiale all’interfaccia goccia di lipide acqua e grazie all’agitazione continua e il rimescolamento che si ha a livello intestinale questa azione meccanica su queste gocce di grasso ricoperte dai sali biliari fa si che queste si spezzettino in goccioline molto più piccole chiamate micelle e quindi ogni volta che si dimezza il diametro si raddoppia la superficie quindi continuando questa frammentazione di ottengono gocce del diametro di qualche micron e questo consente di aumentare la superficie disponibile anche 10000 o 100000 volte da quella iniziale. A questo punto intervengono gli enzimi pancreatici per andare a digerire i grassi. Quindi i sali biliari non hanno nessuna funzione digestiva ma favorendo questa macellazione dei grassi aumentano enormemente la superficie disponibile di attacco da parte degli enzimi pancreatici e in questo modo velocizzando l’idrolisi dei lipidi. Quello che si ottiene è un emulsione.

Figura 25

La lipasi ha bisogno di un altro cofattore per poter funzionare che è la colipasi. Se da una parte gli acidi biliari favoriscono l’idrolisi perchè aumentano la superficie in realtà la loro funzione è quella di inibire la lipasi. Quindi perchè la lipasi funzioni ci vuole un altro fattore che è la colipasi che tolga di mezzo i sali biliari dalla superficie in modo tale che la lipasi si possa staccare altrimenti i sali biliari inibiscono l’azione della lipasi quindi avremmo delle micelle ma non potremmo digerirle. L’azione degli acidi biliari non si ferma a questo livello perchè avete visto che dalle reazioni di idrolisi vengono generati nuovi lipidi e questi nuovi lipidi non sono ancora liposolubili quindi di nuovo avremo tante micelle da cui si staccano pezzettini di grasso che poi vanno a formare una grossa goccia di grasso e siamo al punto di partenza. Succede che gli acidi biliari oltre a smicellare formano anche le micelle con i fosfolipidi, gli acidi grassi liberi e i due monogliceridi che si sono creati dall’azione di idrolisi enzimatica. Man mano che le lipasi staccano queste componenti dalla superficie esterna delle gocce di grasso queste componenti vengono catturate di nuovo dagli altri acidi biliari che stanno li intorno in modo tale che non si formino nuovi aggregati. Abbiamo quindi un primo pool di micelle che è composto dagli acidi grassi di partenza e un secondo pool di micelle che sono composti dagli acidi grassi derivati dall’azione delle lipasi. Questi di nuovo entrano a far parte di una micella e queste micelle fungono da veicolo per l’assorbimento di questi acidi grassi che sono stati spezzettati.

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Figura 26

Figura 27

Qui siamo nel lume dell’intestino, nel chimo, gli acidi biliari e il colesterolo raccolgono in giro questi acidi grassi liberati richiudono il tutto in una micella, questa micella si muove qua e la nel lume intestinale e arriva a ridosso della parete del lume. A questo punto dal momento che gli acidi grassi derivati sono liposolubili non appena la micella viene a contatto con la membrana plasmatica dei microvilli parte di questi lipidi si fonde con la membrana ed entra nella cellula. Perchè è liposolubile. Quindi queste micelle secondarie veicolano gli acidi grassi verso il sito dove vengono riassorbiti se non ci fossero noi avremmo qui delle grosse gocciolo ne di grasso derivato che rimarrebbero nel lume, ogni tanto si fonderebbero con la membrana ma rimarrebbero li in mezzo mentre in questo modo abbiamo un sistema che a pacchettini prende gli acidi grassi che vengono staccati, li trasporta a livello della membrana li rilascia e poi torna indietro ne recupera altri e così via.

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Il destino degli acidi grassi è quello di finire nel REL, qui vengono accorpati al golgi, vengono processati vengono coniugati a diverse proteine di trasporto che è necessario per evitare che formino grossi aggregati e vengono immessi nell’interstizio del villo. Perchè loro vanno a finire nel vaso linfatico mentre gli altri nutrienti vanno nel torrente circolatorio? Per la proprietà dei vasi linfatici. Questi aggregati sono molto grossi, troppo per poter passare attraverso l’endotelio dei capillari ematici l’unica via di uscita che hanno è attraverso l’endotelio fenestrato del vaso chilifero dove passano. Poi entrano nel vaso linfatico che è il vaso chilifero e da qui vengono trasportati nel dotto toracico e poi rientrano nel flusso circolatorio. Gli aminoacidi e i glucidi non finiscono nel vaso linfatico perchè tra l’epitelio e il vaso chilifero c’è tutta la rete di capillari arteriosi e venosi.

Figura 28

Cosa ci rimane nel chimo?Ci rimangono gli acidi biliari che non devono andare persi, infatti il 97% viene recuperato e il 3% viene perso. Come fanno ad essere riassorbiti? Vengono riassorbiti dal tratto finale dell’intestino tenue a livello ileale. A questo livello il chimo è stato depurato da tutti gli altri elementi che sono stati riassorbiti lungo tutto il resto del tragitto. Le cellule che compongono il tratto finale dell’intestino tenue possiedono dei meccanismi di trasporto attivo degli acidi biliari. Il trasporto attivo dell’acido biliare serve per l’acido biliare coniugato perchè l’acido biliare non coniugato di per se è abbastanza lipofilico da riuscire a diffondere attraverso la membrana plasmatica. Dalla cellula poi vengono coniugate a della proteine di trasporto (per evitare che formino aggregati) e poi vengono messi nel torrente circolatorio e tramite la circolazione portale tornano al fegato e vengono immediatamente ricaptati e riutilizzati. Il sistema è talmente veloce che le stesse molecole vengono fatte passare nell’intestino 5 volte per digestione.

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Le secrezioni fino a qui sono parecchie e affinché il bilancio sia il più possibile neutro devono essere riassorbiti questi volumi di secreto se no perderemmo un sacco di acqua. Abbiamo circa 1,5L di saliva al giorno, le secrezioni gastriche di HCl isoosmotico e pepsina ammontano a circa 2L, la bile arriviamo a circa 500ml al giorno, abbiamo 1,5L di succo pancreatico e abbiamo circa 1,5L di secrezioni intestinali quindi i movimenti di acqua. Tutte queste secrezioni sono isoosmotiche, l’unica differenza la fa il cibo che ingeriamo, se beviamo poco l’osmoticità del chimo sarà superiore quindi la compensazione dell’osmoticità avviene poi a livello intestinale dove l’acqua viene richiamata dal circolo verso il lume per compensare l’osmoticità. Quindi alla fine abbiamo 9 litri di secreti al giorno. Questi vengono praticamente tutti riassorbiti a livello dell’intestino tenue (circa 8,5L). rimane solo mezzo litro che passa nell’intestino crasso e nel colon prossimale abbiamo qualche fenomeno di riassorbimento (circa 400ml), quindi alla fine vengono espulsi con le feci sono 100ml di liquido al giorno. Quando il sistema di riassorbimento viene meno ci sono diversi problemi. Come viene riassorbito il liquido?

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Viene riassorbita tramite un meccanismo che si chiama meccanismo a gradiente osmotico costante. A livello degli spazi tra un cellula e l’altra c’è una secrezione attiva ad opera degli scambiatori sodio potassio di ioni sodio. A questo livello tra le cellule la concentrazione ionica è superiore che non altrove quindi la pressione osmotica di questa regione è superiore rispetto a quella che c’è nel lume e rispetto a quella che c’è nella cellula. Accade che l’acqua entra in cellula e per gradiente osmotico si riversa in questi spazi. L’ingresso di acqua in questi spazi fa aumentare la pressione quindi la pressione idraulica dell’acqua è superiore che non quella che c’è nell’interstizio e quindi l’acqua viene richiamata qui dall’osmoticità e da qui va nell’interstizio per un gradiente pressorio. In questo modo si recuperano 8,5L di acqua al giorno con questo gradiente osmotico costante.

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Figura 31

Il calcio è un costituente importante delle ossa e dei vari processi cellulari. Viene recuperato dalle cellule epiteliali attraverso un trasportatore specifico per il Ca ed entra nella cellula adesso il problema è che nella cellula non deve aumentare la concentrazione di calcio libero perchè questo scatenerebbe una serie di eventi cellulari che abbiamo visto. Lo si complessa immediatamente con una proteina che si chiama calbindina così non provoca danni. Quindi questo complesso esce dalla cellula con un trasporto attivo e si riversa poi nel lume oppure attraversa una via para cellulare e quindi senza entrare nelle cellula arriva direttamente nel plasma sottoforma di calcio.

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Il ferro è fondamentale per la formazione dell’eme per produrre globuli rossi. Il ferro 3+ non è assorbibile così come tale l’unica forma di ferro che viene riassorbita a livello dell’epitelio è il ferro 2+. Quindi deve essere ridotto, la riduzione si opera tramite un enzima che è presente anche a livello dell’orletto a spazzola. Il fe2 a questo punto viene trasportato a livello della cellula in cotrasporto con i protoni sempre per un discorso energetico a questo punto a livello della cellula il fe2 viene riossidato a fe3. Se non venisse riossidato potrebbe riuscire nuovamente per il gradiente. A questo punto il fe3 segue 2 destini diversi a seconda di quanto ferro ci sia già in circolo, se c’è bisogno di ferro seguiamo la via di assorbimento. Il fe3 viene legato ad una proteina di trasferimento intracellulare e poi viene immesso nel sangue dove viene legato alla tranferrina poi legato a questa proteina se ne va in giro. Se non c’è bisogno di ferro si segue la seconda via che è chiamata la via di deposito: il fe3 si lega in maniera irreversibile alla ferritina e li rimane depositato all’interno della cellula. Quando le cellule si sfaldano e vengono sostituite il loro contenuto viene eliminato con le feci.Che cosa determina il passaggio in una via o nell’altra? è il recettore per la transferrina che si trova sulla membrana della cellula affacciata dalla parte del plasma sente qual’è la concentrazione di transferrina libera o legata al ferro che circola e quindi può sapere qual’è la quantità di ferro disponibile in quel momento e tramite questo sistema noi possiamo aumentare la sintesi di ferritina o diminuirla. Arrivati a questo punto il fe3 è ad un bivio: si trova davanti o la proteina di trasporto o la ferritina se c’è poca ferritina ovviamente il ferro seguirà la via del riassorbimento se aumenta di molto la concentrazione di ferritina in cellula ovviamente più ferro si legherà alla ferritina.

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Figura 33

la vitamina B12 è fondamentale per lo sviluppo corretto degli eritrociti quindi noi ne abbiamo bisogno e la quantità che si assume con la dieta è minima. La maggior parte della vitamina B12 è prodotta dalla flora batterica intestinale. Per essere assorbita la vitamina B12 ha bisogno di un fattore che si chiama fattore intrinseco che viene prodotto dalle cellule delle ghiandole presenti nella parete dello stomaco quindi la funzione fondamentale per la sopravvivenza dello stomaco è quella della produzione del fattore intrinseco. La vitamina B (cobalamina) vengono complessate prima con una proteina che le trasporta (proteina R) e successivamente si staccano e lasciano il posto libero per il legame con il fattore intrinseco rilasciato dallo stomaco. La cobalamina legato al fattore intrinseco può essere captata a livello dell’epitelio del lume intestinale e quindi essere immessa in circolo con una proteina carrier (perchè lipofilica).

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