Diabete di tipo 2: controllo avanzato del rischio...

Diabete di tipo 2: controllo avanzato del rischio vascolare con gli agonisti del recettore GLP-1 Johan H. Jendle, MD, PhD

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Diabete di tipo 2: controllo avanzato del rischio vascolare con gli agonisti del recettore GLP-1


Destinatari Questa attività di formazione è rivolta a una platea internazionale di operatori sanitari, ad eccezione degli operatori sanitari statunitensi. La presente attività è destinata a diabetologi, endocrinologi, internisti, cardiologi, medici di base e altri operatori sanitari che si occupano della gestione di pazienti affetti da diabete di tipo 2.

ObiettivoObiettivo di questa attività è fornire una rassegna esaustiva dei più recenti sviluppi clinici e progressi terapeutici correlati all’utilizzo degli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1 RA) nelle persone affette da diabete di tipo 2.

Fini di apprendimentoAl termine di questa attività, i partecipanti saranno in grado di:

• riconoscerel’aumentatorischiocardiovascolareneipazientiaffettidadiabeteditipo2identificandoinmodoappropriatoi fattori di rischio cardiovascolare ed esaminare i meccanismi intervenienti nella patogenesi delle complicanze macrovascolari nel diabete di tipo 2; • descriverel’importanzadiunrigorosocontrolloglicemicounitoaltrattamentodeirischicardiovascolariassociatiper prevenire o ritardare le complicanze cardiovascolari e valutare i dati delle sperimentazioni cliniche con gli agonisti del GLP-1 per comprendere il ruolo di tali farmaci in questo contesto.

Per le domande riguardanti il contenuto di questa attività di Educazione continua in Medicina/Formazione Continua (CME/CE), rivolgersi al fornitore accreditato scrivendo all’indirizzo [email protected].

Per quesiti di assistenza tecnica, rivolgersi all’indirizzo [email protected]

Autori e dichiarazioniESPERTODott. Johan H. Jendle, MD, PhD

Professore associato, Università di Örebro, Örebro, Svezia; Consulente senior, Endocrine and Diabetes Center, Karlstad Central Hospital, Karlstad, Svezia Dichiarazione:ildott.JohanH.Jendle,MD,PhDhadichiaratoleseguentirelazionifinanziarierilevanti: Ha svolto incarichi di consulenza per: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Eli Lilly and Company, Medtron ic,Inc.,NovoNordiskePfizerInc Ha svolto incarichi in qualità di oratore o membro di un ufficio di oratori professionisti per: AstraZeneca PharmaceuticalsLP,EliLillyandCompany,MerckSharp&DohmeCorp.,NovoNordiskePfizerInc

Il dott. Jendle non si propone di offrire una disamina sull’utilizzo di farmaci off-label, dispositivi meccanici, farmaci biologici o principi diagnostici approvati dall’Agenzia europea per i medicinali.

Il dott. Jendle inoltre non intende offrire una disamina in merito a farmaci sperimentali, dispositivi meccanici, farmaci biologici o principi diagnostici non approvati dall’Agenzia europea per i medicinali.


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DIRETTORE RESPONSABILEDott. Thomas Rohban, MD

DirettorescientificodiWebMDGlobal,LLC

Dichiarazione:ildott.ThomasRohban,MD,hadichiaratoleseguentirelazionifinanziarierilevanti:Ha svolto incarichi di consulenza per: Abbott Laboratories, BioAlliance, Celgene Corporation, Ethypharm, Ipsen, LFB Biomédicaments,NovoNordisk,NovartisPharmaceuticalsCorporationesanofi-aventis

Dott.ssa Anne M. Sendaydiego, PharmD

DirettorescientificodiWebMDGlobal,LLC

Dichiarazione:ladott.ssaAnneM.Sendaydiego,PharmD,hadichiaratodinonavererelazionifinanziarierilevanti.

RECENSOREDott. Nafeez Zawahir, MDDirettore clinico CME

Ildott.NafeezZawahir,MD,hadichiaratodinonavererelazionifinanziarierilevanti.

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Che il diabete rappresenti un fattore di rischio indipendente di complicanze macro e microvascolari è stato debitamente appurato.[1] La maggior parte dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è soggetta a un elevato rischio di eventi cardiovascolari (CV) futuri, con un’incidenza all’incirca doppia rispetto alle persone non colpite dalla patologia.[2] Le complicanze CV costituiscono una delle principali cause di morbilità e mortalità correlate al diabete. È noto da molti anni che la glicemia basale, misurata in termini di escursioni del glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) o dell’emoglobina glicata (A1c) e del glucosio, è predittiva di futuri eventi CV e che questa relazione si estende anche alla scala glicemica non diabetica.[3-5]L’iperglicemiaèunfattorechecontribuisceinmisurasignificativaallamalattiacardiovascolare(CVD)eallecomplicanzemacrovascolari. Il controllo glicemico, pilastro della terapia del diabete, è volto a ridurre e stabilizzare i livelli di A1c senza indurre ipoglicemia.[6,7]

Numerosi importanti studi hanno confermato l’efficacia del controllo glicemico nella gestione del T2DM.[6,8] È stato dimostrato che il controllo glicemico riduce il rischio di eventi CV maggiori, ma aumenta anche il rischio di ipoglicemia grave[9-12]; tuttavia, se il controllo glicemico rappresenta un punto centrale nella gestione del diabete, anche il controllo di altri fattori di rischio di CVD e delle complicanze microvascolari è cruciale. Una dichiarazione di posizione sul controllo glicemico espressa nel 2012 dalla Associazione americana per il diabete (ADA)/Associazione europea per lo studio del diabete (EASD) ha sottolineato la necessità di personalizzare gli obiettivi glicemici del paziente in un quadro multifattoriale di riduzione dei rischi, a causa del maggior rischio di morbilità e mortalità CV tra i pazienti affetti da T2DM. Una gestione precoce e intensiva dei fattori di rischio CV (quali ad esempio pressione arteriosa elevata, dislipidemia, fumo) ha buone probabilità di portare a vantaggi maggiori rispetto al solo controllo glicemico.[7,13]

La necessità di adottare un approccio più intensivo alla riduzione del rischio di complicanze CV del diabete è supportata dai risultati positivi ottenuti in recenti sperimentazioni cliniche. Il controllo rigoroso della pressione arteriosa, unito al trattamento con farmaci ipolipemizzanti (quali le statine), ha dimostrato di contribuire sensibilmente alla riduzione del rischio di CVD in pazienti affetti da T2DM, e questi sono diventati approcci terapeutici standard alla gestione del rischio di CVD in tali pazienti, unitamente allaterapiaantipiastrinicaeaiprogrammidimodificadellostiledivitamiratiadesempioalcalodipesooallacessazionedell’abitudine al fumo.[1]

Nel 2011 il numero stimato di persone affette da diabete (di tipo 1 e 2) era di 366 milioni, e altri 280 milioni di persone erano a rischio di sviluppare la malattia. Si prevede che entro il 2030 il dato salirà a 552 milioni di persone affette da diabete e 398 milioni a rischio.[14] Il controllo dell’epidemia di diabete richiede un approccio globale alla prevenzione e alla gestione mirato all’iperglicemia e agli altri fattori di rischio CV. Gli interventi sullo stile di vita, come la cessazione dell’abitudine al fumo e l’aumento dell’attività fisica,sonodifondamentaleimportanzaperlariduzionedelrischiodiCVD.[13] L’individuazione di metodi di prevenzione e di trattamento delle complicanze CV nei pazienti affetti da T2DM costituisce un’importante area di indagine. Uno sviluppo importantissimo negli ultimi anni è stato l’emergere di terapie a base di incretine, degli inibitori della DPP-4 e degli agonisti del recettore GLP-1 che riducono efficacemente i livelli di A1c e FPG senza indurre ipoglicemia. Inducono inoltre un calo ponderale oppure sono privi di effetti sul peso e hanno dimostrato di possedere effetti lievi ma vantaggiosi sulla pressione arteriosa e sui profililipidici,oltreapossibilieffetticardioprotettivi.[15]

Fattori che contribuiscono all’aumento del rischio CV nei pazienti affetti da T2DM Nella malattia macrovascolare, il meccanismo patologico centrale è l’aterosclerosi, che induce un restringimento della parete arteriosa.[16]L’aterosclerosièunacondizioneinfiammatoriacronicacheprendeavviodall’endotelioinrispostaaunalesionedellaparetearteriosanelsistemavascolareperifericoocoronarico.Sisviluppaattraversoleinterazionitralipoproteinemodificate,macrofagi e costituenti della parete arteriosa.[16,17] La correlazione tra il T2DM e la formazione della placca aterosclerotica è molto forte,sebbeneimeccanismiprecisiattraversoiqualiilT2DMaumentailrischiodiplaccanonsianocompletamentedefiniti.[16]

Diversi meccanismi contribuiscono all’accelerazione dell’aterosclerosi e all’aumento del rischio CV tra i pazienti affetti da T2DM.[18] Questa patologia deriva dalle interazioni tra varie anomalie del metabolismo, tra cui in particolare l’insulino-resistenza di muscoli e fegato e il progressivo declino della funzione delle cellule beta.[19] Il T2DM insorge di norma nel contesto della sindrome metabolica, sebbene non per tutti i pazienti.[16,20] I pazienti presentano in genere obesità addominale, ipertensione, FPG elevato, iperlipidemia,anomaliedeipercorsidiinfiammazioneedicoagulazioneecomorbilitàqualimalattiarenalecronica.LestrategieperiltrattamentodelT2DMdevonoconcentrarsisuifattoridirischiomodificabilichecompongonolasindromemetabolica.[19]


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I dati sperimentali hanno indicato che l’iperglicemia postprandiale può condurre a complicanze vascolari attraverso livelli di glucosioelevati,dandoluogoallaproduzionediprodottifinalidiglicazioneavanzataeall’aumentodellostressossidativo,scatenandocosìl’infiammazione.L’ossidodiazotoèunpotentedilatatoredellapareteendotelialeeleriduzionidell’attivitàdell’ossido di azoto associate allo stress ossidativo possono condurre all’aumento di pressione arteriosa, frequenza cardiaca, aggregazione piastrinica e attività piastrinica.[18,21,22] Questi fattori a loro volta possono accelerare ulteriormente lo sviluppo di aterosclerosi. È stato dimostrato che concentrazioni elevate di glucosio stimolano la proliferazione e la migrazione delle cellule della muscolatura liscia vascolare, fenomeno che svolge un certo ruolo nell’aterosclerosi.[18,23]

La compromissione della funzione endoteliale e l’aumento dello stress ossidativo, ritenuti fattori determinanti nello sviluppo dell’aterosclerosi,[22] sono associati al T2DM e sono anche strettamente correlati all’insulino-resistenza.[23-25]

L’iperlipidemia e l’obesità addominale nei pazienti affetti da T2DM sono state attribuite all’insulino-resistenza.[26] Le alterazioni del numero e delle dimensioni delle particelle lipoproteiche sono state collegate all’aumento del rischio di CVD.[26] La dislipidemia più frequente nei pazienti affetti da T2DM è rappresentata dai livelli elevati di trigliceridi (TG) e dall’abbassamento dei livelli di lipoproteine ad alta densità, o colesterolo HDL, fenomeno noto anche come dislipidemia diabetica.[24] Nei pazienti affetti da T2DM lamaggiorequantitàditessutoadiposovisceraleècorrelataaunprofilolipoproteicochepresentaunaumentodelrischiodiaterosclerosi e CVD.[27] Da uno studio del 2007 è emerso un aumento del 2% del rischio relativo di un evento CV per aumento di 1 cm della circonferenza della vita.[28,29]

L’ipertensione è frequente nei pazienti affetti da T2DM e può essere una conseguenza dell’insulino-resistenza e dell’iperinsulinemia.[25] Essa contribuisce alla patogenesi della malattia vascolare nei pazienti affetti da T2DM, unitamente ad aterosclerosi accelerata, trombosi e iperlipidemia. È probabile che la disfunzione endoteliale sia coinvolta in ognuna di queste anomalie vascolari.[24]

I pazienti affetti da diabete e fumatori, inoltre, sono esposti a un maggiore rischio di CVD, ed è stato riscontrato che la cessazione dell’abitudinealfumoriduceilrischioinmisurasignificativa;tuttavianonsonostaterilevatedifferenzenelrischioCVtrafumatoriaffetti e non affetti da diabete.[30]

I fattori che contribuiscono al rischio cardiometabolico nei pazienti affetti da T2DM sono riportati in Figura 1.

Figura 1. Rischio cardiometabolico nei pazienti affetti da T2DM.

BP = pressione arteriosa; CVD = malattia cardiovascolare; LDL = lipoproteine a bassa densità; ApoB = apolipoproteina; HDL = lipoproteine ad alta densità; TG = trigliceridiAdattato da: American Diabetes Association (ADA). DOC News. 2006;3(7):1-19.[31]

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Controllo dell’iperglicemia e suoi effetti sulla CVD nel T2DM Evidenze dell’efficacia del controllo glicemicoIl Gruppo UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) ha dimostrato che esiste una relazione diretta tra iperglicemia e complicanze micro e macrovascolari nei pazienti affetti da T2DM nel tempo e ha riscontrato che la riduzione dei livelli di A1c era associata a una riduzione del rischio di infarto del miocardio (IM); il controllo glicemico aveva tuttavia un effetto maggiore sulle complicanze microvascolari che su quelle macrovascolari.[6,8,32] Da uno studio di follow-up dell’UKPDS è emerso che la riduzione del rischio di complicanze micro e macrovascolari associata a uno stretto controllo glicemico nei pazienti affetti da T2DM può prolungarsi oltreilperiododefinitodelcontrolloglicemicointensivo.Questofenomeno,notocomelegacy effect (effetto memoria), sottolinea l’importanza di mettere in atto il controllo glicemico il più tempestivamente possibile, piuttosto che attendere l’insorgere di complicanze.[33] Ciò presenta delle implicazioni per la gestione del T2DM nei pazienti più giovani. Con l’aumento dell’incidenza del T2DM tra questi ultimi, è probabile che essi possano trarre vantaggio dall’effetto memoria di un controllo glicemico precoce attraverso la riduzione del rischio di futuri eventi CV.

IntempipiùrecentilostudioActioninDiabetesandVascularDisease-PreteraxandDiamicronModifiedReleaseControlledEvaluation(ADVANCE)hariscontratochequandoilcontrolloglicemicointensivoabbassavailivellidiA1cal6,5%,siverificavauna riduzione del 10% nell’esito complessivo di eventi macro e microvascolari maggiori; la riduzione era tuttavia dovuta principalmente a una diminuzione relativa del 21% del rischio di nefropatia. Gli autori hanno concluso che il controllo intensivo nonpresentasseuneffettosignificativosulrischiodieventimacrovascolari,masuggerivanocheunariduzionedell’A1cpariallo0,7% potrebbe ridurre del 16,7% la percentuale di eventi macrovascolari.[34]

Nella sperimentazione clinica Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),[35] ogni aumento dell’1% del livello di A1c era associato a un aumento del 20% della mortalità per tutte le cause; lo studio è stato tuttavia interrotto per problemi legati all’aumento dei tassi di mortalità associati al controllo glicemico intensivo. Da uno studio di follow-up è emerso che i fattori associati a livelli persistentemente più elevati di A1c, e non i bassi livelli di A1c di per sé, avevano probabilmente contribuito all’aumento del rischio di mortalità associato al controllo glicemico intensivo.[36]

La sperimentazione Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) ha riscontrato che il controllo glicemico intensivo in pazienti affetti da T2DMscarsamentecontrollatononavevaeffettisignificativisuitassidieventiCVmaggiori,decessoocomplicanzemicrovascolari,con l’eccezione della progressione dell’albuminuria[37]; è tuttavia possibile che nei pazienti affetti da T2DM con una durata inferiore della patologia e senza aterosclerosi conclamata, il controllo glicemico intensivo possa portare vantaggi CV.[38]

Da numerose recenti meta-analisi e revisioni di ampi studi di mortalità-morbilità è emerso che, sebbene il controllo glicemico intensivononinfluissesullamortecardiovascolareosullamortalitàpertuttelecause,essocomportavariduzionisignificative(14-15%)delrischiodiIMnonletalesuunperiododi4,4-5,4anni(figura2). [9,11,39] Un regime di controllo glicemico più intensivo era associato a un aumento di due volte del rischio di ipoglicemia, e vi erano indicazioni del fatto che l’equilibrio tra il rischio di ipoglicemia e i vantaggi CV del controllo glicemico intensivo potrebbe variare tra diversi gruppi di pazienti. Queste analisi contribuiscono alla crescente evidenza secondo cui i regimi di riduzione del glucosio devono essere personalizzati per i singoli pazienti. Le caratteristiche al basale dei partecipanti sono reperibili negli studi originali.[11,13]


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Figura 2. Effetti del controllo più o meno intensivo su eventi CV maggiori e IM.

ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; UKPDS = UK Prospective Diabetes Study; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial; eventi CV maggiori = morte CV, ictus non letale o IM non letale; l’IM include gli eventi letali e non letali. La riduzione complessiva di eventi CV maggiori era pari al 9%, mentre la riduzione complessiva di IM era del 15%. Adattato da: Turnbull FM, et al. Diabetologia. 2009;52(11)2288-2298.[11]

Farmaci anti-iperglicemici utilizzati per il trattamento dei pazienti affetti da T2DMFarmaci anti-iperglicemici meno recenti. Esistono numerosi trattamenti disponibili per l’iperglicemia nei pazienti affetti da T2DM, conprofilifarmacologiciemeccanismidiazionediversi.Iltrattamentodiprimalineapiùcomuneunavoltachelamalattiaèstatadiagnosticata è l’antidiabetico orale metformina, molto efficace nel ridurre i livelli di A1c (1%-2%) e privo di effetti sul peso[13,40]

; è tuttavia meno efficace nei pazienti con livelli basali di A1c elevati (≥ 9%) e la sua efficacia diminuisce con il progredire della malattia.[7,41]

Le linee guida terapeutiche raccomandano il passaggio alla terapia di combinazione di due farmaci nel caso in cui gli obiettivi di A1c non siano raggiunti dopo tre mesi di monoterapia con metformina.[13,40] Le opzioni raccomandate nella dichiarazione di posizione dell’EASD/ASA del 2012 sono rappresentate dall’aggiunta di un secondo anti-iperglicemico orale, un agonista del recettore GLP-1 o un’insulina basale[13]; i farmaci anti-iperglicemici meno recenti hanno tuttavia delle limitazioni, tra cui l’aumento di peso e l’ipoglicemia. Il rischio e il timore di un aumento ponderale possono scoraggiare i pazienti dall’iniziare o dall’attenersi al trattamento prescritto.[42] Persino eventi ipoglicemici minori possono avere un effetto pesante sulla gestione del diabete.[43]

Un’altra limitazione dei farmaci tradizionali è la riduzione dell’efficacia nel conseguimento degli obiettivi glicemici con il progredire del T2DM. Con il continuo declino della funzione delle cellule beta, la monoterapia con sulfonilurea (SU), metformina o insulina ha meno probabilità di offrire un controllo glicemico rigoroso. Entro 3 anni dalla diagnosi di T2DM, per la metà dei pazienti sono necessarie più terapie per raggiungere un livello di A1c inferiore al 7%.[44]

Tra gli anti-iperglicemici orali, SU è efficace nel ridurre i livelli di A1c, ma di frequente induce ipoglicemia e aumento di peso.[41] In alcuni studi osservazionali questi sono stati inoltre associati a un aumento del rischio di ricovero o mortalità per cause CV se utilizzati in combinazione con metformina.[45] Altri studi più recenti non hanno confermato questa associazione, quindi rimane un argomento controverso.[46] Nondimeno, non esistono dati certi a sostegno di un vantaggio CV diretto di SU. Anche il tiazolidinedione (TZD) è efficace nel diminuire i livelli di A1c e non induce ipoglicemia; è tuttavia associato all’aumento di peso e del rischio di insufficienza cardiaca congestizia.[41,47] Il rosiglitazone, un TZD, è stato ritirato in diversi paesi a causa di indicazioni di un aumento del rischio di eventi CV.[41,48] Sebbene l’insulina costituisca il trattamento più efficace per la riduzione dei livelli di A1c, è associata a ipoglicemia e aumento di peso. Nella Tabella 1 è riportato un riepilogo degli effetti degli anti-iperglicemici tradizionali.

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Tabella 1. Farmaci anti-iperglicemici tradizionali

CVD = malattia cardiovascolare; PO = somministrazione per via orale; SC = somministrazione per via sottocutanea; SU = sulfonilurea; TG = trigliceridi; TZD = tiazolidinedioniAdattato da: Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2010;33(2):428-433.[49]

Farmaci anti-iperglicemici più recenti. Per risolvere alcune problematicità dei farmaci meno recenti, sono stati sviluppati vari nuovi anti-iperglicemici. Le terapie a base di incretine emerse nell’ultimo decennio si sono affermate quali importanti opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da T2DM. Le classi di farmaci disponibili sono due: (1) gli inibitori della DPP-4, somministrati per via orale, che comprendono sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin e linagliptin, e (2) gli agonisti del recettore GLP-1, somministrati per via sottocutanea, che comprendono exenatide due volte al giorno, exenatide una volta la settimana e liraglutide.[50]

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 1 e 2 rappresentano un’altra classe di anti-iperglicemici innovativi. Questi farmaci inibiscono il riassorbimento del glucosio dai tubuli renali e causano glicosuria, e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 1 comportano inoltre una riduzione dell’assimilazione di glucosio nell’intestino tenue. Numerosi inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 sono oggetto di sperimentazioni precliniche e cliniche, con il dapagliflozin che ha completato le sperimentazioni di fase 3. È stato dimostrato che riduce i livelli A1c e i livelli di glucosio ematico ed è associato a perdita di peso.[51]

L’effetto incretinicoL’effetto incretinico è il potenziamento della secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas in risposta a un pasto. Due ormoni - il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) - sono responsabili di questo effetto e svolgono un ruolo importante nella regolazione dei livelli del glucosio postprandiale.[19,52] Il ruolo di GLP-1 è rappresentato in Figura 3. Le sue due azioni principali consistono nello stimolare la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche e nell’inibire la secrezione del glucagone da parte delle cellule alfa pancreatiche. Il GLP-1 regola inoltre l’appetito e l’assunzione di cibo rallentando lo svuotamento gastrico e ha dimostrato di avere un ruolo cardioprotettivo in vivo.[53-55] GIP e GLP-1 vengono rapidamente inattivati dal DPP-4 poco dopo essere stati secreti dalle cellule intestinali.[19]


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Figura 3. IlruolofisiologicodelGLP-1.*

*L’aumento della proliferazione e la riduzione dell’apoptosi delle cellule beta sono stati riportati esclusivamente in studi su animali.Adattato da: Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.[53]

NeipazientiaffettidaT2DMl’effettoincretinicoèsignificativamenteridottooassente,equestocontribuisceallacarenteregolazione della secrezione di insulina e glucagone.[52,55] Lo sviluppo di terapie basate sulle incretine è volto a ripristinare la funzionefisiologicadelGLP-1neipazientiaffettidaT2DM(sivedalaFigura 4).[56,57] GIP e GLP-1 non sono indicati per l’uso clinico a causa della loro rapida degradazione, quindi sono stati sviluppati gli agonisti del recettore GLP-1 per ripristinare la funzione naturale del GLP-1. Gli agonisti del recettore GLP-1, noti anche come incretino-mimetici, offrono livelli farmacologici di stimolazione del recettore GLP-1 maggiori di quelli prodotti dall’ormone naturale. Si legano al recettore GLP-1 e lo attivano, producendo effetti glucoregolatori simili a quelli del GLP-1 naturale.[54] Un’altra strategia è rappresentata dallo sviluppo degli inibitori orali della DPP-4, anche noti come incretino-potenziatori. Gli inibitori della DPP-4 inibiscono la degradazione di GLP-1 e GIP, prolungandone l’emivita e ripristinando così la funzione naturale del GLP-1.[19,54] A differenza degli agonisti del recettore GLP-1, non si legano ai recettori del GLP-1. Entrambe le classi di farmaci riducono i livelli di A1c e presentano un basso rischio di ipoglicemia, ma gli agonisti del recettore GLP-1 sembrano essere associati a riduzioni più consistenti di A1c e FPG. Gli inibitori della DPP-4 sono privi di effetti sul peso, mentre i GLP-1 RA inducono perdita di peso.[52,58,59]

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Figura 4. Due strategie oggi disponibili per potenziare la secrezione di GLP-1 nei pazienti affetti da T2DM.

GLP-1 = peptide glucagone-simile 1; DPP-4 = dipeptidil peptidasi 4; RA = agonista del recettoreAdattato da: Drucker DJ, et al. Lancet 2006;368(9548):1696-1705.[56]

Gli agonisti del recettore GLP-1 devono essere presi in considerazione quale opzione di trattamento per i pazienti affetti da T2DM quando l’ipoglicemia è particolarmente indesiderabile, quando la perdita di peso è un fattore importante o quando la terapia seguita non controlli efficacemente l’iperglicemia postprandiale.[13,19,59] Sono attualmente disponibili in commercio tre agonisti del recettore GLP-1: exenatide due volte al giorno, exenatide una volta la settimana e liraglutide (si veda la Figura 4).[50] Tra gli altri agonisti del recettore GLP-1 in sperimentazione vi sono: lixisenatide somministrata una volta al giorno e dulaglutide, albiglutide e semaglutide somministrati una volta la settimana.[60,61]

Exenatide due volte al giornoExenatide due volte al giorno è iniettato per via sottocutanea in dosi da 5 a 10 µg. Da una meta-analisi e revisione sistematica del 2012 è emerso che il farmaco riduce i livelli di A1c dello 0,68% per il dosaggio di 5 µg e dello 0,99% per il dosaggio da 10 µg.[62] In alcune sperimentazioni cliniche “testa a testa”, la somministrazione due volte al giorno di exenatide riduceva i livelli di A1c e FPG in misura inferiore rispetto alla liraglutide (rispettivamente -0,79% vs. -1,12%; -11 mg/dl vs. -29 mg/dl), ma comportava una riduzione molto superiore di glucosio plasmatico postprandiale (PPG).[52,63] L’exenatide due volte al giorno è efficace in monoterapia e in terapia di combinazione. In duplice terapia può essere aggiunto a metformina o SU, e in triplice terapia può essere aggiunto a metformina e SU o a metformina e TZD.[64] È sicuro e ben tollerato. Il rischio di ipoglicemia è basso, sebbene il rischio di ipoglicemia da lieve a moderata aumenti nella duplice terapia con una SU.[64,65] Gli effetti collaterali più frequenti di exenatide due volte al giorno comprendono nausea passeggera (lieve o moderata), vomito e diarrea.[64] Sono stati riferiti casi di pancreatite acuta, ma con frequenza rara.[66]

Exenatide una volta la settimanaExenatide una volta la settimana è somministrato mediante iniezione sottocutanea con un dosaggio di 2 mg una volta la settimana. Le sperimentazioni cliniche DURATION hanno dimostrato causa una riduzione del livello di A1c superiore rispetto alla somministrazione di exenatide due volte al giorno (in media 1,9% vs. 1,5%).[67,68] Uno studio del 2011 segnalava miglioramenti più importanti nel controllo glicemico dopo 2 anni di trattamento con exenatide una volta la settimana rispetto a exenatide due volte al giorno: il 60% dei pazienti presentava un livello di A1c < 7% e il 39% ≤ 6,5%.[69] Exenatide una volta la settimana è associato a miglioramenti clinicamente rilevanti dei livelli di FPG e PPG.[70-72]


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Die Anwendung von einmal wöchentlichem Exenatid ist sicher und gut verträglich sowie mit einem geringen Hypoglykämierisiko assoziiert (in etwa vergleichbar mit Exenatid zweimal täglich).[67] DiehäufigsteNebenwirkungisteineleichteundvorübergehendeÜbelkeit. Zu den weiteren Nebenwirkungen gehören Erbrechen, Diarrhoe, Obstipation und Kopfschmerzen, doch ist die Inzidenz schwerwiegenderunerwünschterEreignissegering.[69]

Exenatide una volta la settimana è sicuro e ben tollerato, e comporta un basso rischio di ipoglicemia (analogo a quello di exenatide due volte al giorno).[67] L’effetto collaterale più frequente è una lieve nausea passeggera. Gli altri effetti collaterali comprendono vomito, diarrea, costipazione e cefalea, ma l’incidenza di effetti indesiderati gravi è bassa.[69]

Liraglutide Liraglutide è somministrato per via sottocutanea, con una dose giornaliera di 0,6, 1,2 o 1,8 mg. Ha una durata di azione > 24 ore.[73] Le sperimentazioni cliniche Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD), sei sperimentazioni randomizzate controllate che hanno interessato oltre 4.000 pazienti affetti da T2DM in 40 paesi, hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide.[63,74-79] È sicuro ed efficace per l’uso in monoterapia, in duplice terapia con metformina o TZD, o in triplice terapia con metformina e TZD o con metformina e SU. La riduzione media dei livelli di A1c nelle sei sperimentazioni è risultata pari all’1,13%.[80] Le riduzioni di A1c erano superiori rispetto a quelle ottenute con un certo numero di comparatori, indipendentemente dai valori basali.[81] In un nuovo metodo di trattamento dei pazienti affetti da T2DM con A1c elevata, uno studio del 2012 ha riscontrato che l’aggiunta di liraglutide (1,8 mg) a metformina, seguita dall’aggiunta di insulina basale (detemir), consentiva un buon controllo glicemico, e che quasi due terzi dei pazienti raggiungevano livelli di A1c < 7% (la riduzione media di A1c era dell’1,3%)[82] Liraglutide migliora i livelli di PPG abbassando al contempo quelli di FPG.[83]

Liraglutide è sicuro e ben tollerato e comporta un basso rischio di ipoglicemia.[64,74,82] L’effetto collaterale più frequente è la nausea passeggera (da lieve a moderata), che è però meno pronunciata rispetto a exenatide.[63] Altri effetti collaterali comprendono diarrea e vomito, sebbene quest’ultimo sia meno frequente che con exenatide due volte al giorno.[63,64,73] Sono stati anche riportati casi di pancreatite, ma con frequenza rara.[49,66] Liraglutide è controindicato per i pazienti con anamnesi familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome di neoplasia endocrina multipla di tipo 2, poiché dagli studi su animali è emerso che provoca il cancro della tiroide[84]; l’ente statunitense Food and Drug Administration ha tuttavia classificato il rischio di cancro alla tiroide come basso.[64]

Nella Tabella 2 è riportato un riepilogo dei dati sull’efficacia relativi a exenatide due volte al giorno, exenatide una volta la settimana e liraglutide.

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Tabella 2. Effetti di exenatide due volte al giorno, exenatide una volta la settimana e liraglutide su A1c, peso corporeo, SBP e LDL*†

*dopo sottrazione del placebo†Durata media dello studio: 26 settimane, tranne exenatide BID + TZD ± MET (16 settimane) e liraglutide monoterapia (16 settimane). Questa tabella risulta da una raccolta di diversi studi singoli.BID = due volte al giorno; LDL = lipoproteine a bassa densità; MET = metformina; n/d = non disponibile; QW = una volta la settimana; SBP = pressione arteriosa sistolica; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinedione

Agonisti del recettore GLP-1 e rischio CV: oltre il controllo glicemico Oltre a essere molto efficaci nel controllo dell’iperglicemia, gli agonisti del recettore GLP-1 possiedono vari effetti non glicemici positivi, tra cui la capacità di preservare le cellule beta ed effetti positivi su fattori di rischio CV quali peso corporeo, pressione arteriosaeprofililipidici(sivedalaTabella 2).[60,85] Numerose azioni cardioprotettive degli agonisti del recettore GLP-1 sono state dimostrateinmodellianimalipreclinicidellafunzioneCV,comelapotenzialeriduzionedell’aterogenesieglieffettibeneficisull’insufficienza cardiaca.[15,86] Studi di breve termine su pazienti umani affetti da cardiopatia ischemica, IM o insufficienza cardiaca hannoevidenziatoazionimodestemabenefichesullafunzionecardiaca.[60,85,86] In questa sezione sono descritti gli effetti non glicemici degli agonisti del recettore GLP-1 disponibili in commercio exenatide e liraglutide sui fattori di rischio CVD.

Preservazione delle cellule beta Il T2DM si caratterizza per il progressivo declino della funzione delle cellule beta. Exenatide e liraglutide sembrano avere effetti positivi su tale funzione, con la possibilità di ridurre la variabilità del glucosio e forse, indirettamente, il rischio di complicanze macroemicrovascolari.LaprotezionedellecellulebetadaunulterioredeclinodellalorofunzioneeinfinedalladisfunzionalitàdefinitivapuòmodificarelaprogressionedelT2DM,segestitoneitempidebiti.[73]

Alcuni studi preclinici supportano l’ipotesi secondo cui liraglutide ed exenatide potrebbero svolgere un effetto protettivo sulla massadellecellulebetanelT2DM.Liraglutideedexenatidesonoassociatiaunaumentoeaunadifferenziazionesignificatividellamassa delle cellule beta nei ratti e a una riduzione dell’apoptosi delle cellule beta in cellule pancreatiche umane isolate.[73]

Sono stati condotti numerosi studi clinici sui possibili effetti diretti di exenatide sulla funzione delle cellule degli isolotti pancreatici.Conexenatidesonostatiriscontratimiglioramentisignificatividegliindicidellafunzionedellecellulebeta.[87] In una sperimentazione clinica di fase 3, liraglutide è stato associato a un aumento delle secrezione di insulina e a un miglioramento della funzione delle cellule beta[74]; attualmente non sono tuttavia disponibili dati su pazienti umani indicanti che l’effetto di exenatide o liraglutide sulla funzione delle cellule beta sia duraturo.[52]


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Peso corporeoL’obesità è associata a un aumento del rischio di T2DM: il 60%-90% dei casi di T2DM è correlato all’obesità e il rischio di diabete tra gli adulti obesi può essere oltre 90 volte maggiore rispetto a quello degli adulti non sovrappeso.[60,88] L’obesità rappresenta inoltre un fattore di rischio indipendente di CVD nei pazienti affetti da T2DM.[88] Come descritto in precedenza, molti tra i farmaci anti-iperglicemici meno recenti inducono un aumento ponderale, mentre le terapie a base di incretine sono prive di effetti sul peso (inibitori della DPP-4) o inducono una perdita di peso (agonisti del recettore GLP-1).[89,90]

Exenatide due volte al giorno è stato associato a un calo ponderale in diverse sperimentazioni cliniche, in monoterapia e in terapia duplice e triplice con metformina, SU o TZD.[62,65,91-94] Il calo ponderale con una dose di 10 µg era compreso tra 0,7 e 2,5 kg, corretto per il placebo (si veda la Tabella 2). È stato dimostrato che il calo ponderale era sostenuto per 1,4 anni.[60]

Nella serie di sperimentazioni cliniche DURATION, exenatide una volta la settimana era associato a perdita di peso, in monoterapia e in terapia duplice e triplice con metformina, SU o TZD (Tabella 2). La perdita di peso con una dose di 2 mg oscillava tra 2,3 e 3,0 kg (corretta per il placebo).[67,68,95-97]

Liraglutideèassociatoauncaloponderalesignificativo,comedimostratodallesperimentazioniclinicheLEAD(Tabella 2). È stato usato in monoterapia e in terapia duplice e triplice con metformina, SU o TZD. La perdita di peso sembra essere dipendente dalla dose, dato che alla dose di 1,8 mg è associato un calo ponderale maggiore rispetto a una dose di 1,2 mg.[60] La perdita di peso con 1,8 mg liraglutide era compresa tra 0,2 e 3,2 kg, corretta per il placebo (si veda la Tabella 2).[63,74-78] Queste riduzioni del peso corporeo sembrano essere stabili per almeno 1 anno.[74] La sperimentazione clinica LEAD-6 ha dimostrato che liraglutide era associato a un calo ponderale maggiore nei pazienti affetti da T2DM rispetto a exenatide due volte al giorno se combinato a metformina e/o SU (3,24 kg vs. 2,87 kg).[63] Da un prolungamento di 14 settimane della sperimentazione LEAD-6 è emerso che i pazienti che passavano da 10 µg di exenatide due volte al giorno a 1,8 mg di liraglutide erano soggetti a un ulteriore calo di peso di 0,9 kg.[98]

I meccanismi esatti della perdita di peso con exenatide e liraglutide al momento non sono noti; tuttavia, un sottostudio di LEAD-2 e LEAD-3 ha riscontrato che il calo di peso incrementale associato a liraglutide (in monoterapia o in duplice terapia con metformina) è ascrivibile principalmente alla riduzione del tessuto adiposo viscerale.[93] La perdita di peso da sola potrebbe avere un effetto positivo sugli esiti CV; anche gli agonisti del recettore GLP-1 potrebbero tuttavia avere effetti CV diretti non attribuibili esclusivamente alla perdita di peso.[86]

Svuotamento gastrico Una delle principali azioni biologiche degli agonisti del recettore GLP-1 consiste nel ritardare lo svuotamento gastrico e nel ridurre l’assunzione di cibo.[15,52,60] È stato dimostrato che exenatide due volte al giorno rallenta lo svuotamento gastrico e riduce l’assunzione di calorie,[62,98] analogamente a quanto osservato per liraglutide[83]; uno studio del 2012 su modelli animali indicava tuttavia che lo svuotamento gastrico potrebbe non essere il meccanismo principale alla base della perdita di peso indotta da liraglutide.[99]

Pressione arteriosa e frequenza cardiacaL’ipertensione,definitacomeSBP>140mmHgepressionearteriosadiastolica(DBP)>90mmHg,èspessounapatologiacomorbida del T2DM e contribuisce al rischio di CVD. È stato dimostrato che un rigoroso controllo della pressione arteriosa riduce il rischio CV e la mortalità correlata al diabete.[100,101]

ExenatideduevoltealgiornoèassociatoaunasignificativariduzionedeivaloriSBP(Tabella 2). Da un’analisi congiunta di sei sperimentazioni cliniche è emerso un calo maggiore della SBP con exenatide due volte al giorno rispetto al trattamento con insulina o un placebo, e il calo era maggiore nei pazienti con un valore basale della SBP ≥ 150 mm Hg.[102] Una meta-analisi ha riscontratocheunadoseda10µgdiexenatideduevoltealgiornoeraassociataaunariduzionestatisticamentesignificativadeivalori SBP e DBP.[63]

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LesperimentazioniclinicheDURATIONhannodimostratocheexenatideunavoltalasettimanariducesignificativamentelaSBP,con riduzioni medie comprese tra 3 e 5 mm Hg (Tabella 2).[60,67] NonsonostateosservatevariazionisignificativedelvalorediDBP.Nella sperimentazione DURATION-3 la frequenza cardiaca (HR) media aumentava di 4 battiti al minuto (bpm) nei pazienti che assumevano exenatide una volta la settimana.[97] Questo è considerato un potenziale problema, ma non è attualmente chiaro se la variazione della frequenza cardiaca possieda rilevanza clinica.[60] È stato suggerito che un aumento dell’HR non abbia effetti dannosi sul cuore sino a quando non raggiunga 5-10 bpm.

Nelle sperimentazioni LEAD liraglutide risultava regolarmente associato alla riduzione dei valori di SBP, e la riduzione media era compresa tra 2,7 e 6,6 mm Hg con dosi di 1,2 e 1,8 mg.[74-78] NonsiosservavaunariduzionesignificativadellaDBP.

Nel prolungamento della sperimentazione clinica LEAD-6 i pazienti che passavano da 10 µg di exenatide due volte al giorno a 1,8 mg di liraglutide hanno riportato un calo della SBP pari a 3,8 mm Hg.[98] L’aggiunta di liraglutide alla terapia di combinazione era associataadaumentilievimastatisticamentesignificatividellaHR,da2a3bpm.[74,76-78]

Nella Tabella 2 è riportato un riepilogo dei dati clinici sugli effetti di abbassamento della pressione sistolica relativi a exenatide due volte al giorno, exenatide una volta la settimana e liraglutide (1,8 mg).

Sebbene il calo ponderale possa avere contribuito all’abbassamento della SBP con exenatide e liraglutide, è improbabile che essosial’unicoresponsabile,giacchésisonoverificatevariazionidellaSBPinfasiprecocidellesperimentazioniclinichecheprecedevano la perdita di peso.[60,65,74]LasignificativitàclinicaeimeccanismisoggiacentiaglieffettidiexenatideeliraglutidesuSBP e HR nell’essere umano devono ancora essere stabiliti. Sono stati condotti studi preclinici, ma sono necessari ulteriori dati clinici.[86]

Livelli lipidici L’aumento dei lipidi nel siero è un altro biomarcatore associato a un maggiore rischio di CVD che include colesterolo totale (CT), lipoproteine a bassa densità (LDL), HDL, acidi grassi liberi (FFA) e trigliceridi (TG).[60]

Da una sperimentazione clinica randomizzata del 2008 è emerso che exenatide due volte al giorno era associato a un calo di TG (12%), CT (5%) e LDL (6%) nei pazienti trattati con metformina e/o SU. I livelli di HDL erano aumentati del 24%.[103] Una meta-analisi del2012hariscontratocheladosedi5µgdiexenatideduevoltealgiornoeraassociataaunariduzionesignificativadeilivellidiLDLeaunaumentosignificativodiHDL.[62]

NellesperimentazioniclinicheDURATION,exenatideunavoltalasettimanahasortitoeffettipositivisuiprofililipidici,conunariduzionedelCTin3delle4sperimentazionienessuneffettosignificativosull’HDL(sivedalaTabella 2).[67,95,97] Nella sperimentazione DURATION-1 ha portato a riduzioni più sostenute del CT e dell’LDL rispetto a quanto ottenuto con exenatide due volte al giorno.[98]Imiglioramentipiùsignificativineilipidisiericisonostatiosservatineipazientichehannoraggiuntouncaloponderale più rilevante.[104]

LiraglutideèassociatoaunprofilolipidicofavorevoleneipazientiaffettidaT2DM(sivedalaTabella 2). Una meta-analisi delle sei sperimentazioni LEAD ha dimostrato che dopo 26 settimane di trattamento con liraglutide, i livelli di CT, LDL, FFA e TG erano diminuitiinmisurasignificativarispettoalbasale.[105] Rispetto all’insulina o al TZD, liraglutide era associato a una maggiore riduzione del CT e dell’LDL.

Altri rischi CV L’effetto del GLP-1 naturale sull’apparato cardiovascolare potrebbe comprendere un’azione diretta sull’endotelio. Diversi studipreclinicieclinicihannosuggeritopotenzialibeneficidelGLP-1sull’endotelioesulmuscololisciovascolare.[86,106] È stato dimostrato ad esempio che il GLP-1 migliora la disfunzione endoteliale nei pazienti affetti da T2DM con cardiopatia coronarica.[107] Effettibeneficidiliraglutidesulladisfunzioneendotelialevascolaresonostatidimostratimediantestudiinvitro.[108] Exenatide èstatoassociatoaunariduzionesignificativadiunmarcatoresurrogatoperlaCVDneirattiehadeterminatounmiglioramentodella funzione endoteliale nei suini.[109] Altri biomarcatori del rischio CV sono la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e il peptide natriuretico cerebrale (BNP). Liraglutide è stato associato a una riduzione di questi ultimi due.[105]


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Agonisti del recettore GLP-1 e rischio CV: prospettive cliniche Le evidenze degli esiti CV dei GLP-1 e degli inibitori della DPP-4 nei pazienti affetti da T2DM sono attualmente limitate; tuttavia, sono oggi in corso numerose sperimentazioni cliniche multicentriche a lungo termine per determinare tali esiti (Tabelle 3 e 4). Gli studisugliinibitoridellaDPP-4potrebberoinoltrecontribuireallacomprensionedeibeneficidegliagonistidelrecettoreGLP-1edelle terapie basate sulle incretine in modo più generale.en beitragen.

Gli agonisti del recettore GLP-1È in corso una sperimentazione clinica volta a studiare exenatide una volta alla settimana in correlazione al tempo al primo evento CV (EXSCEL). L’effetto di liraglutide su una gamma di esiti CV primari (tra cui tempo al primo episodio di morte CV, IM non letale o ictus non letale) è in fase di studio nella sperimentazione LEADER. Due agonisti del recettore GLP-1 sperimentali sono inoltre in fase di valutazione nell’ambito di sperimentazioni cliniche. Lixisenatide viene studiato in una sperimentazione clinica volta a valutare se il farmaco sia in grado di ridurre la mortalità CV nei pazienti affetti da T2DM che hanno subito un recente evento coronarico acuto (ELIXA). L’effetto di una dose settimanale di dulaglutide sugli eventi CV maggiori (primo episodio di morte CV, IM nonletaleoictusnonletale)èinfasedistudionellasperimentazioneREWIND.Tuttelesperimentazioniclinichecitatequisoprasono in doppio cieco e randomizzate.[15,61]

Tabella 3. Sperimentazioni cliniche sugli esiti CV degli agonisti del recettore GLP-1

R= in fase di reclutamento; A = attivo ma non in fase di reclutamento; IM = infarto del miocardio; T2DM = diabete di tipo 2

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Tabella 4. Sperimentazioni cliniche sugli esiti CV degli inibitori della DPP-4[61]

R= in fase di reclutamento; A = attivo ma non in fase di reclutamento; CHF = insufficienza cardiaca coronarica; CVD = malattia cardiovascolare; LVF = funzione ventricolare sinistra; IM = infarto del miocardio; T2DM = diabete di tipo 2

Le sperimentazioni cliniche sono riassunte nelle Tabelle 3 e 4, che comprendono il numero di partecipanti, l’indicazione se la sperimentazione sia ancora in fase di reclutamento e la data di completamento prevista.

ConclusioneLe terapie basate sulle incretine (agonisti del recettore GLP-1 e inibitori della DPP-4) offrono un modo sicuro ed efficace per raggiungere il controllo glicemico, il quale, a sua volta, riduce il rischio di complicanze CV associate all’iperglicemia nei pazienti affetti da T2DM. Poiché non inducono aumento di peso e comportano un basso rischio di ipoglicemia, rappresentano un’alternativa ad alcuni farmaci anti-iperglicemici tradizionali. Gli agonisti del recettore GLP-1 inducono perdita di peso, pertanto sono particolarmente vantaggiosi per i pazienti per i quali la riduzione del peso corporeo costituisce una priorità. L’esclusivo meccanismo di azione degli agonisti del recettore GLP-1 consente il ripristino della funzione del GLP-1 naturale, che risulta ridotta nei pazienti affetti da T2DM. Exenatide (due volte al giorno e una volta la settimana) e liraglutide, i tre agonisti del recettore GLP-1 comunemente disponibili, hanno dimostrato di avere numerosi effetti favorevoli oltre a consentire un efficace controllo glicemico, in particolare per alcuni fattori di rischio CV.

LeevidenzedeglieffettibeneficidegliagonistidelrecettoreGLP-1supesocorporeo,pressionearteriosaeprofililipidicisonostateampiamentedimostrate.Liraglutideedexenatideunavoltalasettimana,inparticolare,hannodimostratoriduzionisignificativedelpesoedellaSBPemiglioramentineiprofilideilipidisierici.Irisultatideglistudiprecliniciindicanoinoltrechegliagonistidelrecettore GLP-1 potrebbero svolgere una funzione cardioprotettiva diretta, intendendo con ciò anche la capacità di portare a potenziali miglioramenti nella funzione endoteliale vascolare. I potenziali effetti cardioprotettivi degli agonisti del recettore GLP-1 saranno studiati nelle sperimentazioni cliniche su ampia scala attualmente in corso. Le sperimentazioni inizieranno a fornire dati nei prossimi 2 - 5 anni e si prevede che getteranno luce sull’impatto a lungo termine degli agonisti del recettore GLP-1 su una serie di esiti cardiovascolari, tra cui l’IM non letale e la morte CV.


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Bibliografia

1. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovasculardiseasesinpeoplewithdiabetesmellitus:ascientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2007;30(1):162-172. 2. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta- analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222. 3. CoutinhoM,WangY,GersteinHC,YusufS.Therelationshipbetween glucose and incident cardiovascular events. Diabetes Care. 1999;22(2):233-240. 4. Selvin E, Coresh J, Golden SH, et al. Glycemic control and coronary heart disease risk in persons with and without diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Arch Intern Med. 2005;165(16):1910-1916. 5. Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ. 1998;316(7134):823-828.6. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258):405-412.7. StolarMW.Definingandachievingtreatmentsuccessinpatientswith type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S50-S59.8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood- glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352(9131):837-853. Erratum in Lancet. 1999;354(9178):602.9. Marso SP, Kennedy KF, House JA, et al. The effect of intensive glucose control on all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction and stroke in persons with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diab Vasc Dis Res. 2010;7(2):119-130. 10. Mazzone T. Intensive glucose lowering and cardiovascular disease prevention in diabetes: reconciling the recent clinical trial data. Circulation. 2010;122(21):2201-2211.11. Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(11):2288-2298.12. ZhangCY,SunAJ,ZhangSN,etal.Effectsofintensiveglucosecontrolon incidence of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Ann Med. 2010;42(4):305-315.13. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.14. International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas (5th Ed). www.idf.org/diabetesatlas/5e/the-global-burden Accessed October 12, 2012.15. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev. 2012;33(2):187-215. 16. Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clin Diabetes 2008;26(2):77-82.17. Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and mediators. Am J Med. 2007;120(9 Suppl 2):S12-S17.18. Mazzone T, Chait A, Plutzky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: insights from mechanistic studies. Lancet. 2008;371(9626):1800-1809. 19. Davidson JA. Incorporating incretin-based therapies into clinical practice: differences between glucagon-like peptide 1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. Mayo Clin Proc. 2010;85(12):S27-S37.20. International Diabetes Federation (IDF). The IDF consensus worldwide definitionofthemetabolicsyndrome.2006. www.idf.org/webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf Accessed October 15, 2012.

21. Bell DS. Focusing on cardiovascular disease in type 2 diabetes mellitus: an introduction to bromocriptine QR. Postgrad Med. 2012;124(5):121-135.22. Node K, Inoue T. Postprandial hyperglycemia as an etiological factor in vascular failure. Cardiovasc Diabetol. 2009;8:23.23. Laakso M. Cardiovascular disease in type 2 diabetes from population tomantomechanisms:theKellyWestAwardLecture2008.Diabetes Care. 2010;33(2):442-449.24. Garber AJ. Attenuating cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Am Fam Physician. 2000;62(12):2633-2642, 2645-2646.25. Kalofoutis C, Piperi C, Kalofoutis A, et al. Type II diabetes mellitus and cardiovascular risk factors: current therapeutic approaches. Exp Clin Cardiol. 2007;12(1):17-28.26. Sam S, Haffner S, Davidson MH, et al. Relationship of abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue to lipoprotein particle number and size in type 2 diabetes. Diabetes. 2008;57(8):2022-2027. 27. Sam S, Haffner S, Davidson MH, et al. Relation of abdominal fat depots to systemic markers of inflammation in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009;32(5):932-937.28. DeKoningL,MerchantAT,PogueJ,AnandSS.Waistcircumferenceand waist-to-hip ratio as predictors of cardiovascular events: meta-regression analysis of prospective studies. Eur Heart J. 2007;28(7):850-856.29. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al; LEAD-2 and LEAD-3 Study Groups.Weightlosswithliraglutide,aonce-dailyhumanglucagon- like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment, is primarily due to a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-1172.30. KengneAP,NakamuraK,BarziF,etal; AsiaPacific CohortStudy Collaboration. Smoking, diabetes and cardiovascular diseases in men in the Asia Pacific region. J Diabetes. 2009;1(3):173-181. 31. American Diabetes Association (ADA). New ADA initiative moves beyond `metabolic syndrome.’ DOC News. 2006;3(7):1-19. http://docnews.diabetesjournals.org/content/3/7/1.1.full Accessed November 2, 2012.32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood- glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865. Erratum in Lancet. 1998;352(9139):1558. 33. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.34. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.35. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-2559. 36. RiddleMC,AmbrosiusWT,BrillonDJ,etal;ActiontoControl Cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care. 2010;33(5):983-990.37. DuckworthW,AbrairaC,MoritzT,etal.Glucosecontrolandvascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-139. 38. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al; American Diabetes Association; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes AssociationandascientificstatementoftheAmericanCollegeof Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2009;32(3):187-192.39. Mattila TK, de Boer A. Influence of intensive versus conventional glucose control on microvascular and macrovascular complications in type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs. 2010;70(17):2229-2245.

Pg.18


40. International Diabetes Foundation (IDF). IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf Accessed October 15, 2012.41. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al; American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.42. Hauber AB, Mohamed AF, Johnson FR, Falvey H. Treatment preferences and medication adherence of people with Type 2 diabetes using oral glucose-lowering agents. Diabet Med. 2009;26(4):416-424.43. Groop PE, Thomas M. The kidneys and diabetes – dealing with hypoglycaemia. In: Piper R and Raderschadt E, eds. The Significance of the Kidney in Diabetes.Königswinter,Germany:infillKommunikation GmbH;2012:29-40. 44. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1 999;281(21):2005-2012.45. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008;31(8):1672-1678.46. PantaloneKM,KattanMW,YuC,etal.The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy: a retrospective analysis. Diabetes Care. 2010;33(6):1224-1229. 47. SinghS,LokeYK,FurbergCD.Thiazolidinedionesandheartfailure:a teleoanalysis. Diabetes Care. 2007;30(8):2148-2154.48. NissenSE,WolskiK.Effectofrosiglitazoneontheriskofmyocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-2471.49. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation oftherisksandbenefits.Diabetes Care. 2010;33(2):428-433.50. Blonde L, Montanya E. Comparison of liraglutide versus other incretin- related anti-hyperglycaemic agents. Diabetes Obes Metab. 2012;14 Suppl 2:20-32.51. Misra M. SGLT2 inhibitors: a promising new therapeutic option for treatment of type 2 diabetes mellitus. J Pharmacy Pharmacol. In press. 52. Unger JR, Parkin CG. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists: differentiating the new medications. Diabetes Ther. 2011;2(1):29-39.53. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.54. Charbonnel B, Cariou B. Pharmacological management of type 2 diabetes: the potential of incretin-based therapies. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):99-117.55. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409-1439.56. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.57. Pratley RE, Salsali A. Inhibition of DPP-4: a new therapeutic approach for the treatment of type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2007;23(4):919-931.58. Arakawa M, Mita T, Azuma K, Ebato C, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes. 2010;59(4):1030-1037. 59. ArodaVR,DeYoungMB.Clinicalimplicationsofexenatideasa twice-daily or once-weekly therapy for type 2 diabetes. Postgrad Med. 2011;123(5):228-238.

60. Mundil D, Cameron-Vendrig A, Husain M. GLP-1 receptor agonists: A clinical perspective on cardiovascular effects. Diab Vasc Dis Res. 2012;9(2):95-108.61. Clinical Trials.gov. NCTXXXXXXXX. http://clinicaltrials.gov Accessed November 2, 2012.62. Nikfar S, Abdollahi M, Salari P. The efficacy and tolerability of exenatide in comparison to placebo; a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Pharm Pharm Sci. 2012;15(1):1-30.63. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47.64. Campbell RK, Cobble ME, Reid TS, et al. Safety, tolerability and non- glycemic effects of incretin-based therapies. J Fam Pract. 2010;59(Suppl 1):S5-S9. 65. Buse JB, Henry RR, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(11):2628-2635.66. Gavin JR 3rd. Initiating a glucagon-like peptide-1 receptor agonist in the management of type 2 diabetes mellitus. J Am Osteopath Assoc. 2012;112(1 Suppl 1):S16-S21.67. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250. 68. MaloneP,WalshB,PencekR,etal.Efficacyandsafetyofexenatideonce weekly across background therapies: a pooled analysis of DURATION studies. Program and abstract of the American Diabetes Association 71st ScientificSessions;June24-28,2011;SanDiego,California. Abstract 1066-P.69. Taylor K, Gurney K, Han J, et al. Exenatide once-weekly treatment maintained improvements in glycemic control and weight loss over 2 years. BMC Endocr Disord. 2011;11:9.70. Aroda VR, Henry RR, Han J, et al. Meta-analysis of the efficacy of GLP- 1R agonists and DPP-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Abstract 836.71. IwamotoK,NasuR,YamamuraA,etal.Safety,tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of exenatide once weekly in Japanese patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2009;56(8):951-962. 72. Kim D, MacConell L, Zhuang D, et al. Effects of once-weekly dosing of a long-acting release formulation of exenatide on glucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493.73. Garber AJ. Long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonists: a review of their efficacy and tolerability. Diabetes Care. 2011;34 Suppl 2:S279-S284.74. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373(9662):473-481. 75. Marre M, Shaw J, Brändle M, et al; LEAD-1 SU Study Group. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med. 2009;26(3):268-278.76. Nauck MA, Frid A, Hermansen K, et al; LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study. Diabetes Care. 2009;32(1):84-90.77. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al; Liraglutide Effect and Action in Diabetes 5 (LEAD-5) met+SU Study Group. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009;52(10):2046-2055.


Pg.19

78. Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al; LEAD-4 Study Investigators. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide 1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes mellitus (LEAD-4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009;32(7):1224-1230.79. Sethi BK, Viswanathan V, Kumar A, Chatterjee S, Chandalia HB. Liragultide in clinical practice: insights from LEAD programme. J Assoc Physicians India. 2010;58 Suppl:18-22.80. Kinalska I, Bednarska-Chabowska D, Adamiec-Mroczek J, Hak L. The influence of incretin mimetics on cardiovascular risk factors in diabetes. ISRN Endocrinol. 2012;2012:625809. 81. Henry RR, Buse JB, Sesti G, et al. Efficacy of antihyperglycemic therapies and the influence of baseline hemoglobin A(1C): a meta-analysis of the liraglutide development program. Endocr Pract. 2011;17(6):906-913.82. DeVriesJH,BainSC,RodbardHW,etal.Sequentialintensification of metformin treatment in type 2 diabetes with liraglutide followed by randomized addition of basal insulin prompted by A1C targets. Diabetes Care. 2012;35(7):1446-1454. 83. Flint A, Kapitza C, Hindsberger C, et al. The once-daily human glucagon- like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide improves postprandial glucose levels in type 2 diabetes patients. Adv Ther. 2011;28(3):213-226. 84. Victoza Product Information. European Medicines Agency (EMA). www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_ Information/human/001026/WC500050017.pdf Accessed December 3, 2012. 85. Byetta Product Information European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/000698/WC500051845.pdf Accessed November 19, 201286. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(5):1092-1100.87. Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005;28(5):1083-1091.88. Zinman B, Hoogwerf BJ, Durán García S, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146(7):477-485. Erratum in Ann Intern Med. 2007;146(12):896. 89. OkersonT,YanP,StonehouseA,BrodowsR.Effectsofexenatideon systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2010;23(3):334-339. 90. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):275-286.91. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310. 92. BergenstalRM,WyshamC,MacconellL,etal;DURATION-2StudyGroup. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. Lancet. 2010;376(9739):431-439.93. Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, et al. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243.94. Lorber D. GLP-1 Receptor Agonists: Effects on Cardiovascular Risk Reduction. Cardiovasc Ther. 2012 Jul 30. [Epub ahead of print]95. Vergès B, Bonnard C, Renard E. Beyond glucose lowering: glucagon-like peptide-1 receptor agonists, body weight and the cardiovascular system. Diabetes Metab. 2011;37(6):477-488.

96. AndersonJW,KendallCW,JenkinsDJ.Importanceofweight management in type 2 diabetes: review with meta-analysis of clinical studies. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.97. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials. Br Med J. 2012;344:d7771.98. Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al. Weightlosswithliraglutide,a once-daily human glucagon-like peptide-1 analogue for type 2 diabetes treatment as monotherapy or added to metformin, is primarily as a result of a reduction in fat tissue. Diabetes Obes Metab. 2009;11(12):1163-1172.99. Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005;143(8):559-569.100. Nauck MA, Duran S, Kim D, et al. A comparison of twice-daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non- inferiority study. Diabetologia. 2007;50(2):259-267. 101.BuseJB,SestiG,SchmidtWE,etal;Liraglutide EffectActionin Diabetes-6 Study Group. Switching to once-daily liraglutide from twice-daily exenatide further improves glycemic control in patients with type 2 diabetes using oral agents. Diabetes Care. 2010;33(6):1300-1303.102. DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, et al. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin. 2008;24(10):2943-2952.103. Jelsing J, Vrang N, Hansen G, et al. Liraglutide: short-lived effect on gastric emptying -- long lasting effects on body weight. Diabetes Obes Metab. 2012;14(6):531-538.104. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317(7160):703-713.105. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood- pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998;351(9118):1755-1762.106. Blonde L, Klein EJ, Han J, et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2006;8(4):436-447.107. Plutzky J, Garber A, Toft AD, et al. A meta-analysis demonstrates that liraglutide,aonce-dailyhumanGLP-1analoguesignificantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(Suppl 1):S299.108. ForstT,WeberMM,PfütznerA.CardiovascularbenefitsofGLP-1-based herapies in patients with diabetes mellitus type 2: effects on endothelial and vascular dysfunction beyond glycemic control. Exp Diabetes Res. 2012;2012:635472.109. Nyström T, Gutniak MK, Zhang Q, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(6):E1209-E1215. 110.HattoriY,JojimaT,TomizawaA,etal.Aglucagon-likepeptide-1(GLP-1) analogue, liraglutide, upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells. Diabetologia. 2010;53(10):2256-2263. 111. Arakawa M, Mita T, Azuma K, et al. Inhibition of monocyte adhesion to endothelial cells and attenuation of atherosclerotic lesion by a glucagon- like peptide-1 receptor agonist, exendin-4. Diabetes. 2010;59(4):1030-1037.

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