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Modulo 4Lo sviluppo della depressione clinica

Gli eventi stressanti cronici, quali possono essere le malattie somatiche perduranti, inducono come abbiamo visto modifiche significative e persistenti nella vita delle persone, creando la necessità di sviluppare nuovi modelli di adattamento (coping mechanism) per preservare la salute mentale. Lo studio dei meccanismi di adattamento rappresenta un terreno di confronto stimolante sia per sviluppare ipotesi psicogenetiche della depressione sia per ipotizzare più efficaci interventi terapeutici. I modelli più recenti incorporano sia le nuove teorie sulla risposta allo stress sia ipotesi sui meccanismi di coping e sulle abilità di relazione interpersonale.

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Alcuni dati sulla depressione

• Prevalenza 6% popolazione generale • Prevalenza lifetime ca. 17% • ♀:♂=2:1 • 3° causa di disabilità, previsione 1° entro il 2030 - Frequente- Impatto su funzionamento globale e qualità della vita- Esordio precoce- Decorso cronico recidivante

I dati relativi alla depressione clinica sono noti, e questa diapositiva ne riassume gli aspetti principali. La depressione rappresenta un cospicuo carico sanitario, anche se recenti dati evidenziano come, a dispetto di un allerta sociale e massmediatico, la incidenza e prevalenza della depressione sia rimasta costante negli ultimi 30 anni. Quello che cambia, e quindi incide sul carico di disabilità, è la maggiore sensibilità sociale verso la sofferenza psichica, la disponibilità di efficaci farmaci per il trattamento della depressione (il mercato degli antidepressivi in effetti è drammaticamente cresciuto negli ultimi decenni, anche grazie alla disponibilità di molecole meglio tollerate e quindi più facilmente prescrivibili) anche se spesso la loro prescrizione non appare congrua con i quadri clinici trattati. Alcuni aspetti della malattia depressiva rappresentano significativi indicatori di gravosità clinica.Alonso et al. 2004; Mathers e Loncar 2000

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Complicanze della depressione

↑ tabagismo↑ abuso di alcool• Dieta squilibrata↓ attività fisica↓ cura del sé↓ compliance alle cure mediche in genere

Altrettanto note sono le complicanze biosociali della malattia depressiva, che possono avere significative ricadute sulla presentazione e prognosi della depressione stessa, ma anche rilevanti riflessi sullo sviluppo di patologie correlate o associate. Van Gool et al. 2007; Di Matteo et al. 2000

Il rischio della depressione: malattie internistiche

I più recenti dati di metanalisi mostrano come la depressione si associ ad un significativo rischio di sviluppare patologie cardiovascolari ma anche alterazioni del metabolismo glico-lipidico, determinando quella che viene inquadrata come «Sindrome metabolica».

Cit. in Penninx Bwjtt, Milaneschi Y., Lamers F., Vogelzangs N. Understanding the somatic consequences of depression: biological mechanisms and the role of depression symptom profile. BMC Medicine 2013; 11:129.

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Sindrome metabolica

• La sindrome metabolica si caratterizza per:   - Obesità addominale   - Iperglicemia   - Ipertensione arteriosa   - Ipertrigliceridemia   - Riduzione colesterolo HDL• RR di sviluppare sindrome metabolica in corso di depressione è del 1,42• La dimensione Obesità addominale è quella maggiormente correlata (Obesi RR depressione 1,38)

La sindrome metabolica, nuova entità nosografica che si correla ad uno scadimento non solo della qualità della vita ma anche delle condizioni mediche generali, si associa spesso a patologie psichiatriche sia in forma secondaria (ad esempio iatrogenicità farmacologica, alterazioni della psicomotricità e della vita relazionale) sia in forma primaria rappresentando un epifenomeno biologico del disturbo psichico. nel caso della depressione, la dimensione che più significativamente correla alla depressione è quella della obesità addominale. Di seguito vedremo che questo è sostenuto da interessanti aspetti neuroimmunoendocrinologici legati al metabolismo degli adipociti addominali. Cit. in Penninx et al 2013

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Depressione come malattia sistemica

• Nella depressione sono rilevabili, e gli studi che andremo a riassumere di seguito lo dimostrano con sempre maggiore evidenza, disregolazioni biologiche che possono contribuire sia allo sviluppo della depressione in corso di malattie sistemiche sia viceversa allo sviluppo di malattie somatiche in corso di depressione

• Il futuro della psicosomatica è il recupero della dimensione biologica rispetto al prevalere, fino a poco tempo fa, della dimensione psicologica/psicodinamica

- Disregolazione del metabolismo- Disregolazione del sistema immunitario- Disregolazione del sistema nervoso autonomico- Disregolazione dell'asse HPA

I dati disponibili spostano quindi sempre più l’attenzione sulla depressione come malattia sistema, multifattoriale e probabilmente anche da ritenersi non unitaria nei suoi aspetti clinici.

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Brain–immune interactions in depression

In questa diapositiva sintetica si riassumono gli aspetti psiconeuroimmunologici ipotizzati alla base della depressione. Fattori sociodemografici (età, sesso, stato socioeconomico), esistenziali (eventi di vita, stili di vita), biologici (sonno) possono modulare la relazione tra depressione e sistema immunitario. A sua volta il rilascio di CRH nei depressi attiva il sistema HPA e il sistema simpatico, con conseguenti alterazioni delle vie immunologiche (prevalentemente immunosoppressione e infiammazione cronica). A sua volta queste modifiche delle funzioni immunitarie determinano rischi di malattie infettive o di disturbi infiammatori cronici.

Irwin M, Miller AH (2007). Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun 21: 374–383.

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Sintesi delle evidenze neuroimmunologiche correlate alla depressione

La depressione si associa in definitiva ad una attivazione immunitaria cellulomediata (con riduzione della neuroplasticità e neurogenesi e aumentata neurodegenerazione e apoptosi neuronale), ad una attivazione eccessiva dei monociti e ad una risposta elevata dei Th1 e Th17 con la liberazione di specifiche citochine e altri fattori dell’infiammazione. I fenomeni infiammatori a livello dei sistemi neurotrasmettitoriali catecolaminergici hanno poi una duplice influenza: in acuto inducono l’attività ell’enzima chiave BH4, ma in cronico e con una stimolazione a bassa intensità (come si ipotizza nel caso della depressione) il sistema della sintesi catecolaminergica subisce un a sorta di esaurimento funzionale, conducendo ad una riduzione della sintesi di neurotrasmettitori.

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«A vicious cycle of activated immune-inflammatory pathways, lowered antioxidant levels, redox-derived DAMPs and activation of the TLR4 complex with downstream production of immune-inflammatory mediators and ROS/RNS characterizes depression. Psychosocial stressors, metabolic syndrome and obesity, sleep disorders, smoking, lowered vitamin D status, a diet low in antioxidants, such as selenium, folate,zinc, lycopenes and polyphenols, and a sedentary lifestyle may contribute to activated O&NS pathways in depression. Neuroinflammatory brain disorders and systemic immune- and O&NS-related disorders and conditions characterized by O&NS are additionally associated with the onset of depression».

Un altro campo in via di sviluppo è quello che correla i disturbi psichiatrici, in particolare la depressione (o alcune forme di essa) a fenomeni di stress ossidativo e nitrosativo. Nota è l’influenza dello stress nell’alterazione dei processi ossidativi e nitrosativo, inducendo un accumulo di radicali liberi ed altri fattori dell’ossidazione. Nella depressione questi fattori potrebbero essere sostenuti da alterazioni del sistema immunitario. Inoltre la correlazione tra attivazione del sistema immunitario in tutte le sue componenti ed aumentata produzione di radicali liberi associata a ridotta efficienza dei meccanismi di deossidazione è strettissima, e questa recentissima e completa review descrive con un dettaglio difficilmente riassumibile tutte le correlazioni tra sistema immunitario, stress ossidativi, polimorfismi genetici e influenze degli eventi psicosociali nella genesi della depressione. In questo lavoro sono anche descritte in modo molto interessante le evidenze sperimentali che correlano l’assunzione di antiossidanti (zinco, selenio, vitamine ecc…) allo stato di attivazione immunitaria/infiammatoria e alla depressione.

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La risposta depressiva all’interferone: un modello di depressione immunologicamente indotta

Ricordiamo di nuovo il lavoro già presentato che correla gli effetti neuropsichici di una citochina proinfiammatoria come l’interferone con una sindrome affettiva bifasica.

Lucile Capuron, Andrew H. Miller Immune system to brain signaling: Neuropsychopharmacological implications Pharmacology & Therapeutics, Volume 130, Issue 2, 2011, 226–238 http://dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2011.01.014

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The level of IL-6 and hsCRP was increased in depressed outpatients but was not associated to specific depressive symptoms. In terms of cognitive function, we found that higher hsCRP levels were associated to lower psychomotor speed both at baseline and at follow up.

In questo recente studio, in cui sono stati inclusi 112 soggetti, assegnati a due gruppi di intervento (esercizio fisico e lista di attesa), è stata rilevata una correlazione tra depressione e elevazione di IL-6 e hsPCR, ma nessuna correlazione né con specifici sintomi depressivi né con le funzioni cognitive misurate con test di efficienza quali il Trail Making Test o la fluenza verbale una volta che tutte le variabili di potenziale influenzamento sono state controllate. I livelli di IL-6 hanno mostrato una modesta correlazione con un test attenzionale Il livello di hsPCR correla con la dimensione rallentamento psicomotorio. I dati quindi sono ancora contraddittori e non conclusivi rispetto ai reali meccanismi di azione della disregolazione delle citochine rispetto alle manifestazioni depressive, sebbene molti dati concordino nel correlarle con una riduzione delle performance psicomotorie.

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Una delle complicanze della depressione, anche se non è un correlato specifico della depressione essendo una problematica transnosografica, è il suicidio. Numerosi studi hanno evidenziato come il comportamento suicidari si associ a diverse alterazioni dei sistemi neuroumorali, tra questi recentemente sono stati evidenziati disturbi dell’equilibrio neuroimmunologico. In questo studio sono stati confrontati soggetti deceduti per suicidio con soggetti normali e soggetti depressi non suicidi. I dati analizzati correggendo per i fattori di confondimento classici hanno evidenziato un incremento delle citochine proinfiammatorie IL-6 e TNF-a, e una riduzione di IL-2, anche al netto delle influenze di eventuali trattamenti antipsicotici (che notoriamente modificano i livelli delle citochine del SNC). I dati ovviamente non sono definitivi, ma suggeriscono la possibilità di definire differenti tipi di depressione, con differenti profili biologici e differenti risposte ai trattamenti psicofarmacologici.

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Un esame di un campione di 24 adolescenti morti per suicidio e 24 soggetti di controllo morti per altre cause ha mostrato come nel campione dei suicidi siano presenti elevati livelli di citochine proinfiammatorie e del loro mRNA. Questo specialmente nell’area 10 di Brodman, nella corteccia prefrontale. Un possibile meccanismo esplicativo è che il TNF-a modifichi la disponibilità di serotonina e alteri anche il meccanismo di trasporto. TNF-a, IL-6 e IL-1b (quelle studiate da questo gruppo di ricerca) possono inoltre interferire con la neurogenesi, lo sviluppo di una adeguata densità e plasticità sinaptica. Ridotta biodisponibilità di serotonina e alterazioni della struttura e architettura neuronale sono ritenute essere le più significative variabili neurologiche correlate ai comportamenti suicidari.

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Le chemiochine sono piccole molecole proteiche che controllano la chemiotassi dei leucociti. Nel SNC sono prodotte da microglia, astrociti e neuroni, con la funzione di regolare la crescita assonale, la migrazione delle cellule progenitrici neuronali, la sopravvivenza neuronale. Inoltre sembra intervengano anche nella regolazione delle funzioni neurotrasmettitoriali. Il coinvolgimento delle chemiochine è ipotizzato per diversi disturbi psichiatrici correlati ai disturbi dell’umore. Di certo il cortisolo riduce la concentrazione di alcune chemiochine, ed il loro livello correla positivament con il BDNF In questo studi si sono correlati i livelli di alcune chemiochine in soggetti che hanno tentato il suicidio, al momento e dopo un periodo di osservazione di 12 anni. Il gruppo in osservazione è stato confrontato con un gruppo di controllo sano e con un gruppo psichiatrico che non ha mai tentato il suicidio. Sono state dosate le seguenti chemiochine: eotaxina-1, IP-10, MIP-1b, MCP-1, MCP-4 e TARC. I dati hanno evidenziato come nei pazienti nell’immediatezza degli agiti suicidari si rilevassero livelli significativamente inferiori di chemiochine rispetto ai controlli non suicidari. Ugualmente, al follow up, i soggetti con pregreso comportamento suicidario hanno evidenziato livelli siginificativamnte più bassi di chiochine rispetto al gruppo di pazienti psichiatrici non suicidi. Il dato è apparso più evidente nel sottogruppo diagnostico della depressione non specificata.

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