Def. Sono condizioni patologiche che conducono nei soggetti che ne sono affetti un notevole rischio...

LE IMMUNODEFICIENZE

INTRODUZONE

Def. Sono condizioni patologiche che conducono nei soggetti che ne sono affetti un notevole rischio di contrarre infezioni e di sviluppare malattie autoimmuni o

tumori a causa di alterazioni del sistema immunitario.

Esse sono causate da alterazioni di uno o più meccanismi del sistema immunitario e possiamo distinguerle in :

Primarie o congenite

Secondarie o acquis

ite

DISTINZIONE

Immunodeficienze primarie o congenite :

•Presentano un substrato ereditario

•Si ha la mutazione di uno o più geni

•Le alterazioni geniche determinano alterazioni nel funzionamento delle cellule o della linea umorale sia innata che acquisita

•Le manifestazioni cliniche si presentano sia alla nascita che nella fase adulta

Immunodeficienze secondarie o acquisite:

DISTINZIONE

• Si manifestano nella vita postnatale in conseguenza di eventi quali :

• Infezioni virali

• Tumori (in particolare del sistema emolinfopoietico)

• Trattamento con farmaci immunodepressivi

• Carenze alimentari gravi

• Stress prolungati

• invecchiamento

IMMUNODEFICIENZE EREDITARIE

IMMUODEFICIENZE EREDITARIE

DEFICIT PRIMARI DELL’IMMUNITA’

INNATADEFICIT DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

DIFETTI DEI FAGOCITI

LAD (LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY)

DEFICIT PRIIMARI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICADEFICITI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA

UMORALE

DEFICIT DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA CELLULO-MEDIATA

SCID (SEVERE COMBINED IMMUNO DEFICIENCY)


INNATA

DEFICIT PRIMARI DELL’IMMUNITA’ INNATA

DEFICIT DEL SISTEMA DEL COMPEMENTO

•Sono dovuti a patologie a carico dei geni che codificano per una o più delle proteine che costituiscono il sistema del complemento

•Sono ereditate con meccanismo autosomico recessivo



•Possono essere coinvolti :

• sia i singoli elementi che costituiscono la cascata enzimatica ( da C1 a C9)

• sia le proteine regolatrici dell’attivazione per via classica o alternativa (fattori H ed I ed il C1 inibitore)

•Questi difetti provocano :

• Suscettibilità alle infezioni da germi piogeni

• Sviluppo di malattie autoimmuni (Lupus eritematoso)

• Sviluppo di vasculiti ( infiammazione e necrosi dei vasi ,ischemia tissutale..etc)

• Sviluppo glomerulonefriti

streptococco



• Causa edema angionuritico ereditario malattia che comporta :

• Crisi dolorose da eritemi• Edema della cute• Edema delle mucose

Una altro deficit che interessa il sistema del complemento è quello riguardante la lectina legante il mannosio (MBL) che causa una suscettibilità alle infezioni da batteri Gram-positivi.

stafilococco

Il deficit dell’inibitore di C1 ( C1 INH) è associato ad una trasmissione autosomica dominante:


Difetti di fagociti•Un esempio tipico è la malattia cronica granulomatosa

•E’ una sindrome molto rara a trasmissione ereditaria

•Caratterizzata da infezioni batteriche e fungine e formazioni di granulomi in vari organi del corpo

Difetti di fagociti


I fagociti dei pazienti affetti da questa malattia dopo aver fagocitato l’agente patogeno non riescono ad ucciderlo a causa di un difetto nell’esplosione respiratoria che comporta scarsa o mancata formazione di derivati reattivi dell’O2

Gli enzimi che intervengono in tale processo sono la famiglia di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) ossidasi noti come :

• p22• p67• p91• Mieloperossidasi

O2 O2-

H2O2ONOO-

MPO

HOCL

NO

Acido ipocloroso

Perossido di nitrile

Perossido di idrogeno

mieloperossidasiOssido nitrico


Difetti di fagocitiI derivati dell’O2 rappresentano il più potente meccanismo di uccisione microbica definito killing intracellulare che viene attuato dalle cellule fagocitarie

Si ha un accumulo di fagociti che portano dentro i microrganismi ancora vivi ,determinando cosi la formazione di ascessi multipli e granulomi costituiti da :

• Cellule giganti multinucleate

• Macrofagi

• Linfociti

• Plasmacellule

• Polimorfonucleati


Difetti di adesione leucocitiL’incapacità da parte dei leucociti di migrare nei siti dove è richiesta l’interazine con altre cellule , determina risposte immunitarie inefficaci.

Una forma molto conosciuta è il LAD ( deficit di adesione leucocitaria)

Fra le varie molecole interessate abbiamo :

Integrine CD11 e CD18

che mediano il rapporto di adesione fra leucociti e endotelio vascolare

Difetti di adesione leucociti


La LAD è dovuta ad una mutazione genica nel cromosoma 21q22.3 che porta alla mancanza della catena b2 (CD18)

Le alterazioni che si osservano riguardano :

• Chemiotassi• Adesione• Migrazione leucocitaria• Difetti di attivazione dovuti alla inefficenza di

interazione con le cellule portante l’antigene

Difetti metabolici dei leucociti


Un esempio tipico e la sindrome di Chedeiak-Higashi caratterizzata da :

• Albinismo oculocutaneo parziale

• Infezioni ricorrenti da piogeni

• Aumento del tempo di sangunamento

• Progressivo deterioramento delle funzioni neurologiche

Sindrome di Chedeiak-Higashi


•E’ presente una mutazione nel cromosoma 1 a livello del gene LYST

•La mutazione determina una incapacità di fusione dei granuli lisosomiali con conseguente alterata degranulazione e con formazione di vacuoli citoplasmatici giganti .

•Si osserva nell’85% dei pazienti sviluppo d linfomi

•L’osservazione dei leucociti mostra la formazione di granulazioni giganti


SPECIFICA

DEFICIT PRIMARI DELL’IMMUNITA’ SPECIFICA

Riguardano sia i meccanismi umorali che quelli cellulari ed in taluni casi entrambi

DEFICIT PRIMARI

IMM.SPEC.

Spec. cellulo mediata

SCID

Spec. umorale


Deficit dell’immunità specifica umorale

Si ha l’incapacità o la ridotta capacità di produrre una o più classi di immunoglobuline , con la conseguente suscettibilità alle infezioni.

La sindrome che le rappresenta è la agammaglobulinemia di Bruton che presenta diverse variabili.

E’ causata dalla carenza di BTK o Bruton's tyrosine kinase, una tirosinchinasi citoplasmatica che nei linfociti B svolge un ruolo importante nella trasduzione del segnale.

In assenza della chinasi si arresta lo sviluppo dei linfociti B e la sintesi di immunoglobuline.

La carenza di BTK blocca infatti il riarrangiamento dei geni VDJ per la regione variabile delle immunoglobuline, e di conseguenza, la sintesi delle stesse.

La riduzione delle gammaglobuline, che rasenta l'assenza completa, rende i bambini suscettibili alle infezioni batteriche e da enterovirus.

Deficit dell’immunità specifica cellulo-mediata


Si ricorda la sindrome di DiGeorge o ipoplasia timica congenita

• Deriva da un anomalo sviluppo branchiale del terzo e quarto arco branchiale

• E’ caratterizzata da

1. aplasia o ipoplasia timica 2. Ipoparatiroidismo3. Malformazioni cardiache

• I pazienti presentano microdelezione del cromosoma 22q11.2 (circa 2 megabasi)

• Una piccola parte dei pazienti presenta microdelezioni del cromosoma 10p13-p14

• I pazienti presentano difetti nei linfociti T e B più o meno gravi


Deficienze immunitarie ereditarie associate ad altre alterazioni

Vanno ricordate due in particolare :

Sindrome di Wiskott-Aldrick

Ataxia teleangectasica


Ataxia teleangectasica o detta di Luis- Bar

Malattia ereditata con modalità autosomica recessiva caratterizzata da :

• coreoatetosi che comincia nell’infanzia (Corea :ovvero movimenti a scatti, molto rapidi; Atetosi :movimenti molto ampi e, nell’esplicarli, lenti )

• atassia cerebellare progressiva (progressiva difficoltà nella deambulazione ed in altri movimenti)

• teleangectasia della congiuntiva e della cute (dilatazione delle piccole arterie )

• Disartria (difficoltà nell’articolare a parola)• Anomalie dei linfociti T e B

immunodeficienza umorale e cellulare e sensibilità alle radiazioni ionizzanti.

I pazienti affetti vanno soggetti ad:

• Infezioni senobroncopolmonari ricorrenti• neoplasie linforeticolari e altre neoplasie maligne

L’alfafetoproteina serica generalmente risulta elevata.

http://it.wikipedia.org/wiki/C%C3%B2rea

http://it.wikipedia.org/wiki/Atetosi

Cromosoma X

Sindrome di Wiskott-Aldrick

La WAS risulta dallemutazioni nel gene che codifica per la proteina WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein).

Il gene WASP è situato sul cromosoma Xp11.22 e codifica per una proteina di 502 aminoacidi.

La WAS ha una trasmissione recessiva legata al sesso e pertanto la maggioranza dei pazienti, oltre il 90%, sono maschi che hanno una mutazione del gene WASP.

La proteina WAS WASP è una proteina citoplasmatica espressa esclusivamente nelle cellule emopoietiche.

La precisa funzione di WASP non è nota, ma è probabile che essa intervenga nella trasmissione del segnale all'interno delle cellule e nella regolazione delle interazioni dell'actina con altre proteine del citoscheletro consentendo il rimodellamento delle cellule ematiche in risposta a stimoli esterni



SCID (severe combined immuno deficinecy)

Il percorso differenziativo delle cellule staminali linfoidi in linfociti T e B maturi prevede numerosi fasi maturative .

L’alterazione di tale processo determina stati di immunodeficienza dovuti all’assenza dei linfociti B e T maturi .



Se i precursori linfocitari non vanno incontro all’appropriato riarrangiamento dei geni codificanti per il recettore per l’antigene (TCR) a causa della mutazione del gene delle ricombinasi (RAG) o del gene deputato al riparo della doppia elica di DNA (DSRB) non saranno generate cellule T e B mature.

Altri casi di SCID possono riguardare i recettori per le citochine

Nella maggior parte della SCID legata al sesso abbiamo un difetto della subunità della catena gamma dei recettori delle interleuchine 2,4,7,9,15. questo determina una interferenza con il segnale di sopravvivenza dei progenitori T

Si possono verificare difetti di espressione di molecole MHC con conseguente difficoltà di presentazione ai linfociti T dell’antigene.

Mutazioni a carico dell’enzima ZAP-70 (tirosin chinasi) espressa solamente dai linfociti T e dalle cellule natural killer induce una linfopenia T a causa di un blocco maturativo timico e alterazioni nella trasduzione del segnale TCR.



Sindrome di BARE

Causa una immunodeficienza derivata dalla mancata sintesi di molecole MHC di classe II.

E’ una forma recessiva di SCID e rappresenta il 5% dei casi .

La forma più comune riguarda le MHC di classe II, con conseguente alterazione nella presentazione dell’antigene da ciò deriva la mancata selezione dei CD4+ e la linfopenia T.

Il difetto non è a carico del gene per MHC ma per i fattori trascrizionali tra i quali :

• C II TA(transattivatore di classe II)

• RFX(fattore regolatorio X)

IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA

IMMMUNODEFICIENZA ACQUISITA

AIDS ( Acquired ImmunoDeficiency Syndrome )

Retrovirus Hiv-1

Retrovirus Hiv-2

Sono stati identificati 2 agenti eziologici per l’uomo :


I TRE TIPI DI VIRUS ANIMALE

Immunodeficienze

acquisite

HIV 1/2 ( Human

immunodeficiency Virus)

SIV (simian

immunodeficinecy Virus)

FIV ( Feline

immunodeficiency Virus)


CLASSIFICAZIONE DEI VIRUS HIV

HIV

HIV-1

Tipo N (non M e non O )

Tipo O (Outlier)

Tipo M (main)

A

B

C

D

F1

G2

G

K

HIV-2

Molto simile al SIV(nelle scimmie)


IMMMUNODEFICIENZA ACQUISITA

I tre tipi di HIV-1 M,N,O si suppone derivano dal passaggio del virus similHIV dallo scimpanzè all’uomo verificatasi in quelle regioni dell’Africa equatoriale che sembra il luogo di origine del virus.

Tutti i sottotipi del gruppo M sembrano avere origine da un precursore comune esistito probabilmente prima del 1940.

Il secondo tipo di HIV-2 è poco meno virulento

HIV-2 è strettamente imparentato con SIV (virus dell’immunodeficienza delle scimmie)


VIE DI TRASMISSIONE

Il contagio avviene per via :

• Sessuale

• Per inoculazione del sangue o dei suoi derivati

• Per via transplacentare

Diffusione del Virus HIV in Africa

STADIAZIONEAIDS ( Acquired ImmunoDeficiency Syndrome )

STADIO 1( durata variabile )

• Inizia generalmente dopo 2 o 3 mesi dal contagio. Si hanno eruzioni cutanee, febbre e linfonodopatia. Si ha in questa fase una risposta anticorpale contro alcuni componenti del virus che è all’interno dei linfonodi.

STADIO 2 ( lungo periodo )

• In questa fase si ha la distruzione dei linfociti T helper CD4+ ed un aumento della risposta anticorpale contro gli antigeni virali

STADIO 3 ( variabile)

• Si ha uno sviluppo di linfoadenopatie dislocate in diversi settori

STADIO 4 ( variabile )

• I pazienti essendo affetti da immunodeficienza contraggono diversi tipi di infezioni dovute sia a germi patogeni che opportunistici . Si possono avere complicanze come l’azione a livello del sistema nervoso e il sarcoma di Kaposi.

ULTIMO STADIO ( la morte )

• I pazienti muoiono per deterioramento di tutto l’organismo.

Manifestazini cliniche dell’AIDS

Le principali patologie polmonari

-Polmonite da Pneumocystis jiroveci -Tubercolosi

Le principali infezioni del tratto gastro-intestinale

-Esofagiti -Diarrea cronica

Le principali patologie neurologiche

-Toxoplasmosi- Leucoencefalite multifocale progressiva-AIDS Dementia Complex

Target del virus


•I virus HIV infettano essenzialmente ma non esclusivamente i linfociti T helper (CD4) ed i monociti/macrofagi .

•Per penetrare nelle cellule essi utilizzano principalmente una molecola di superficie , la gp 120, che viene riconosciuta da un recettore , che è la molecola CD4 , espressa dai linfociti T helper ed anche dai macrofagi.

•CD4 è sicuramente il più importante e diffuso recettore cellulare per il virus ma non l’unico .

•Il virus può agganciarsi alle cellule e penetrare in esse attraverso recettori per le chemochine.


Struttura del virus

Appartiene al genus virale dei Lentivirus, della famiglia Retroviriadae

Ha una struttura sferica ed è formato da un capside circondato da un envelope che deriva dall’insieme della membrana cellulare della cellula ospite e della propria membrana.

Il capside è a forma di proiettile ed è formato dalla proteina virale più abbondante la proteina p24 gag

Struttura del virus

•Sono presenti due molecole di RNA uguali a costituire il genoma virale•Associate alle molecole di RNA si trovano 2 proteine p7 e la p9

•Sono presenti integrasi, proteasi, trasriptasi inversa

•La superficie del virus è incastonata con delle proteine dell’envelope (env) che comprendono gp120 e la gp41

•Il complesso gp120-gp41 costituiscono l’elemento chiave di riconoscimento per il riconoscimento della cellula bersaglio.

•Sulla superficie di ogni virione esistono 72 trimeri di gp120-gp41 i quali presentano un alto grado di glicosilazione che determina incapacitàdel sistema umorale anticorpo-mediato al riconoscimento del virus.

CICLO REPLICATIVOSimile a quello di tutti i retrovirus

1. I virioni si legano allo superficie della cellula

2. Fusione membrana cellula-virus3. Ingresso del capside virale

all’interno della cellula ospite4. Retrotrascrizione del genoma virale

da RNA in DNA ed integrazione del DNA virale di nuova sintesi nel DNA della cellula ospite

5. Sintesi delle proteine del virus attraverso l’utilizzo dei fattori cellulari della cellula ospite

6. Assemblaggio di RNA e proteine nei virioni di nuova sintesi

7. Fuoriuscita virioni dalla cellula attraverso un processo di gemmazione.

Genoma virale

L’HIV contiene i 3 geni per le proteine strutturali presenti in tutti i retrovirus:

Geni strutturali gag

env

pol

Questi geni codificano le proteine virali e permettono il ciclo replicativo del virus

I geni costitutivi

Proteine costitutive

Genoma virale

Tat (proteina trans-attivarice)

• È fondamentale per la trascrizione di tutti i geni dell’HIV. Riconosce una sequenza specifica all’interno delle frame delle LTR chiamata TAR . Il genoma virale è compreso fra due LTR

Rev ( proteina regolatrice )

• È fondamentale per permettere il trasporto dei trascritti dell’HIV dal nucleo al citoplasma della cellula infettata.

Genoma virale

Nef ( negative factor )

• La sua trascrizione non è indispensabile per permettere la replicazione. Interviene nella patogenesi e nella diminuita espressione delle molecole CD4. La gp120 si lega alle molecole CD4 quindi interferirebbe con le funzioni del virus ecco perche si rende necessario la diminuzione delle molecole di CD4

Meccanismo di azione Nef

1. Legame di CD4 con gp 120 neosintetizzata2. Degradazione CD4 da parte della proteina virale Vpu3. Endocitosi del CD4 mediata da Nef

Genoma virale

Vpr (proteina virionica R )

• È coninvolta in due processi fondamentali :• 1 ) il trasporto nel nucleo del complesso virale reintegrato• 2 ) l’arresto del ciclo cellulare

Vpu ( proteina virionica U )

• È una proteina di membrana . • Sono riconosciute due funzioni inportanti :• 1) Degradazione delle molecole CD4 • 2) Facilitazione del rilascio dei virioni dalla cellula infettata.

Vif (fattore di infettività virale )

• Sembra abbia un effetto nell’assemblaggio del virus HIV • È incorporata nel core virale

ALTERAZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNA ALL’INFEZIONE DA HIV

La progressione dell’infezione ad AIDS è associata a una serie di complessi difeftti della risposta immunitaria che coinvolge tutte le componenti del sistema immune. Il preciso meccanismo di questi difetti è a tutt’oggi non chiaro.

• Vi è una drastica diminuzione della risposta cellulo-mediata con suscettibilità ad infezioni di vario genere

• Si ha perdita della risposta anticorpale specifica

• Si ha immunità innata deficitaria

• I monociti/macrofagi possono essere infettati da HIV1

• La struttura dei linfonodi è alterata con sostituzione di tessuto fibroso

• Perdita dell’espressione delle cellule sia linfoidi che APC

Linfociti T CD4+

Si osserva tanto l scomparsa delle cellule vergini CD45 RA+ quanto delle cellule della memoria CD45 RO+ . Esistono diverse teorie che cercano di spiegare la distruzione dei linfociti CD4+, ma nessuna è ancora stata esaustiva.

• I linfociti T CD4+ possono morire per necrosi attraverso il diretto contatto con nil virus

• Un altro fenomeno di morte è quello per apoptosi si pensa attraverso il legame delle gp120 con le CD4

• Un altro fenomeno è la clearance delle cellule infettate da parte del sistema immune tramite azione dei linfociti citotossici e i fenomeni di ADCC( Citotossicità cellulare dipendente da anticorpi )

• La produzione ed il rilascio della gp120 in forma solubila dai virioni o dalle cellule infettate potrebbe essere un eccanismo di deplezione dei linfociti T

• Riduzione dei linfociti T al livello timico attraverso meccanismi di selezione clonale dovute ad interferenze ad opera della gp120

I due volti dell’AIDS

“La cosa più importante nella scienza è non smettere mai d'interrogarsi.”Albert Einstein

Prof. Peter H. Duesberg

direttore del laboratorio di Biologia Molecolare

dell'Università di Berkeley in California

Robert C. Gallo 1984 “Science”

directore dell’istituto di Virologia Umana, all’università del

Maryland a Baltimora

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