Danno epatico da farmaci (DEF)

•Epidemiologia

•Meccanismi patogenetici

•Quadri clinico-patologici

•Diagnosi

•Sorveglianza

Danno epatico da farmaci• Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da

farmaci • È la causa più frequente di sospensione di farmaci

dal commercio• Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite

acuta extraospedalieri• Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di

epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata tra i soggetti anziani

• È una causa importante di insufficienza epatica acuta (16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti anziani.

Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003

Epatite acuta

Epatite granulomatosa

Epatite acuta fulminante

Alterazionibiochimiche

Danno epatico da farmaci

Epatite cronica

Steatosi/steatoepatite

Fosfolipidosi

Sindrome di Budd-Chiari

Epatite colestatica

Fibrosi epatica

Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci

Danno epatico da farmaci (DEF)

Danno epatico da farmaci Patologia non comune

Seattle 1

’77-81

Mass 2

’92-93

Swiss 3 ’

96-00

Disegno dello studio Retrospettivo Retrospettivo Retrospettivo

Soggetti a rischio 280000 160000 4209

Pazienti con danno

epatico da farmaci

12 50* 57*

Incidenza .001% 0.04% 0.01%

1 J Clin Pharm 1986; 26: 6332 Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: 2753 Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135

* Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi

Sgro C., , Hepatology 2002;36:451

Danno epatico da farmaci : incidenza

14 casi /1000000 abitanti annoUna quota 16 volte più elevata delle

denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese

Ospedalizzazone: 12%

Mortalità : 6%Incidenza: 0,8/100000/anno

Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217

Epatiti acute fulminanti negli USA

PARACETAMOL0: 40%

Ingestione massiva intenzionale Sovradosaggio da autoprescrizione

Altre cause :48%

Altri farmaci : 12%

Farmaci: 52%

Metabolismo epatico dei farmaci

Farmaco lipofilo

Fase 1

Fase 2

Acido glicuronicoAcido sulfonicoGlicinaMetilazioneAcetilazione

Cit-P450

ossidazione idrolisi idrossilazione

Metaboliti idrofili

Escrezione

Biotrasformazione dei farmaci

Farmaco Attivo

Inattivo

TossicoCit-P450

Cit-P450

Cit-P450

Danno epatico da paracetamolo

Paracetamolo

citocromo p-4502E1Acido glicuronico

glutatione

Acido sulfonico

glutatione

Metabolita reattivoNAPQI

Escrezione nelle urine (5-8%)

Danno epatico

Dosi terapeutiche di paracetamolo

Epatite dovuta atossicità diretta

CYP2E1

Elevate quantitàdi metabolita attivo

(NAPQI)GSH

Abuso di alcol Malnutrizione

L’induzione del sistema microsomiale e la malnutrizione possono aumentare la

tossicità di metaboliti reattivi

Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici

Legame covalente GSH

Farmaco

Proteine

Reazione immuno-allergica Tossicità diretta

Metabolita attivo

CYP 450

1. Compare a breve distanza dall’assunzione del farmaco

2. Dose dipendente

1. Non è dose dipendente

2. Può comparire dopo un periodo di latenza oscillante da una settimana ad un mese

3. Può associarsi a febbre, porpora cutanea , ipereosinofilia

Danno epatico da farmaci Quadri clinico-patologici

Si può manifestare come:

• Danno prevalentemente epatocellulare– aumento principalmente delle AST/ALT

• Danno prevalentemente di tipo colestatico– aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza

ittero. Spesso è presente prurito

• Danno misto epatocellulare / colestatico– aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP , delle GGT

con o senza ittero. Può essere presente prurito

Danno epatico da farmaci : quadri clinici

Prevalentemente epatocellulare

Misto Prevalentemente colestatico

Paracetamolo Amitriptilina Amoxicillina-acido clavulanico

Allopurinolo Azatioprina Anabolizzanti

Amiodarone Captopril Ciclosporina

Baclofene Carbamazepina Clorpromazina

Fluoxetina Clindamicina Clopidogrel

HAART ( terapia HIV) Ciproeptadina Contraccettivi orali

Isoniazide Enalapril Eritromicina

Ketoconazolo Flutamide Estrogeni

Metotrexate Nitrofurantoina Irbesartan

Omeprazolo Fenobarbital Mirtazapina

FANS Sulfonamidi Fenotiazine

Paroxetina Trazodone Terbinafina

Rifampina Trimetoprim-sulfometossazolo Triciclici

Risperidone Verapamile

Statine

Tetracicline

Troglitazone

Acido valproico

Navarro V J NEJM, 2006; 354:731-739

Quadri clinico-patologici del danno epatico da farmaci

• Epatite acuta• Epatite acuta fulminante• Epatite colestatica

• Epatite cronica• Steatosi epatica/NASH• Epatite granulomatosa• Fibrosi/cirrosi• Vanishing bile duct syndrome• Peliosi epatica• Tumori epatici benigni e maligni

Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaciEpatite acuta Paracetamolo,alotano,isoniazide, metildopa, fluconazolo

nitrofurantoina, ketoconazolo,ac. Valproico, idroclorochina

Epatite colestatica Clorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone, ciprofloxacina, trazodone

Colestasi Estrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina, ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo, carbamazepina, Tolbutamide

Epatite cronica Alfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina

Epatite granulomatosa Fenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem

M.veno-occlusiva Azatioprna, 6-mercaptopurina

S. Budd-Chiari Estrogeni

Steatosi, NASH Aspirina, amiodarone, ac.valproico

Fibrosi epatica/cirrosi Metotrexate, , isoniazide, cloruro di vinile

Iperplasia nodulare focale Estrogeni

Colangiocarcinoma Thorotrast

Epatocarcinoma Steroidi anabolizzanti, Cloruro di vinile

Angiosarcoma Cloruro di vinile, Arsenico, Thorotrast

Acetaminofene (paracetamolo)

• La più comune causa di epatite acuta da farmaci ed una causa importante di epatite acuta fulminante

• Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or casi anche fatali quando le dosi superano 15-25 grammi

• Forti bevitori possono presentare un grave danno epatico anche con dosi di 3-6 grammi

• Istologia: necrosi localizzata nella zona 3 dell’acino epatico

Epatite acuta da isoniazide • Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma)

Osservato nel 10-20% dei pazienti Entro due mesi dall0inizio del trattamento Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH

• Epatite acuta severa con ittero Interessa l’1% dei pazienti trattati 2% dei pazienti> 50 anni Le donne hanno un rischio maggiore

• Epatite acuta fulminante 10% dei pazienti che svilupppano ittero Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali

fenitoina, disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e vitamina D , che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH

Diagnosi di DEF Diagnosi di DEF DEF è una diagnosi di DEF è una diagnosi di esclusione esclusione ed è basata sulla ed è basata sulla associazione temporale associazione temporale fra assunzione del farmaco e fra assunzione del farmaco e manifestazione del danno epatico; non vi sono esami manifestazione del danno epatico; non vi sono esami di laboratorio specificidi laboratorio specifici

DEF è una diagnosi retrospettiva DEF è una diagnosi retrospettiva – Escludere altre causeEscludere altre cause– La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il

sospetto DEF è regredito dopo “sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”dechallenge”))– La manifestazione clinica è già nota in letteraturaLa manifestazione clinica è già nota in letteratura– Il “rechallenge” è una misura diagnostica Il “rechallenge” è una misura diagnostica

considerata non etica e non deve essere praticata considerata non etica e non deve essere praticata specie se sospettiamo un meccanismo specie se sospettiamo un meccanismo patogenetico immuno-allergicopatogenetico immuno-allergico

Criteri per la diagnosi di danno Criteri per la diagnosi di danno epatico da farmaci epatico da farmaci

Rapporto temporale fra assunzione di farmaci Rapporto temporale fra assunzione di farmaci o sostanze derivate da erbe e la comparsa dio sostanze derivate da erbe e la comparsa di: :

ALT ALT >> 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x valori di basevalori di base

ALP ALP >> 2X LN or ALP > 2 x valori di base 2X LN or ALP > 2 x valori di base

Bilirubina tot. Bilirubina tot. >> 2 5 mg/dl insieme a 2 5 mg/dl insieme a qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALPqualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP

RUCAMRUCAM

• Relazione temporale (0 -> + 2)• Decorso clinico (-2 -> +3) • Fattori di rischio (0 -> +2)• Terapie concomitanti (0 -> +3)• Altre cause di epatopatie (-3 -> +2)• Dati suggestivi per epatotossicità (0 -> +2)• Recidiva dopo risomministrazione (accidentale)) (-2 -> +3)

J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330

Roussel Uclaf Causality Assessment Method

Altamente probabile >8

Probabile 6-8

Possibile 3-5

Improbabile 1-2

Esclusa ≤0

Score (- 8 to 14)

10 ULN

Sospensione del farmaco

ALT

1 ULN

Farmaco

Poche settimane

Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche

Trattamento della intossicazione da acetominofene

• La somministrazione di acetil-cisteina (ACC) stimola la sintesi epatica di glutatione

• La somministrazione orale di ACC è efficace (bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni 4 h for 72 h)

• ACC è efficace se somministrata entro le 12-16 ore dopo l’ingestione di acetominofene manche somministrata dopo le 16-36 ore diminuisce la mortalità

• ACC va somministrata anche a quei pazienti che si presentano anche dopo le 24-36 ore alla nostra osservazione

Prognosi in DEF con ittero

Totale

(784)

Danno epatocellulare

(409)

Danno colestatico

(206)

Misto

(169)

Età 58 55 69 59

% Femmine 58% 58% 59% 57%

% Dec/ TXP 9.2% 12.3% * 8.7% 2.4%

(Bjornson Hepatology 2005)

* P < 0.05 vs misto e misto + colestatico

Età , AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto)

Misure di prevenzione

• Avvertire il paziente del pericolo di assumere di nuovo quel particolare farmaco

• Consegnare al paziente una lista di specialità farmaceutiche che contengono il farmaco, allo scopo di evitare un “rechallenge “ accidentale

• Segnalare alle strutture competenti ( aziende sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di reazioni epatiche avverse da farmaci

Danno epatico da farmaci Conclusioni

• Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che hanno iniziato un nuovo trattamento farmacologico nelle ultime settimane

• Non escludere il rischio di DEF da prodotti di erboristeria o da banco

• Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i farmaci sospettati e ricercare i criteri di conferma/esclusione

• I soggetti con sospetto DEF associato a ittero hanno una prognosi severa