Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud...

Daniela SichettiDipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia

C/o Consorzio Mario Negri SudSanta Maria Imbaro (CH)

Mediterranean School of Oncology“From Scientific Research to Clinical Practice”

Roma, 25 Novembre 2011

Farmaci oncologici innovativi

EMA → Approvazione AIFA → Rimborsabilità ↓procedura comunitaria centralizzata (ca. 210 gg)Necessario uno studio cobtrollato randomizzato di fase III con risultati

clinicamente rilevanti e statisticamente significativi - endpoint primari (OS, QOL)procedura accelerata (ca. 120 gg)Sufficiente uno studio di fase II con risultati “inequivocabili” di benefici per il pz solo in caso di:- gravità della malattia da trattare- assenza di una valida alternativa terapeutica- anticipazione di un eccezionale beneficio terapeutico

↓su adeguate evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza

definizione delle condizioni d’uso (indicazione, dosaggio, frequenza, via di somministrazione, …)

riportate in scheda tecnica (→ USO LABEL)

USO OFF-LABELuso al di fuori da quanto previsto in scheda tecnica

CATEGORIE di uso off-label in oncologia

Tipo o sottotipo di tumoretrastuzumab in pz HER2-negativi

Dose (maggiore, minore, non in accordo al peso corporeo)carboplatino ad alti dosaggi nella cht intensivatrastuzumab a dose fissa anziché calcolata rispetto al peso corporeo

In associazione, quando il farmaco è approvato in monoterapiaraltitrexed + irinotecan in pz con ca. colon-retto metastaticotrastuzumab con cht nelle pz con ca. mammario metastatico pretrattate

In monoterapia, quando è approvato in combinazionebevacizumab nei pz con ca. colon-retto metastatico

Tipo di associazionetrastuzumab + vinorelbina (anziché + paclitaxel o docetaxel) in paz con ca. mammario metastatico non trattate

Schema di somministrazionepaclitaxel e docetaxel ogni settimana (anziché ogni 3 sett)

Durata del trattamentotrastuzumab oltre la progressione nelle paz con ca. mammario metastatico

Via di somministrazionecisplatino intraperitoneale (anziché ev)alemtuzumab sc (anziché ev)

Etàfarmaci approvati solo nell’adulto ma usati nei bambini

Linea di trattamento panitumumab in 1° linea (anziché almeno in 2°) nei paz con ca. colon-retto metastatico

Fase di malattiairinotecan in adiuvante (anziché in fase avanzata o metastatica) nei paz con ca. colon-retto

CATEGORIE di uso off-label in oncologia

CONSEGUENZE dell’uso off-labelMolteplici e riferibili ad aspetti:

Sanitario-assistenziali (scarsa attenzione al pz, inadeguata assistenza)Clinico-terapeutici (scarse conoscenze sul profilo efficacia-sicurezza)Economici per il SSNLegali per il medico prescrittore

Norme che regolano la prescrizione off-label in Italia

a carico del SSN, quando non vi è alternativa terapeutica validaprevio parere della CTS-AIFA per:– f. innovativi in commercio in altri Stati ma non in Italia– f. ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II– f. da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italiaprevio con consenso informato del paziente

Per tutelare il paziente in base ad almeno un minimo di prove di efficacia e sicurezza

Legge 648/96

Uso in casi singoli quando non vi è alternativa terapeutica validaquando impiego noto e conforme a studi pubblicati su riviste scientifiche accreditatecon assunzione di responsabilità del medico e consenso informato del paziente(non uso diffuso e sistematico → sperimentazione clinica)

Legge 94/98 (“legge Di Bella”), Legge finanziaria 2007

per f . in sperimentazione clinica (SC) e privi di AIC, al di fuori della SC quando non vi è alternativa terapeutica valida al trattamento di patologie gravi o rare o in condizioni che pongono il pz in pericolo di vitase f. già oggetto di studi clinici di fase III nelle stesse condizioni d’uso (o, solo in casi particolari, di fase II) i cui risultati siano sufficienti per formulare un giudizio favorevole su efficacia e tollerabilità con approvazione del protocollo di ricerca da parte del Comitato Etico competentea carico dell’azienda produttrice

DM 24/05/2003 “Uso terapeutico dei medicinali in sperimentazioni cliniche” “uso compassionevole” e “expanded access”

Liste aggiornate di farmaci con uso consolidato su dati della letteratura scientifica, a carico del SSN, per:Tumori solidi nell’adulto Tumori pediatrici Neoplasie e patologie ematologiche Patologie neurologicheTrattamento correlato ai trapianti Radiofarmaci Patologie cardiache pediatrichePatologie infettive pediatriche

Determinazioni AIFA (29/5/2007 e successive)

“Necessità, in caso di impiego off-label, della disponibilità di dati favorevoli provenienti da sperimentazioni cliniche almeno di fase II”

Legge Finanziaria 2008

Uso off-label dei farmaci oncologiciè considerato una condizione molto diffusa

… E IN LETTERATURA ?Pazienti Tipo

TumoreArea

geogr.Metodo Setting n.

PrescrizCategorie off-label

Frequenza off-label

Referenza

IN ITALIA

Adulti (n=644)

Tutti (no supportive/ palliative care solo)

Italia (2006)

Analisi prescrizioni

Osp. 1053 Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt.

18,9% Tumori 2009; 95: 647-51

Pazienti Tipo Tumore

Area geogr.

Metodo Setting n. Prescriz

Categorie off-label

Frequenza off-label

Referenza

IN ITALIA

Adulti (n=644)

Tutti (no supportive/ palliative care solo)

Italia (2006)


Osp. 1053 Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt.

18,9% Tumori 2009; 95: 647-51

NEGLI ALTRI PAESI EUROPEI

Bambini (n=51)

pediatrici (leucemia acuta)

Regno Unito


Osp. 240 Indicazione, dose, via, età

13,3% Ann Oncol 2003; 14: 42-7

Bambini (n=57)

pediatrici (leucemia acuta)

Francia Analisi prescrizioni

Osp. - Indicazione, età

30% Arch Pediatr 2006; 13: 1267-8

Adulti (n=1206)

Tutti (no polmone e testa-collo)

Francia(2002)


Osp. 6168 Tipo di tumore, stadio

6,7% Bull Cancer 2005; 92: 498-500

Uso off-label dei farmaci oncologiciè considerato una condizione molto diffusa

… E IN LETTERATURA ?

1. Tumori rari o di origine sconosciutaScarsi dati di attività, efficacia e tollerabilità → pochi farmaci approvati

2. Pressione del paziente che richiede in ogni caso un trattamento per la sua patologia

3. Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi cliniciFDA Modernization Act (1997): le industrie possono diffondere i risultati preliminari degli studi clinici anche per indicazioni prive di registrazione

4. Spesso le decisioni dell’FDA precedono quelle dell’EMAFDA Fast Track (1998): approvazione “provvisoria” su endpoint surrogati, verosimilmente correlabili al beneficio clinico atteso e misurati in trial di fase II, con l’impegno dello sponsor a completare gli studi di fase III

5. Mancati aggiornamenti delle indicazioni in RCPLe aziende farmaceutiche non hanno interessi a sostenere questi costi regolatori

6. Indicazioni generiche per i “vecchi” farmaci vs. indicazioni più precise per i “nuovi” (target therapy) in termini di profilo molecolare/genetico, comorbilità, associazione, linee di trattamento, durata del trattamento

Perché c’è l’uso off-label ?

↓ È necessario e fondamentale un monitoraggio attento

di tutti i pazienti trattati con f. oncologiciin tutte le condizioni d’uso (non solo label)

PROMOFIA-ONCOLOGICI

Uso off-label dei farmaci oncologici:Esiste … ma con quale esito?

→ Pochi studi descrittivi e nessuno di outcome research“Area grigia complessa” da documentare

→ Valutazioni adeguate (Eliminarli? Ottimizzarli?)

Dicembre 2005

AIFA predispone il registro elettronico Onco-AIFA per il monitoraggio dei pazienti trattati con f. oncologici innovativi in accordo alle indicazioni ministeriali, con lo scopo di garantire l’appropriatezza prescrittiva e ai fini della rimborsabilità

Giugno 2006

In Abruzzo, regione non virtuosa nell’ambito del Servizio Sanitario, il n. delle registrazioni in Onco-AIFA (e di conseguenza il loro “rimborso”) è irrilevante (a causa del notevole carico assistenziale degli stessi oncologi prescrittori). Con il D.G.R. n.632/2006 (“Piano di risanamento del SSR 2007-2009”) si istituisce in ognuna delle ASL la figura del “farmacista-monitor” che, in collaborazione con gli oncologi, effettua le registrazioni in Onco-AIFA

Luglio 2007

Si ritiene che per valutare il reale grado di appropriatezza prescrittiva dei f. oncologici innovativi è necessario monitorare tutti gli impieghi di tali farmaci (anche le condizioni non eleggibili in Onco-AIFA)

Dicembre 2007

Con il D.G.R. n.1353/2007 viene rimodulato il precedente piano d’attività con la realizzazione del PROMOFIA-Oncologici

Come è nato il PROMOFIA-Oncologici ?

Generale

Integrare l’attività Onco-AIFA, registrando tutte le situazioni per le quali vengono impiegati i f. oncologici innovativi

Specifici

1. amministrativoaumentare le registrazioni in Onco-AIFA → aumentare la quota rimborsata da AIFA → ridurre la spesa a carico del SSR

2. di outcome clinicorilevare i profili di cura e valutarne gli esiti clinicivalutare il profilo rischio/beneficio delle diverse strategie terapeutiche, con eventuale valutazione di appropriatezzaevidenziare le aree di maggior incertezza/problematicità e avere spunti importanti per la ricerca e la definizione di linee guida

Obiettivi

Studio osservazionale longitudinale di outcome researchCirca 12 mesi con follow-up ogni 3 mesi

MulticentricoTutte le ASL della regione Abruzzo

MultidisciplinareFarmacisti-monitor in stretta collaborazione con gli oncologi

Finanziato dal Ministero nell’ambito dei progetti di Farmacovigilanza

Disegno dello studio

Inizio osservazioneEpidemiologiche: età, sesso, reparto, ospedale, ASLCliniche: tipo di neoplasia e sottotipo istologico, ECOG Performance Status,

stadio, espressione di specifiche proteineTerapeutiche: farmaco oncologico innovativo, dose, schema di trattamento,

linea di trattamento, uso in combinazione con altri antitumorali, eleggibilità in Onco-AIFASe non eleggibile in Onco-AIFA, tipo di impiego (on-label, off-label, legge 648/96, protocollo spontaneo, altro)

Informazioni raccolte

Follow-up a 3, 6, 9, 12 mesiInsorgenza di tossicità: tipo, grado, decisione terapeuticaAderenza alla terapia: eventuale motivo di interruzioneEvoluzione della malattia

PROMOFIA-Oncologici ancora in corsoRisultati aggiornati al 22/11/2011

Caratteristiche pazienti N. %

Età mediana (range interquartile) 65 (56-73)

Sesso

Femmine 1671 50.6

Maschi 1634 49.4

Performance Status (ECOG)

0 1714 51.9

1 1244 37.6

2 280 8.5

3 51 1.5

4 12 0.4

Missing 4 0.1Totale 3305 100.0

Caratteristiche pazienti N. %

Stadio

I 73 2.2

II 296 9.0

III 559 16.9

IV 2317 70.1

Non valutabile 60 1.8

Linee di trattamento

Neoadiuvante 60 1.8

Adiuvante 460 13.9

I linea 1552 47.0

II linea 722 21.8

LineeSuccessive 511 15.5

Totale 3305 100.0

PROMOFIA-Oncologici ancora in corsoRisultati aggiornati al 22/11/2011

Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica

76.4%76.4%

Patologia N. %

Tumore Colon-Retto 1055 31.9

Tumore Mammella 786 23.8

Carcinoma Polmonare 522 15.8

Tumori Ematologici 381 11.5

Carcinoma Renale 161 4.9

Epatocarcinoma 116 3.5

Tumore Testa-Collo 75 2.3

Tumori Rari 58 1.7

Altro 151 4.6

Totale 3305 100.0

Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica

87.9%87.9%

Patologia N. %








Tumori Rari 58 1.7

Altro 151 4.6

Totale 3305 100.0

Distribuzione dei pazienti per tipo di impiego

*Uso off-label: 506/3305 = 15.3%

Tipo di impiego N. %

Eleggibile in Onco-AIFA 2066 62.5

Non eleggibile in Onco-AIFA 1239 37.5

On-Label 494 14.9

Off-Label * 410 12.4

Legge 648/96 235 7.1

Protocollo Spontaneo * 96 2.9

Altro protocollo 4 0.1

Totale 3305 100.0

Impiego non Onco-AIFA e off-label negli anni 2008-2011*

*anno 2011: 1 gennaio – 22 novembre

Test for trend: p<0.001

Pazienti con uso off-label per patologia

Patologia Off-Label % sul tot off-label






Tumori Rari 11 2.2



Altro 80 15.8

Totale 506 100.0

Pazienti con uso off-label per patologia

Patologia Off-Label % sul tot off-label

% sul tot patologia

Tumore Colon-Retto 208 41.1 19.7

Tumore Mammella 79 15.6 10.1

Tumori Ematologici 70 13.8 18.4

Tumore Testa-Collo 24 4.7 32.0

Carcinoma Polmonare 24 4.7 4.6

Tumori Rari 11 2.2 19.0

Carcinoma Renale 7 1.4 4.3

Epatocarcinoma 3 0.6 2.6

Altro 80 15.8 53.0

Totale 506 100.0 15.3

Pazienti con uso off-label per f. oncologico

Farmaco oncologico Off-Label % sul tot off-label

Bevacizumab (Avastin) 146 28.9Oxaliplatino 129 25.5Cetuximab (Erbitux) 55 10.9Talidomide 53 10.5Trastuzumab (Herceptin) 51 10.1Pemetrexed (Alimta) 16 3.2Erlotinib (Tarceva) 14 2.8Rituximab (Mabthera) 12 2.4Sorafenib (Nexavar) 8 1.6Sunitinib (Sutent) 4 0.8Bortezomib (Velcade) 3 0.6Panitumumab (Vectibix) 3 0.6Temsirolimus (Torisel) 3 0.6Lenalidomide (Revlimid) 2 0.4Trabectedina (Yondelis) 2 0.4Everolimus (Afinitor) 2 0.4Fulvestrant (Faslodex) 1 0.2Lapatinib (Tyverb) 1 0.2Dasatinib (Sprycel) 1 0.2Totale 506 100.0

Pazienti con uso off-label per f. oncologico

Farmaco oncologico Off-Label % sul tot off-label

% sul tot f. oncologico

Bevacizumab (Avastin) 146 28.9 21.3Oxaliplatino 129 25.5 29.7Cetuximab (Erbitux) 55 10.9 21.7Talidomide 53 10.5 65.4Trastuzumab (Herceptin) 51 10.1 9.2Pemetrexed (Alimta) 16 3.2 7.5Erlotinib (Tarceva) 14 2.8 4.8Rituximab (Mabthera) 12 2.4 7.3Sorafenib (Nexavar) 8 1.6 5.8Sunitinib (Sutent) 4 0.8 3.4Bortezomib (Velcade) 3 0.6 5.6Panitumumab (Vectibix) 3 0.6 8.3Temsirolimus (Torisel) 3 0.6 42.9Lenalidomide (Revlimid) 2 0.4 4.5Trabectedina (Yondelis) 2 0.4 8.7Everolimus (Afinitor) 2 0.4 15.4Fulvestrant (Faslodex) 1 0.2 1.0Lapatinib (Tyverb) 1 0.2 2.6Dasatinib (Sprycel) 1 0.2 4.8Totale 506 100.0 15.3

Confronto paz. off-label vs. paz. on-label

Caratteristiche pazienti Off-label On-label p-value

N. % N. %

Età mediana (range interquartile) 65 (55-73) 65 (56-73) 0.81

Sesso 0.10

Femmine 239 47.2 1432 51.2Maschi 267 52.8 1367 48.8Performance Status (ECOG) 0.004

0 234 46.2 1480 52.91 224 44.3 1020 36.42-4 48 9.5 295 10.5Missing - - 4 0.2Totale 506 100.0 2799 100.0

Confronto paz. off-label vs. paz. on-label

Caratteristiche pazienti Off-label On-label p-value

N. % N. %

Stadio 0.009

I-II 58 11.5 311 11.1

III 111 21.9 448 16.0

IV 330 65.2 1987 71.0

Non valutabile 7 1.4 53 1.9

Linee di trattamento <0.001

Neoadiuvante/Adiuvante 88 17.4 432 15.4

I linea 158 31.2 1394 49.8

II linea 122 24.1 600 21.4

LineeSuccessive 138 27.3 373 13.3Totale 506 100.0 2799 100.0

Confronto paz. off-label vs. paz. on-labelMISURE DI ESITO: Overall Survival

Primi 10 mesi: HR*=0.95, 95%CI 0.75-1.19, p=0.64 Dopo 10 mesi: HR*=1.71, 95%CI 1.14-2.57, p=0.01

* Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

HR*=1.08, 95%CI 0.95-1.22, p=0.25 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

Confronto paz. off-label vs. paz. on-labelMISURE DI ESITO: Progression Free Survival

Studio ancora in corso …NON conclusioni MA considerazioni

Alta percentuale di condizioni non monitorate dall’AIFA (37.5%)

Uso off-label: una realtà (15%) da non negare/ignorare, ma da monitorare attentamente ed esaminare per produrre risultati (evidenze dalla pratica clinica)

PROMOFIA_Oncologici rappresenta un’occasione “unica” per: documentare la reale resa nella normale pratica clinica e migliorare

l’assistenza al malato fare [in]formazione sul campo: la riduzione dell’off-label negli anni

dovuta anche alla maggior attenzione e consapevolezza dei clinici

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