Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of...

Ereditarietà nei tumori:Ereditarietà nei tumori:Realtà o Fantasia?Realtà o Fantasia?

Roma, 8-10 giugno 2006Mediterranean School of Oncology

Le Nuove Frontieredel Nursing Oncologico

Enrico RicevutoEnrico RicevutoOncologia MedicaOncologia Medica

Università L’AquilaUniversità L’Aquila

AmbienteAmbiente AlimentazioneAlimentazione

SuscettibilitàSuscettibilitàGeneticaGenetica

Fattori di rischio nello sviluppo dei Fattori di rischio nello sviluppo dei tumoritumori

Ambiente, Alimentazione e FamiliaritàAmbiente, Alimentazione e Familiarità

Peto, 1981Peto, 1981

1%30%

33%

1%

1%

4%

5%

2%

10% 7%

4%2%

Radiation

Tobacco

Diet

UVA/B

Chemicals products

Industry

Unknown

Pollution

Virus

Heredity

Sexual factors

Alcool

I Tumori: Malattie multifattorialiI Tumori: Malattie multifattoriali

ObiettiviObiettivi

• Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica

• Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio

Realtà o Fantasia?Realtà o Fantasia?

In cosa consiste?In cosa consiste?

• Diagnosi precoce di neoplasieDiagnosi precoce di neoplasie

• Diagnosi di rischioDiagnosi di rischio

(in assenza di neoplasia)(in assenza di neoplasia)

• FamiliaritàFamiliarità

• Predisposizione genetica

• Modalità della trasmissione (autosomica dominante)

• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)

• Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)

• Sensibilità diagnostica

Spunti di considerazioneSpunti di considerazione

Patogenesi molecolare dei tumoriPatogenesi molecolare dei tumori

Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaPenetranza bassaPenetranza bassa 20%20%

Penetranza elevataPenetranza elevata 10%10%

Sporadici Sporadici 70%70%

Eredo-familiariEredo-familiari30%30%

• Familiarità

• Predisposizione geneticaPredisposizione genetica






Predisposizione o suscettibilità Predisposizione o suscettibilità genetica alle neoplasiegenetica alle neoplasie

Trasmissione ereditaria Trasmissione ereditaria

dell’ dell’ inattivazione di una delle due copie di inattivazione di una delle due copie di particolari geniparticolari geni

che determina un incremento consistente che determina un incremento consistente

del del rischio di sviluppare tumoririschio di sviluppare tumori nel corso della vita nel corso della vita

Predisposizione genetica ai tumoriPredisposizione genetica ai tumori SindromeSindrome GeneGene LocusLocus Retinoblastoma familiareRetinoblastoma familiare RB1RB1 13q1413q14 Tumore di WilmsTumore di Wilms WT1WT1 11p13 11p13 MEN IMEN I MEN1MEN1 11q1311q13 MENI, Carcinoma midollare tiroideMENI, Carcinoma midollare tiroide RETRET 10q1110q11 Li-FraumeniLi-Fraumeni p53p53 17p1317p13 Carcinoma renale Carcinoma renale VHLVHL 3p3p Mammella/OvaioMammella/Ovaio BRCA1BRCA1 17q2117q21 BRCA2BRCA2 13q12-13q12-

1313 HNPCCHNPCC MSH2MSH2 2p15-162p15-16 MLH1MLH1 3p213p21 MSH6MSH6 2p15-162p15-16 PMS1PMS1 2q312q31 PMS2PMS2 7p227p22 Melanomi familiariMelanomi familiari p16p16 9p219p21

Predisposizione geneticaPredisposizione genetica Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella

SindromeSindrome GeniGeni %% Mammella/OvaioMammella/Ovaio BRCA1BRCA1 4545 BRCA2BRCA2 4040 ?? ...... Li-FraumeniLi-Fraumeni P53P53 ...... CowdenCowden PTENPTEN ...... Muir-TorreMuir-Torre MSH2, MLH1MSH2, MLH1 ...... Atassia/TeleangectasiaAtassia/Teleangectasia ATMATM ......

In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari?

Sporadico Raggruppamenti familiari EreditariSporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Carcinoma ovaricoCarcinoma ovaricoCarcinoma mammarioCarcinoma mammario

5–10%5–10% 5–10%5–10%

15–20% 15–20%

Predisposizione genetica Predisposizione genetica Carcinoma del colonCarcinoma del colon

SindromeSindrome CaratteristicheCaratteristiche Geni coinvoltiGeni coinvolti FAPFAP poliposi, macchie retinicheAPCpoliposi, macchie retinicheAPC GardnerGardner FAP, tumori desmoidi ed FAP, tumori desmoidi ed APCAPC osteomi mandibolariosteomi mandibolari TurcotTurcot FAP, tumori cerebraliFAP, tumori cerebrali APCAPC HNPCC IHNPCC I carcinomi del coloncarcinomi del colon MSH2, MLH1MSH2, MLH1 IIII ca. colon, endometrio, ca. colon, endometrio, MSH6, PMS1, MSH6, PMS1, ovaio, stomaco, urotelialeovaio, stomaco, uroteliale PMS2PMS2

• Familiarità


• Modalità della trasmissione (autosomica Modalità della trasmissione (autosomica dominante)dominante)





Identificazione di soggetti predisposti nelle Identificazione di soggetti predisposti nelle famiglie a rischiofamiglie a rischio

• Probabilità di avere Probabilità di avere ereditato la ereditato la predisposizione predisposizione geneticagenetica

50%50%

• Probabilità di non Probabilità di non avere ereditato la avere ereditato la predisposizione predisposizione geneticagenetica

50%50%

*

* ** * *

*

*

*62

72

77

77

60

48

52

34

79

54 51 48 4543

57

BRCA1+

BRCA1 -

RM/02/026 BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)

BRCA1+ EX 11 1581insA(stop489)

• Familiarità



• Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)Rischio di sviluppare neoplasie (penetranza)




Rischio cumulativo di sviluppare il Rischio cumulativo di sviluppare il carcinoma della mammella carcinoma della mammella

• Popolazione femminile (USA)Popolazione femminile (USA) 12%12%

• Donne con predisposizione genetica BRCA1/2 Donne con predisposizione genetica BRCA1/2

Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammella 56-80%56-80%

Carcinoma dell’ovaioCarcinoma dell’ovaio 13-60%13-60%

BRCA1/2 Breast Cancer RiskBRCA1/2 Breast Cancer Risk

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

30 40 50 60 70

BRCA1

BRCA2

AgeAge

Cum

ula

tive R

isk

Cum

ula

tive R

isk

Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99sEeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

Penetranza elevata, variabile ed incerta Penetranza elevata, variabile ed incerta della predisposizione geneticadella predisposizione genetica

• Probabilità di Probabilità di sviluppare un sviluppare un tumoretumore

56-80%56-80%

• Probabilità di non Probabilità di non sviluppare un sviluppare un tumoretumore

20-44%20-44%

• Familiarità




• Variabilità dell’espressione della Variabilità dell’espressione della predisposizione genetica (espressività)predisposizione genetica (espressività)



BRCA1/2 Ovarian Cancer RiskBRCA1/2 Ovarian Cancer Risk

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

30 40 50 60 70

BRCA1

BRCA2

AgeAge

Cum

ula

tive R

isk

Cum

ula

tive R

isk

Eeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99sEeles and Powles, JCO Vol 18, 2000: pp93s-99s

Carriers BRCA1/BRCA2Carriers BRCA1/BRCA2 Rischio relativo di neoplasieRischio relativo di neoplasie

Cancer BRCA1+ BRCA2+

Colon 4.11 -Prostate 3.33 3.64Pancreas - 2.95Melanoma - 2.43Stomach - 2.06Pharynx - 1.87Gall bladder - 4.14Others 4.21 3.08

Ford, Lancet’94Ford, Lancet’94BCLC, JNCI’99BCLC, JNCI’99

• Familiarità





• Sensibilità diagnosticaSensibilità diagnostica


Predisposizione geneticaPredisposizione geneticaSensibilità diagnostica delle analisi geneticheSensibilità diagnostica delle analisi genetiche

• Probabilità di Probabilità di individuare la individuare la predisposizione predisposizione geneticagenetica

70%70%

• Probabilità di non Probabilità di non individuare la individuare la predisposizione predisposizione geneticagenetica

30%30%

Carcinoma della mammellaCarcinoma della mammellaPredisposizione genetica BRCA1/2Predisposizione genetica BRCA1/2

• HereditaryHereditary BCs BCs 5-10% 5-10%

• BRCA1/2+ BCsBRCA1/2+ BCs 3-5%3-5%

• BRCA1/2+ in high-risk familiesBRCA1/2+ in high-risk families– Linkage+Linkage+ 90%90%– >>4 BCs4 BCs 55%55%– Sensitivity of mutation detectionSensitivity of mutation detection 68%68%– Undetected inactivationUndetected inactivation 32% 32%

HNPCC/AMS+HNPCC/AMS+Sensibilità diagnostica-Mutazioni puntiformi

MLH1 25% MSH2 25% MSH6 5%

-Riarrangiamenti genomici MSH2 10% MLH1 <4%

70%

GeneGene BRCA1 BRCA1Caratteristiche strutturaliCaratteristiche strutturali

• Locus cromosomicoLocus cromosomico 17q12-2117q12-21

• DNA genomicoDNA genomico 81 kb81 kbcDNAcDNA 5711 nt.5711 nt.

EsoniEsoni 2323

Grande esone (11)Grande esone (11) 34273427

““AluAlu repeats” repeats” 41.5%41.5%

• mRNAmRNA 7.8 kb.7.8 kb.

• ProteinProtein aa 1863 aa. (220 KD.)1863 aa. (220 KD.)

Obiettivi didattici Obiettivi didattici

• Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione genetica

• Gestione clinica delle famiglie a rischioGestione clinica delle famiglie a rischio

Familiarità e predisposizione geneticaFamiliarità e predisposizione geneticaFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica

• Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischio

• Counselling genetico Counselling genetico

• Analisi geneticaAnalisi genetica

• Segregazione della predisposizioneSegregazione della predisposizione

• Sorveglianza diagnosticaSorveglianza diagnostica

• Strategie terapeutiche preventiveStrategie terapeutiche preventive

Selezione delle famiglie a rischioSelezione delle famiglie a rischioCriteri generaliCriteri generali

• Precoce età di insorgenzaPrecoce età di insorgenza

• Neoplasie multipleNeoplasie multiple

• FamiliaritàFamiliarità genericagenerica

specificaspecifica

tumori associati in una stessa tumori associati in una stessa sindromesindrome

• MulticentricitàMulticentricità multifocalitàmultifocalità

bilateralitàbilateralità

Criteri di selezione delle famiglie a rischioCriteri di selezione delle famiglie a rischio

Probando Tipologia

Carcinoma della mammella e dell’ovaio familiare

stessa paziente

Carcinoma della mammella familiare >3 casi

2 casi (1<50 anni)

Carcinoma della mammella a precoce età <35 anni

Carcinoma della mammella maschile

Carcinoma dell’ovaio familiare

Predisposizione genetica alle neoplasiePredisposizione genetica alle neoplasieFasi della gestione clinicaFasi della gestione clinica


• Counselling geneticoCounselling genetico





Counselling pre-testCounselling pre-test• AnamnesiAnamnesi

• Albero genealogicoAlbero genealogico

• Informazione predisposizione geneticaInformazione predisposizione genetica

• Valutazione psicologicaValutazione psicologica

• Stima rischio a prioriStima rischio a priori

• Comunicazione del rischioComunicazione del rischio

• Proposta analisi geneticaProposta analisi genetica

• Consenso informato scrittoConsenso informato scritto

• Proposta di strategie preventiveProposta di strategie preventive

• Referto pre-testReferto pre-test

Counselling post-testCounselling post-test

• Rivalutazione psicologica e del consensoRivalutazione psicologica e del consenso

• Comunicazione esito analisi geneticaComunicazione esito analisi genetica

• Rivalutazione del rischioRivalutazione del rischio

• Rivalutazione opzioni preventiveRivalutazione opzioni preventive

• Referto post-testReferto post-test

Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Relazione tra familiarità e caratteristiche clinicheRelazione tra familiarità e caratteristiche cliniche

FC Total EO-BC Male BC

pretest N. BRCA +% N. BRCA +

% N. BRCA +% BRCA1 BRCA2

M>4 18 6 33 2 0 0 1 1 100 0 6

M3 28 6 21 6 3 50 2 1 50 1 5

M2 23 3 13 8 2 25 3 0 0 2 1

M1 9 0 0 7 0 0 2 0 0 0 0

M/O 16 9 56 - - - - - - 9 0

O>2 1 1 100 - - - - - - 1 0

Totale 95 25 26 23 5 22 8 2 25 13 12

% 14 13

Oncologia Medica, L’Aquila’05Oncologia Medica, L’Aquila’05

Mutazioni BRCA1/BRCA2 Mutazioni BRCA1/BRCA2 Sostituzione Sostituzione Tipologianucleotidica aminoacidica mutazione Famiglie BIC

BRCA1 236delTG stop39 M 1 1 volta300T>G C61G M 1 >150 volte1499insA stop479 F 1 2 volte1581insA stop 489 F 1 2 volteC2722G S868x N 1 10 volte

3135del4(CATT) stop1022 F 1 2 volte3875del4(GTCT) stop1262 F 1 97 volte

4086C>T 1323X N 1 4 volte3975del4(AGTG) stop1305 F 1 1volta

4236G/T stop1373 N 1 6volteC37786T 1395x N 1 26 volte5083del19 stop1870 F 2 19 volte

5154del5(CTAAT) stop1680 F 1 5 volte5268delT stop1719 F 1 Nuova5382insC stop1829 F 2 > 50 volte

BRCA2 472insA stop95 F 1 Nuova325G>T stopE33 F 1 Nuova

IVS6+1G>C 1 Nuova928delT stop240 F 1 3 volte

1466delT stop429 F 2 6 volteA3058T stop944 N 1 5 volte

6819delTG stop2001 F 1 15 volte3036del4(ACAA) stop958 F 1 40 volte

2816insA stop880 F 1 8volte6696delTG stop2174 F 1 17 volte8729delC stop2862 F 1 1volta

12

18

11

17

11

35

6

1111

12

20

11

11

11

20

1111

3

91011

16

11

esone

11

3

Incidenza carcinoma della mammella in donne a rischioIncidenza carcinoma della mammella in donne a rischioEfficacia della terapia medica preventivaEfficacia della terapia medica preventiva

SelectionCriteria

Surveillance(BC/100/y)

TMX(BC/100/y)

NSABP-P1 Gail 0.46 0.23 Fisher, JNCI’98

F+ 0.48 0.25

F+ >3BC 0.64 0.35

RMH Claus 0.48 0.46 Powles, Lancet’98

FCCRotterdam

BRCA+ 3.3 ? Brekelmans, JCO’01

Carriers BRCA1/2Carriers BRCA1/2 Strategie preventive e riduzione del rischioStrategie preventive e riduzione del rischio


• Chirurgia preventivaChirurgia preventiva Mastectomia bilaterale preventivaMastectomia bilaterale preventiva 90%90% Hartmann, Hartmann,

NEJM’99NEJM’99

Ovariectomia preventivaOvariectomia preventiva 53%53% Rebbeck, JNCI’99Rebbeck, JNCI’99

• ChemioprevenzioneChemioprevenzione ......

Università di L’AquilaUniversità di L’AquilaOncologia MedicaOncologia Medica

Paolo MarchettiPaolo Marchetti

Corrado FicorellaCorrado Ficorella

Enrico RicevutoEnrico Ricevuto

Christiana Di RoccoChristiana Di Rocco

Federica Casilli Federica Casilli

Giovanni CianciGiovanni Cianci

Franco CalistaFranco Calista

Federica De GalitiisFederica De Galitiis

Alessandra TessitoreAlessandra Tessitore

Tina SidoniTina Sidoni

Maria ManciniMaria Mancini

Università di ChietiUniversità di ChietiPatologia GeneralePatologia Generale

Renato Mariani CostantiniRenato Mariani Costantini

Oncologia MedicaOncologia Medica

Stefano IacobelliStefano Iacobelli

Patologia ClinicaPatologia Clinica

Stefano MartinottiStefano Martinotti

Università di Rouen, FranciaUniversità di Rouen, FranciaMario TosiMario Tosi

Università di Roma “La Sapienza”Università di Roma “La Sapienza”

Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia,Dipartimento Medicina Sperimentale e Patologia,

Alberto GulinoAlberto Gulino

Giuseppe GianniniGiuseppe Giannini

UCSC, CampobassoUCSC, Campobasso

Giovanni ScambiaGiovanni Scambia

Ida ParisIda Paris

Oncologia, S. Carlo di Nancy, RomaOncologia, S. Carlo di Nancy, Roma

Graziana RonzinoGraziana Ronzino

Oncologia, IDI, RomaOncologia, IDI, Roma

Roberto MoreseRoberto Morese

Ministero Esteri, Prevenzione Ministero Esteri, Prevenzione Oncologica, RomaOncologica, Roma

Nicoletta MazzeiNicoletta Mazzei

Oncologia, LatinaOncologia, Latina

AngeliniAngelini

Oncologia, SoraOncologia, Sora

Giovanni CianciGiovanni Cianci

Oncologia, ModenaOncologia, Modena

Laura CortesiLaura Cortesi

Dipartimento Medicina SperimentaleDipartimento Medicina Sperimentale

e Patologia, Università di Roma “La Sapienza”e Patologia, Università di Roma “La Sapienza”

Cecilia MidullaCecilia Midulla

Carlo CapalboCarlo Capalbo

Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Oncologia, Policlinico Umberto I, Università di Roma “La Sapienza”Roma “La Sapienza”

MarcheiMarchei

Enrico CortesiEnrico Cortesi

Marisa Di SeriMarisa Di Seri

Silverio TomaoSilverio Tomao

Rosina LanzaRosina Lanza

Silvia MeziSilvia Mezi

Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of...

Documents

Transcript of Ereditarietà nei tumori: Realtà o Fantasia? Roma, 8-10 giugno 2006 Mediterranean School of...