Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche

influenza vari stadi della carcinogenesi

Virchow (1863) Riteneva che le neoplasie originassero da lesioni infiammatorie cronicheInfiltrato leucocitario

Hardley (1907)La risposta infiammatoria nel melanoma riflette un processo regressivo

Tossina di Coley (1900)

MAGE (1991) primo antigene identificato nel melanoma umano

Nella fasi della cancerogenesi Nella fasi della cancerogenesi l’interazione tra i meccanismi della risposta l’interazione tra i meccanismi della risposta

innata e specifica innata e specifica possono contrastare la crescita della neoplasia possono contrastare la crescita della neoplasia

ma la possono anche favorire.ma la possono anche favorire.

Immunosorveglianza:

Il sistema immune può riconoscere i precursori del tumore e li distrugge prima che diventino clinicamente apparenti

Le cellule tumorali esprimono Ag che possono essere riconosciuti

dal sistema immune innato e specifico

Alcune citochine, endogene o somministrate per via sistemica, possono contrastare la formazione di tumori

Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienzeI tumori esprimono diversi antigeni deboli

Generalmente le cellule metastatiche sono meno antigeniche

Alcune citochine possono produrre un’esacerbazione della distruzione ai tessuti

Ag riconosciuti dai Linfociti

Possibile regressione spontanea di alcuni melanomi (antigenici)

Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze

I tumori esprimono diversi antigeni deboli

I tumori possono essere riconosciuti

Anni 50-60 Thomas e BurnettEsperimento di Phren

Anni 70Incidenza dei tumori è paragonabile nei topi nude

studi recenti : topi SCID aumento tumori spontanei e indotti da cancerogeni

risultati simili in pazienti immunosoppressi

Le cellule NK possono riconoscere cellule tumorali

che esprimono bassi livelli di MHC I

o attraverso la ADCC

…ma

…nei tumori primari e secondari la presenza di NK è modesta

Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA) Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA) e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)

BCG (carcinoma della vescica)INF-γ (mieloma multiplo)Il-2 (melanoma ca renale)

La stimolazione sistema immune innato e specifico è sempre stato uno scopo

importante per l’immunologia e l’oncologia

Nove anticorpi monoclonali bersagliano sei proteine associate associate a tumori: CD20(linfomi Hodgkin), Her/Neu (ca mammella), EGFR,VEGF (ca epatico), CD52, CD33

Vaccini: melanoma?HPV e HBV

THE year is 1892, and in a small ward of the Memorial Hospital in New York City, a male patient lies dying as a result of a large sarcoma that originated on his right arm. The patient has had an intermittent fever for 12 hours, but the fever hasn’t arisen from the cancer, it is a result of an injection the patient received from his physician; the physician’s name is William B. Coley, and he recently administered an injection of ‘Coley’s toxins’, a potent mix of bacterial toxins, which may cure the man of his cancer, but it may also kill him.

Come viene attivatauna risposta protettiva contro il tumore?

Perché è così difficile superare queste barriere?

Esistono almeno tre traguardi che devono essere raggiunti spontaneamente o con una terapia per avere una risposta immune efficiente contro

il tumore

Presentazione degli antigeni tumorali da parte delle cellule dendritiche

Promuovere un’adeguata risposta delle cellule T protettive

(CD8+ con attività citotossica)

Superare l’immunosoppressione indotta dal tumore

Inibizione della maturazione delle cell dendritiche

Perdita o riduzione di espressione degli Ag tumorali

Mascheramento degli Ag

Ridotta espressione di MHC I e II

Mancata espressione di molecole costimolatorie (B7)

Produzione di fattori immunosoppresivi

(IL-10, VEGF, TGFβ, PGE2, adenosina)

Attivazione di Linf reg/sop o di Th2 inefficaci

Reclutamento dei macrofagi

Vaccini contro il cancro

ProfilatticoHBV, HPV

TerapeuticoMAGE-A3

Provenge(sipuleucel-T), cancro della prostata avanzatoIpilimumab, melanoma metastatico

Ipilimumab blocca i CTLA-4

Regolatore negativo dei linfociti T

producono fattori di crescita, fattori angiogenici e enzimi proteolitici

che favoriscono la crescita e la metastasi del tumore

I macrofagi in opportune condizioni hanno potenzialità killer contro i tumori:ADCC, producono mediatori litici

ma anche

Il bilancio citochine e chemochine è critico

TNF (anche IL-1)Favorisce la distruzione cellulare e tisutale,

ma attiva i fibriblasti e promuove la ricostruzione dei tessuti

Danneggia l’albero vascolare, ma induce anche la produzione di fattori angiogenetici

Tumore primario: abbondante infiltrato leucocitario

E’ probabile che l’eccessiva produzione di citochine e chemochine dal tumore primario passi nella circolazione sistemiche e provochi effetti di desensibilazzazione

Metastasi sono associate a immunosoppressione e capacità di indurre risposte immunitarie

diverse da quella tumorale

La proliferazione cellulare sostenuta in un microambiente ricco di: Cellule infiammatorie

Fattori di crescitaStroma attivato

Agenti che promuovono un danno sul DNA

Vescica Schistosomiasi

Cervice HPV

Ovaio Infiammazione pelvica

Stomaco Gastrite da H P

Colon-retto Malattie infiammatorie intestinali

Fegato HBV, HCV

Polmone Silicio, asbesto

Sarcoma di Kaposi HHV8

Circa il 15% dei tumori sono associati ad agenti infettivi

Prevenzione e diagnosi precoce

Meccanismi di farmaco-resistenza

Scarsa irrorazione della massa tumorale

•Diminuzione del trasporto intracellulare

• Aumento del trasporto extra cellulare del farmaco

• Diminuzione dell’attivazione del farmaco

•Aumento dell’inattivazione del farmaco

•Aumentata capacità di riparazione del DNA

•Alterazioni del bersaglio del farmaco

•Alterazione processi apoptotici

Resistenza ai farmaci chemioterapici

indotta dall’espressione di glicoproteine di membrana

Estrudono i chemioterapici dalla cellula

o

ne diminuiscono l’entrata