Crosstalk tra cellule normali e neoplastiche
influenza vari stadi della carcinogenesi
Virchow (1863) Riteneva che le neoplasie originassero da lesioni infiammatorie cronicheInfiltrato leucocitario
Hardley (1907)La risposta infiammatoria nel melanoma riflette un processo regressivo
Tossina di Coley (1900)
MAGE (1991) primo antigene identificato nel melanoma umano
Nella fasi della cancerogenesi Nella fasi della cancerogenesi l’interazione tra i meccanismi della risposta l’interazione tra i meccanismi della risposta
innata e specifica innata e specifica possono contrastare la crescita della neoplasia possono contrastare la crescita della neoplasia
ma la possono anche favorire.ma la possono anche favorire.
Immunosorveglianza:
Il sistema immune può riconoscere i precursori del tumore e li distrugge prima che diventino clinicamente apparenti
Le cellule tumorali esprimono Ag che possono essere riconosciuti
dal sistema immune innato e specifico
Alcune citochine, endogene o somministrate per via sistemica, possono contrastare la formazione di tumori
Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienzeI tumori esprimono diversi antigeni deboli
Generalmente le cellule metastatiche sono meno antigeniche
Alcune citochine possono produrre un’esacerbazione della distruzione ai tessuti
Ag riconosciuti dai Linfociti
Possibile regressione spontanea di alcuni melanomi (antigenici)
Aumento di malattie neoplastiche in pazienti con immunodeficienze
I tumori esprimono diversi antigeni deboli
I tumori possono essere riconosciuti
Anni 50-60 Thomas e BurnettEsperimento di Phren
Anni 70Incidenza dei tumori è paragonabile nei topi nude
studi recenti : topi SCID aumento tumori spontanei e indotti da cancerogeni
risultati simili in pazienti immunosoppressi
Le cellule NK possono riconoscere cellule tumorali
che esprimono bassi livelli di MHC I
o attraverso la ADCC
…ma
…nei tumori primari e secondari la presenza di NK è modesta
Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA) Antigeni di trapianto tumore specifico (TSTA) e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)e antigeni di trapianto tumore associato (TATA)
BCG (carcinoma della vescica)INF-γ (mieloma multiplo)Il-2 (melanoma ca renale)
La stimolazione sistema immune innato e specifico è sempre stato uno scopo
importante per l’immunologia e l’oncologia
Nove anticorpi monoclonali bersagliano sei proteine associate associate a tumori: CD20(linfomi Hodgkin), Her/Neu (ca mammella), EGFR,VEGF (ca epatico), CD52, CD33
Vaccini: melanoma?HPV e HBV
THE year is 1892, and in a small ward of the Memorial Hospital in New York City, a male patient lies dying as a result of a large sarcoma that originated on his right arm. The patient has had an intermittent fever for 12 hours, but the fever hasn’t arisen from the cancer, it is a result of an injection the patient received from his physician; the physician’s name is William B. Coley, and he recently administered an injection of ‘Coley’s toxins’, a potent mix of bacterial toxins, which may cure the man of his cancer, but it may also kill him.
Come viene attivatauna risposta protettiva contro il tumore?
Perché è così difficile superare queste barriere?
Esistono almeno tre traguardi che devono essere raggiunti spontaneamente o con una terapia per avere una risposta immune efficiente contro
il tumore
Presentazione degli antigeni tumorali da parte delle cellule dendritiche
Promuovere un’adeguata risposta delle cellule T protettive
(CD8+ con attività citotossica)
Superare l’immunosoppressione indotta dal tumore
Inibizione della maturazione delle cell dendritiche
Perdita o riduzione di espressione degli Ag tumorali
Mascheramento degli Ag
Ridotta espressione di MHC I e II
Mancata espressione di molecole costimolatorie (B7)
Produzione di fattori immunosoppresivi
(IL-10, VEGF, TGFβ, PGE2, adenosina)
Attivazione di Linf reg/sop o di Th2 inefficaci
Reclutamento dei macrofagi
Vaccini contro il cancro
ProfilatticoHBV, HPV
TerapeuticoMAGE-A3
Provenge(sipuleucel-T), cancro della prostata avanzatoIpilimumab, melanoma metastatico
Ipilimumab blocca i CTLA-4
Regolatore negativo dei linfociti T
producono fattori di crescita, fattori angiogenici e enzimi proteolitici
che favoriscono la crescita e la metastasi del tumore
I macrofagi in opportune condizioni hanno potenzialità killer contro i tumori:ADCC, producono mediatori litici
ma anche
Il bilancio citochine e chemochine è critico
TNF (anche IL-1)Favorisce la distruzione cellulare e tisutale,
ma attiva i fibriblasti e promuove la ricostruzione dei tessuti
Danneggia l’albero vascolare, ma induce anche la produzione di fattori angiogenetici
Tumore primario: abbondante infiltrato leucocitario
E’ probabile che l’eccessiva produzione di citochine e chemochine dal tumore primario passi nella circolazione sistemiche e provochi effetti di desensibilazzazione
Metastasi sono associate a immunosoppressione e capacità di indurre risposte immunitarie
diverse da quella tumorale
La proliferazione cellulare sostenuta in un microambiente ricco di: Cellule infiammatorie
Fattori di crescitaStroma attivato
Agenti che promuovono un danno sul DNA
Vescica Schistosomiasi
Cervice HPV
Ovaio Infiammazione pelvica
Stomaco Gastrite da H P
Colon-retto Malattie infiammatorie intestinali
Fegato HBV, HCV
Polmone Silicio, asbesto
Sarcoma di Kaposi HHV8
Circa il 15% dei tumori sono associati ad agenti infettivi
Prevenzione e diagnosi precoce
Meccanismi di farmaco-resistenza
Scarsa irrorazione della massa tumorale
•Diminuzione del trasporto intracellulare
• Aumento del trasporto extra cellulare del farmaco
• Diminuzione dell’attivazione del farmaco
•Aumento dell’inattivazione del farmaco
•Aumentata capacità di riparazione del DNA
•Alterazioni del bersaglio del farmaco
•Alterazione processi apoptotici
Resistenza ai farmaci chemioterapici
indotta dall’espressione di glicoproteine di membrana
Estrudono i chemioterapici dalla cellula
o
ne diminuiscono l’entrata
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