Cellula Tumorale Cellula Normale Quali sono le cause del cancro ? Quali meccanismi provocano la...

Cellula Tumorale

Cellula Normale

Quali sono le cause del cancro ?

Quali meccanismi provocano

la comparsa di cellule neoplastiche ?

Meccanismi della cancerogenesi

Interazione

Epidemiologia dei tumori

Miglioramento delle tecniche diagnostiche, aumento dei controlli di screening

Allungamento della vita media

Larga diffusione di sostanze chimiche di neosintesi, con conseguente aumento del rischio cancerogeno da esposizione

L’incremento dell’incidenza può essere spiegato da due tendenze opposte:

Epidemiologia dei tumoriRischio oncogeno occupazionale (20-40%)

Rischio oncogeno ambientale (3%)

Rischio oncogeno iatrogeno (1%)

Rischio oncogeno alimentare

Rischio oncogeno voluttuario

Fattori ambientali: l’inquinamento chimico ed industriale

Fattori ambientali: alcuni comportamenti “a rischio”

Periodo di latenzaCancerogenesi a più stadi

1

Mesi,

Anni

2 3

Crescita lenta

Cellula normale

Cellula suscettibile

Cellula tumoraleCellula tumoralesilente

X

Agente cancerogeno

Cellula tumoraleX XInstabilità intrinseca

Meccanismi di difesa

Iniziazione e promozione

Stimolo iniziale Cellula normale

Cellula potenzialmentecancerosa

Cellula tumoralePeriodo di progressione (promozione)

Induzione Modificata da:Fattori genetici Accessibilità cellule bersaglio Riparazione

Influenzata da:Agenti promoventiBilancio ormonaleRisposta locale dei tessutiRisposta immunitaria

Epidemiologia molecolare per individuare le

interazioni gene-ambiente Metabolismo dei cancerogeni

Suscettibilità

ereditaria

Addotti che danneggiano il DNA

Mutazioni/Cambiamenti genetici

Ripari al DNA/Instabilità

genomica

VALUTAZIONE DI RISCHIO DEL CANCRO UMANO- identificazione di rischio - dose response

- valutazione di esposizione - caratterizzazione del rischio

Dose molecolare

Rischio di mutazione

Fattori che influenzano

l’incidenza e la mortalità

INCIDENZA MORTALITA’

Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è

emerso:

- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole

(“cancerogeni completi”)

- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto

non viene esposto ad altre sostanze: le prime si definiscono

“agenti inizianti”, le seconde “agenti promoventi”

- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico

del DNA della cellula, mentre gli agenti promoventi in genere

inducono stimoli alla proliferazione

- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si

potranno manifestare anomalie nel comportamento di crescita

cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’

agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei

meccanismi del ciclo cellulare e della mitosi.

Cancerogenesi Chimica• Lo studio delle sostanze chimiche come

causa di neoplasie ha permesso di comprendere la patogenesi della maggior parte dei Tumori spontanei

• Tali tumori dipendono dall’esposizione prolungata a dosi elevate di alcune sostanze chimiche dette cancerogeni

• Tumori indotti chimicamente sono caratterizzati da lunghi tempi di insorgenza

Cancerogenesi Chimica• Durante lo sviluppo del tumore si possono

distinguere diverse fasi (Ca polmonare dei fumatori, Ca del collo dell’utero)

• Si può riconoscere una prima fase di lesioni preneoplastiche reversibili, seguite da un periodo si latenza, dall’acquisizione di atipie neoplastiche vere e proprie e infine all’acquisizione dell’invasività e della capacità di metastatizzare

• Queste caratteristiche possono essere riprodotte in laboratorio, studiando l’insorgenza dei tumori indotti sperimentalmente

I fondamentali studi di

Cancerogenesi Sperimentale

negli animali da laboratorio

Cancerogenesi Chimica

Applicazione di un cancerogeno Spennellatura

di catrame

Comparsa di lesione preneoplastica

Fase di iniziazione

Lesioni di tipo iperplastico, necrotico-degenerative

Sospendendo il trattamentoScomparsa delle lesionipreneoplastiche

Fase di latenza

Cancerogenesi Chimica

Spontaneamente dopo il tempo di latenza può insorgere il tumore

Il tempo di latenza può essere ridotto applicando sostanze promuoventi

Fase di promozione

Fase di latenza

Fase di progressione

Con il passare del tempo il tumoreAcquisisce caratteristiche di malignità,invasività, capacità di metastatizzazione,cachessia

http://www.med.unibs.it/~rusnati/1c/sld001.htm

INDUZIONE SPERIMENTALE DI TUMORI IN LABORATORIO A differenza di come si somministrano le sostanze inizianti e promuoventi la neoplasia può insorgere o meno

Diapositiva 16 di 17





http://www.med.unibs.it/~rusnati/1c/index.htm

http://www.med.unibs.it/~rusnati/1c/tsld016.htm

Attivazione metabolica extraepatica dei pro-cancerogeni

Il benzo(a)pirene può essere modificato a livello cutaneo (sito di assorbimento) e causare tumori cutanei. La modificazione strutturale che il benzopirene subisce a livello cutaneo e diversa da quella epatica

O

O OZone preferenziali di

ossidazioneed ossigenazione


Amine (derivate dalla digestione delle proteine)

Acidità gastrica

Nitrosamine

Elettrofile, interagiscono con il DNA delle cellule della mucosa gastrica causando l’insorgenza del Ca

Nitrati, nitriti


Perdendo il residuo glicuronico, la 2-naftilamina perde parte della sua solubilità, ma non quella di interagire con il DNA. Precipita nella vescica accumulandosi nell’epitelio vescicale, trasformando le cellule epiteliali.

2-naftilamina

Enzimi della flora batterica intestinale

2-naftilamina glicuronatasolforata

Ac. glicuronicoAc,solforico

β-glicuronidasi

2-naftilaminasolforata


Sostanze endogene necessarie al corretto assorbimento di grassi dalla dieta

Cicasina

Enzimi della flora batterica intestinale

Sali biliari

Cancerogeni Endogeni

Si accumulano a livello della mucosa intestinale, causando tumori dell’intestino








http://www.med.unibs.it/%7Erusnati/3c/sld011.htm



http://www.med.unibs.it/%7Erusnati/3c/index.htm

http://www.med.unibs.it/%7Erusnati/3c/tsld012.htm

Cancerogenesi Chimica: la fase di promozione

• A partire da una cellula già iniziata, si sviluppa la neoplasia

• Le sostanze responsabili di tale evento, i promuoventi, non sono cancerogeni se somministrati deparatamente dall’iniziante

• Non interagiscono con il DNA (Non mutageni)

• L’azione dei promuoventi può essere reversibile, si manifesta solo sopra una certa dose soglia

• In ultima analisi, l’evento determinato dal promuovente che scatena la trasformazione cellulare è l’induzione alla proliferazione cellulare


• Nei primi stadi della promozione l’azione iperplastica si esercita sia sulle cellule normali che su quelle iniziate

(STADIO 1 della promozione)• Successivamente avviene una proliferazione

selettiva (STADIO 2 della promozione, selezione)

• Si formano ‘ foci proliferativi’ che si presentano come noduli neoplastici paragonabili a tumori benigni


La proliferazione selettiva delle cellule iniziate può dipendere da diverse caratteristiche che, durante la stimolazione promuovente, differenziano il comportamento proliferativo delle cellule trasformate da quelle normali

Differente inibizioneDifferente stimolazione

Necrosi e rigenerazione differenzialeDifferente ritorno alla fase quiescente

L e differenze che si instaurano tra cellule normali e iniziate sono determinate da mutazioni subite su oncogeni diversi

Dagli studi di Cancerogenesi chimica sperimentale è emerso che :

- alcune sostanze chimiche possono dare tumori da sole (“cancerogeni completi”)

- altre sostanze non producono alterazioni, finché lo stesso tessuto non viene esposto ad altre

sostanze: le prime si definiscono “agenti inizianti”, le seconde “agenti promoventi”

- è oggi chiaro che gli agenti inizianti provocano alterazioni a carico del DNA della cellula,

mentre gli agenti promoventi in genere inducono stimoli alla proliferazione

- durante questa proliferazione indotta da un promovente, si potranno manifestare anomalie

nel comportamento di crescita cellulare, derivanti da alterazioni eventualmente prodotte dall’

agente iniziante a carico di geni che partecipano al controllo dei meccanismi del ciclo

cellulare e della mitosi.

Cancerogenesi Chimica: Iniziazione

Iniziante

Iniziazione: la cellula iniziata subisce una mutazione a livello di un oncogene che non dà effetto fenotipico, perché non è utilizzato dalla cellula quiescente

PERIODO DI LATENZA

Cancerogenesi Chimica: Promozione

Promozione (fase 1): l’agente promuovente agisce su tutte le cellule (normali e iniziate)Risvegliando l’oncogene sia sano che mutato e determinando proliferazione cellulare

Promovente

Iperplasia

Cancerogenesi Chimica: Promozione

Promozione (fase 2): rimosso l’agente promuovente l’oncogene sano smette di essere stimolato di conseguenza le cellule normali smettono di proliferare e tornano quiescenti (si può osservare anche una regressione della proliferazione. Nelle cellule iniziate,l’oncogene mutato, non risentendo più degli stimoli inibitori, continua a stimolare la proliferazione incontrollata

Promovente

Neoplasia benigna

Promozione

• E’ il processo mediante il quale si induce la trasformazione neoplastica di una cellula già esposta ad un agente iniziante

• Tale processo è causato dai promotori, una categoria di sostanze eterogenee sia dal punto di vista strutturale che funzionale

• I promuoventi possono essere molecole endogene• L’evento più frequente determinato dai

promuoventi è la proliferazione cellulare.

Promozione

La proliferazione cellulare è indotta dai promuoventi attraverso meccanismi epigentici

I promotori non interagiscono con il DNA ma inducono la proliferazione cellulare interagendo con specifici recettori di superficie e/o attivando secondi messaggeri intracellulari

Tra gli eventi innescati dai promuoventi ricordiamo: Alterazione della sintesi di fosfolipidi Aumento della sintesi di ac. Nucleici

Induzione di attività enzimatiche Alterazione della distribuzione intracellulare di Ca++

Rilascio di PGE Alterazione della morfologia cellulare Depolimerizzazione del citoscheletro

Alterazione del differenziamento cellulare Sintesi di poliamine

Promozione

Il promotore più studiato nella chimica sperimentale è il TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate), che è il principio attivo dell’olio di Croton

E’ una molecola lipofila che attraversa la membrana plasmatica in assenza di recettori specifici

Il TPA induce proliferazione cellulare e inibisce la comunicazione intracellulare necessaria al controllo

Progressione Le fasi di iniziazione e promozione

portano alla trasformazione in senso benigno

Il passaggio da cellula tumorale benigna avviene nel corso della fase di progressione

La cellula tumorale benigna (attivamente proliferante) è caratterizzata da una maggiore instabilità genetica se confrontata alla cellula normale di derivazione

Nella fase di progressione si accumulano altre mutazioni geniche

Tali mutazioni determinano l’acquisizione del fenotipo maligno, ovvero capacità metastatica, alterazione del metabolismo energetco

Le cellule della stessa massa tumorale possono subire ulteriori mutazioni e acquisire fenotipi diversi: ETEROGENEITA’ CELLULARE CARATTERISTICA DEI T. MALIGNI

Cambi

di differenziamento:

Metaplasie

Epitelio pluristratificatonon cheratinizzato

Caratteri di displasia,(grado massimo =

= carcinoma in situ)

Alterazioni dell’

architettura tissutale:

Displasie

Le Precancerosi (Lesioni Preneoplastiche)

Precancerosi :condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche

osservate dalla cancerogenesi sperimentale

Leucoplachia

Precancerosi :condizioni dal significato analogo a quello delle lesioni pre-neoplastiche

osservate dalla cancerogenesi sperimentale

EPITELIO CILINDRICOECTOPICO

Poliposi del ColonPoliposi del Colon

Fattori endogeni: genetici: le Neoplasie “Ereditarie”

Neurofibromatosidi von Recklinghausen

fibromi multipli delle guainedei nervi periferici

mal. ereditaria dominante

Cancerogenichimici

UV

Cellula Normale

Cellula Tumorale

Radiazioni

Virus

Errori di replicazione

Danno al DNA

Mutazionipuntiformi

Riarrangiamenti(traslocazioni, delezioni,

Amplificazione)

Alterazioni al DNA di geni che controllano la proliferazione (oncogeni e geni oncosoppressori)- Proliferazione sregolata

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