CRITERI DIAGNOSTICI E

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

NELLA SCLEROSI MULTIPLA

Dr Francesco Logullo, Dr.ssa Elisabetta Cartechini, Dr.ssa Martina Pesallaccia

UOC Neurologia Macerata

AV3 ASUR MARCHE

IN TEMA DI FARMACI….

-non ho conflitti di interesse per quanto riguarda le

terapie che saranno oggetto delle relazioni

-non percepisco compenso per questa relazione

SM: PATOLOGIA NEUROINFIAMMATORIA E NEURODEGENERATIVA

IMMUNOMEDIATA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

LA DIAGNOSI di SM SI BASA SULLA DIMOSTRAZIONE DELLA PRESENZA

DI (specifiche?) LESIONI FLOGISTICHE A PATOGENESI AUTOIMMUNE

DISSEMINATE NEL SNC DAL PUNTO DI VISTA CLINICO E/O

NEURORADIOLOGICO (RM) NEL TEMPO (DIT) PER RECIDIVA O

PROGRESSIONE E NELLO SPAZIO (DIS) E NELL’ESCLUSIONE DI

DIAGNOSI ALTERNATIVE

DECORSO CLINICO,

SINTOMATOLOGIA

GRAVITA’ DELLA SM:

SONO ETEROGENEI E SONO STATE PERCIO’ ENUCLEATE DIVERSE TIPOLOGIE DI SM:

RIS: SINDROME RADIOLOGICAMENTE ISOLATA

CIS: SINDROME CLINICAMENTE ISOLATA

SMRR:SCLEROSI MULTIPLA RECIDIVANTE-REMITTENTE

SMSP OVVERO SCLEROSI MULTIPLA SECONDARIAMENTE PROGRESSIVA

SMPP: SCLEROSI MULTIPLA PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA

FORMA TUMEFATTIVA

NE ESISTONO DIVERSI IMMUNOFENOTIPI

PROFILI TEMPORALI DELLA SCLEROSI MULTIPLA

L’INCIDENZA E LA PREVALENZA DELLA SCLEROSI MULTIPLA SONO IN AUMENTO NEI PAESI OCCIDENTALI (prevalenza ~ 0,1% nella

popolazione di origine caucasica), SOPRATTUTTO PER UN

INCREMENTO DELLE CAPACITÀ DIAGNOSTICHE E DELLA

CONSAPEVOLEZZA DI PAZIENTI E MEDICI

CONTEMPORANEAMENTE E’ PROGRESSIVAMENTE AUMENTATA LA

PRESSIONE «MEDIATICA» (ANCHE COMMERCIALE) E

L’INDICAZIONE POSTA DAGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI AD

INIZIARE PRECOCEMENTE LA TERAPIA FARMACOLOGICA

IMMUNOMODULANTE/IMMUNOSOPPRESSIVA (step-down o step-

up)

CIO’ HA COMPORTATO ANCHE UN INCREMENTO DELLE

DIAGNOSI ERRATE, CAUSATE SOPRATTUTTO DALLA SOVRASTIMA

DI DISTURBI SOGGETTIVI ASSOCIATI A REPERTI RM IN REALTA’

NON DIAGNOSTICI

GLI ERRORI SONO SOPRATTUTTO DI DUE TIPI:

1) DIAGNOSI DI SM IN PAZIENTI CON ALTRE PATOLOGIE

FLOGISTICO-DEMIELINIZZANTI DEL SNC

2) DIAGNOSI DI SM IN PAZIENTI CON PATOLOGIE DEL SNC NON

DI TIPO FLOGISTICO-DEMIELINIZZANTE (soprattutto emicrania

o in pazienti con disturbi psichici e reperti RM in realtà

erroneamente interpretati)

I CRITERI DIAGNOSTICI (MCDONALD 2010 E LORO REVISIONE

2017, Lancet 2018) TENDONO AD ESSERE «CIRCOLARI»: PER

ESEMPIO LA CIS (CLINICALLY ISOLATED SYNDROME) E’ UN

EPISODIO CLINICO NEUROLOGICO (SINTOMO O SEGNO)

MONOFASICO, MONO O MULTIFOCALE, A SVILUPPO ACUTO O

SUBACUTO CHE DURA ALMENO 24 ORE E CHE SIA DOVUTO A UN

PROCESSO DEMIELINIZZANTE INFIAMMATORIO ACUTO DEL

SISTEMA NERVOSO CENTRALE IN ASSENZA DI FEBBRE OD

INFEZIONE E IN ASSENZA DI DIAGNOSI ALTERNATIVA

NEL PAZIENTE CON SM NOTA QUESTA E’ ANCHE LA DEFINIZIONE DI

UNA RECIDIVA (attacco, relapse, esacerbazione)

DIAGNOSI: COME?

-ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO

-ESAMI EMATOCHIMICI

-RM ENCEFALO + MIDOLLO CERVICO-DORSALE SENZA E

CON MDC EV

-RACHICENTESI (PUNTURA LOMBARE) PER ESAME LIQUORALE

-…..E TUTTI GLI ALTRI ESAMI PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

MA LE DIAGNOSI È SPESSO COMPLESSA E TALORA DIFFICOLTOSA

IN QUANTO ESISTONO…

1) FORME SUBCLINICHE E DIVERSI FENOTIPI DI SM

2) PATOLOGIE FLOGISTICHE A PATOGENESI AUTOIMMUNI DEL SNC CHE

NON SONO SM (ANCHE SE LO ERANO RITENUTE FINO A QUALCHE

ANNO FA): ADEM O ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA, DELLA

QUALE VI SONO VARIANTI RECIDIVANTI; NEUROMIELITE OTTICA DA AC

ANTI-AQUAPORINA; SINDROMI DA AC ANTI-MOG; SINDROME DI

SUSAC; ALTRE?)

3) PATOLOGIE FLOGISTICHE A PATOGENESI AUTOIMMUNE SISTEMICHE MA

CON POSSIBILE COINVOLGIMENTO DEL SNC DISTINTE DA SM MA NON

SEMPRE FACILMENTE DISTINGUIBILI: NEUROSARCOIDOSI, M.DI BEHÇET;

VASCULITE ISOLATA DEL SNC; COINVOLGIMENTO SNC IN CORSO DI

MALATTIE DEL CONNETTIVO COME NEURO-LES E SINDROME DI

SJOGREN)

4) PATOLOGIE DEL SNC NON FLOGISTICHE NE’ A PATOGENESI AUTOIMMUNE CHE ENTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA SM: PER ESEMPIO

a) PATOLOGIE DISMIELINIZZANTI GENETICHE ( MONOGENICHE MITOCONDRIALI E MENDELIANE → WEISFELD-ADAMS et al Brain 2015) CHE ENTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA SM (E SODDISFANO I SUOI CRITERI DIAGNOSTICI)

b) PATOLOGIE VASCOLARI ISCHEMICHE MULTIFOCALI COME LA CADASIL, LA M.DI FABRY

5) ESISTONO PATOLOGIE DEL SNC FLOGISTICHE NON A PATOGENESI AUTOIMMUNE: PER ES INFETTIVE: HIV, HTLV-1, TUBERCOLOSI, BORRELIA BURGDORFERI, ECC) CHE ENTRANO IN DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON LA SM

IN TUTTE QUESTE PATOLOGIE POSSONO ESSERE SODDISFATTI I CRITERI DI DIS E DIT E LA RM MOSTRA UNA LEUCOENCEFALOPATIA NON SEMPRE FACILMENTE DISTINGUIILE DA UNA SM

MA

LA TERAPIA È COMPLETAMENTE DIVERSA

MA:

1) ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO NON SONO SPECIFICI (NESSUNO

DEI SEGNI/SINTOMI DI SM SONO ESCLUSIVI DI SM) E POSSONO NON

RIFLETTERE L’ATTIVITA’ DI MALATTIA. E’ DI RISCONTRO COMUNE NEI

PAZIENTI UNA DISCREPANZA TRA CARATTERISTICHE QUALI-

QUANTITATIVE DEL CARICO LESIONALE EVIDENZIATO DALLA RM

ENCEFALO E MIDOLLO CERVICALE E QUADRO CLINICO

2) LA RM E’ SENSIBILE E SPECIFICA NELL’APPROPRIATO CONTESTO

CLINICO (ma il contesto clinico può essere aspecifico e deve

essere interpretato alla luce dei dati di laboratorio e RM)

LA SENSIBILITA’ E LA SPECIFICITA’ DELLA RM E’ DIPENDENTE DALLA

CARATTERISTICHE TECNICHE DELL’APPARECCHIATURA (1,5T vs 3T

vs 7T) E DAL PROTOCOLLO DI ACQUISIZIONE DELLE IMMAGINI

(per esempio identificazione delle lesioni corticali e del segno

della vena centrale la cui specificità non può comunque essere

solo qualitativa ma anche quantitativa)

LA SENSIBILITA’ E LA SPECIFICITA’ DELLA RM ENCEFALO NEL

DISTINGUERE TRA SM E MALATTIA DEMIELINIZZANTE DA ANTI-AQP4

E ANTI-MOG SONO RISPETTIVAMENTE DEL 90%/87%

ESAMI DI LABORATORIO

1)ESAMI EMATOCHIMICI: NON ESISTONO MARCATORI BIOLOGICI SIERICI

CLINICAMENTE UTILIZZABILI PER DIAGNOSI E IL MONITORAGGIO DELLA

SCLEROSI MULTIPLA

2) LA PRESENZA DI ANTICORPI ANTI-AQUAPORINA E ANTI-MOG (myelin

oligodendrocyte glycoprotein) E’ INDICATIVA DI MALATTIA DEMIELINIZZANTE

AUTOIMMUNE ANTICORPO-MEDIATA NON-SM (ma doppia sieropositività

nello 0.5% dei pazienti e Ac anti-MOG nell’1-5% dei pazienti con SM)

3) POSSONO ESSERE PRESENTI ANTICORPI SIERICI (ANA, ENA, Ac antifosfolipidi,

ecc) A BASSO TITOLO CHE NON HANNO SIGNIFICATO PATOGENETICO MA

POSSONO COMPLICARE LA DIAGNOSI (per es diagnosi differenziale con S.di

Sjogren)

4) Gli ESAMI DI LABORATORIO HANNO QUINDI NON SCOPO CONFERMATORIO

MA DI ESCLUSIONE DI ALTRE DIAGNOSI

ESAME DEL LIQUOR (standardizzazione AINI)

«Lancet 2017: nella maggior parte dei pazienti con quadro clinico e RM tipici non è di solito necessario procedere all’esame del liquor, che può fornire elementi diagnostici utili»

L’esame del liquor è necessario («supportive criterion») per la diagnosi di SM primariamente progressiva

• Conta cellulare normale o modestamente incrementata (<25 cellule prevalentemente linfociti

• Proteinorrachia normale o lievemente aumentata

• Aumento dell’IgG index (→ sintesi intratecale di IgG)

• Presenza di bande oligoclonali solo liquorali (presenti in circa il 90% dei pazienti con SM

• ATIPICI PER SM: PROTEINORRACCHIA >100mg/dl, > 50 cell/mm3, presenza di neutrofili, eosinofili, cellule atipiche

LA SENSIBILITA’ DELLA PRESENZA DI BANDE OLIGOCLONALI E’ INFERIORE

AL 100% (ed è inferiore AL 70% nelle CIS)

NEL 10% DEI PAZIENTI CON SM IL LIQUOR RIMANE NORMALE

LA SPECIFICITA’ DELLA PRESENZA DI BANDE OLIGOCLONALI VARIA TRA IL

65% E IL 95%

BANDE OLIGOCLONALI SONO PRESENTI NEL 4-5% DEI SOGGETTI SANI

LE ALTERAZIONI LIQUORALI NON SONO SPECIFICHE DELLA SM MA SONO

INDICATIVI DELLA PRESENZA DI UN PROCESSO IMMUNOMEDIATO (per

es. presenti nel 15-20% dei Neuro-Behcet, Neuro-LES, S. Sjogren)

POTENZIALI EVOCATI

1) HANNO PERSO GRAN PARTE DELLA LORO UTILITA’ (dimostrazione della

disseminazione spaziale) CON L’AVVENTO DELLA RM

2) ANCORA UTILI I POTENZIALI EVOCATI VISIVI (in quanto le usuali

metodiche di neuroimmagini sono limitatamente sensibili alle lesioni

del n.ottico, soprattutto in fase non acuta) unitamente alla

valutazione neuro-oftalmologica e alla OCT (dimostrazione della

riduzione dello spessore dello strato delle fibre retiniche)

3) INUTILI NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE

SI PUO’ ALLORA CONCLUDERE CHE….

Thompson et al 2018: «Sebbene la diagnosi di SM sia sempre più

basata sull’utilizzo di esami di laboratorio e strumentali la

diagnosi più adeguata richiede il giudizio di un clinico esperto

supportato dagli appropriati esami radiologici e di laboratorio»

«l’obiettivo è quello di formulare una diagnosi rapida ed

accurata di Sclerosi Multipla per permetterne una gestione

adeguata (inizio del trattamento od osservazione) consapevoli

dei pericoli potenziali di una diagnosi errata in un’epoca

caratterizzata da un numero crescente di opzioni terapeutiche,

che comportano un rischio variabile di effetti collaterali» (e di

inappropriatezza in caso di diagnosi errata)