Corso Il dolore in Oncologia, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004 Inquadramento clinico del dolore...

Corso “Il dolore in Oncologia”, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004

Inquadramento clinico del dolore oncologico

Prof. Giovanni MantovaniCattedra di Oncologia Medica

Università degli Studi di Cagliari

Università degli Studi di Cagliari

Associazione per la PromozioneDegli Studi in Oncologia ed

Immunologia Oncologica

Il dolore è uno dei principali sintomi

del cancro, sia per l'elevata

frequenza, sia per il suo impatto

sulla qualità di vita.

EPIDEMIOLOGIA

L’ OMS ritiene che

• Nel mondo, ogni anno, 5 milioni di persone muoiono di cancro e 7 milioni di nuovi casi sono diagnosticati.

• almeno 4 milioni di persone presentino dolore da cancro.

• il 50% di tali pazienti riceve un trattamento antalgico insufficiente.

Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici

Dolore da cancro: incidenza in base ai meccanismi fisiopatologici

Dolore nocicettivo “puro”Dolore nocicettivo “puro” 49%49%

Dolore neuropatico “puro”Dolore neuropatico “puro” 10%10%

Dolore mistoDolore misto 41%41%

(CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)(CHERNY N.I. : Neurology 1994; 44:857)

Dolore neuropatico nel paziente oncologico: cause

Dolore neuropatico nel paziente oncologico: cause

neuropatia da infiltrazione/compressione nplneuropatia da infiltrazione/compressione npl

post-chemioterapiapost-chemioterapia

neuropatia su base iatrogenaneuropatia su base iatrogena post-chirurgiapost-chirurgia

post-radioterapiapost-radioterapia

neuropatia da complicanza infettiva (PHN)neuropatia da complicanza infettiva (PHN)

neuropatia da sindrome paraneoplasticaneuropatia da sindrome paraneoplastica

Le neuropatie da chemioterapici determinano:

Le neuropatie da chemioterapici determinano:

Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)

ma anche

un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

Una componente sensitiva (dolore, disestesie, allodinia,…..)

ma anche

un deficit motorio (ipostenia, ridotta funzionalità muscolare)

Neuropatia post-chirurgicaNeuropatia post-chirurgicaPost-toracotomia - nervi intercostali - nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi (Jeanmonod, 1999)

Post-mastectomia - nervo intercostobrachiale e/o

nervo toracico lungo - incidenza tra il 3% e il 20% - persiste in una minoranza di casi

Post-amputazione - si trasforma in “arto fantasma” nel 2%-100% dei casi, secondo vari Autori

Post-toracotomia - nervi intercostali - nel 63% dei casi si risolve entro 2 mesi (Jeanmonod, 1999)

Post-mastectomia - nervo intercostobrachiale e/o

nervo toracico lungo - incidenza tra il 3% e il 20% - persiste in una minoranza di casi

Post-amputazione - si trasforma in “arto fantasma” nel 2%-100% dei casi, secondo vari Autori

Neuropatia post-radioterapia

Neuropatia post-radioterapia

PIU’ FREQUENTI SINDROMI POST-RADIOTERAPIA:

enteriti croniche danni alla cute e al sottocute mielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali) plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale da neoplasia dell’apice del polmone)

PIU’ FREQUENTI SINDROMI POST-RADIOTERAPIA:

enteriti croniche danni alla cute e al sottocute mielopatia da radiazioni (trattamenti vertebrali) plessopatie da radiazioni (es.: plessopatia brachiale da neoplasia dell’apice del polmone)

Neuropatia da infiltrazione/compressione

neoplastica


neoplastica


neoplastica


neoplasticaE’ quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di:

Lesione delle fibre nervose (componente neuropatica)

Lesione della guaina nervosa e coinvolgimento

dei nerva nervorum (componente nocicettiva)

E’ quasi sempre un tipico esempio di DOLORE NEUROGENO, con presenza simultanea di:

Lesione delle fibre nervose (componente neuropatica)

Lesione della guaina nervosa e coinvolgimento

dei nerva nervorum (componente nocicettiva)

Principi di sensibilizzazione periferica (1)

La cute possiede La cute possiede numerosi nocicettori numerosi nocicettori

Le Le fibre Cfibre C giocano giocano un ruolo importante un ruolo importante

nella nella sensibilizzazionesensibilizzazione


Le fibre nervose Le fibre nervose rispondono agli rispondono agli eventi dannosi eventi dannosi producendo un producendo un

potenziale d’azionepotenziale d’azione


Il rilasciomdi Il rilasciomdi neuromediatori neuromediatori

dell’infiammazione dell’infiammazione attiva i neuroni attiva i neuroni

silenti e sensibilizza i silenti e sensibilizza i nocicettorinocicettori


Le fibre afferenti C Le fibre afferenti C rispondono allo stimolo rispondono allo stimolo attraverso il rilascio di attraverso il rilascio di

neuropeptidi in neuropeptidi in periferiaperiferia

(Sost. P CGRP, NkA,)(Sost. P CGRP, NkA,)

FLOGOSI FLOGOSI NEUROGENANEUROGENA

La sensibilizzazione, La sensibilizzazione, l’attivazione di neuroni l’attivazione di neuroni

silenti e silenti e l’infiammazione l’infiammazione

neurogena amplificano neurogena amplificano gli effetti degli stimoli gli effetti degli stimoli

nocicettivinocicettivi

Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical

reorganization of the spinal cord

PRISCA HONORE, NANCY M. LUGER, MARY ANN C. SABINO, MATTHEW J. SCHWEI,SCOTT D. ROGERS, DAVID B. MACH, PATRICK F. O’KEEFE,

MARGARET L. RAMNARAINE, DENIS R. CLOHISY2 & PATRICK W. MANTYH

NATURE MEDICINE May 2000 Vol 6 number 5 pp 521-528

• Severità della sensibilizzazione centrale potrebbe essere correlata con il grado di distruzione ossea?

• Se così fosse l’inibizione del riassorbimento mediato dagli osteoclasti potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico?

OSTEOPROTEGERINA

OPG (OSTEOPROTEGERINA)

inibisce la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti

blocca la distruzione dell’osso riduce le reazioni al dolore indotto o spontaneoImpedisce la riorganizzazione spinale

Altri fattori coinvolti??

Endotelina-1 e dolore

• Questo studio dimostra che ET-1 è rilasciato dalle cellule tumorali in vitro e dal sito del tumore in vivo.

• Questi dati insieme agli effetti antinocicettivi degli antagonisti del recettore ETA ,dimostrano che ET tumorale gioca un ruolo nella nocicezione in questo modello animale.

METADONE

• Scarsa conoscenza meccanismi specifici dolore da cancro

• Gli schemi terapeutici tradizionali (oppioidi, difosfonati, radioterapia per i tumori ossei) non sono sempre efficaci pertanto

MIGLIORE CONOSCENZA BIOLOGIA MOLECOLARE

(ET-1 OPG, Sost.P)

NUOVE STRATEGIETERAPEUTICHE=

Breakthrough pain

aumento improvviso del dolore, in un paziente già trattato e con dolore di base ben controllato

Breakthrough pain

soprattutto

in fase di

titolazione

Dolore incident

dolore da movimento, colpi

di tosse, cambi di posizione,

distensione delle vie urinarie

o intestinali

Breakthrough pain

senza una apparente

causa scatenante

Breakthrough pain

le cause

• metastasi ossee

• compressione di strutture nervose

• ostruzione di visceri cavi

• lesioni orali

• lesioni cutanee da infiltrazione dei

tessuti molli

Breakthrough pain

valutazione:

•fattori intercorrenti

•analgesia di base insufficiente

Breakthrough pain

compilazione di un “diario

del dolore” per valutare

numero e durata degli

episodi

Breakthrough pain

meccanismi messi in atto dal

paziente per ridurre numero

ed intensità degli episodi

Breakthrough pain

quando è associato al dolore

neuropatico:

miglior utilizzo dei farmaci

antidepressivi o antiepilettici

Breakthrough pain

trattamento dei picchi

dolorosi in maniera

adeguata e tempestiva

Breakthrough pain

in corso di trattamento con

oppioidi: somministrare una

dose extra equivalente ad 1/6

del dosaggio giornaliero

Sintomi comuni nei pazienti con cancro

Sintomo Durata Impatto% %

FATIGUE 54 60

NAUSEA 27 22

DEPRESSIONE 12 10

DOLORE 6 6

Curt. The Oncologist. 2000.5; 353-360

0

10

20

30

40

50

60

70

Pazienti Oncologi

Fatigue

Dolore

Entrambi

E’ il dolore o la fatica che compromette la qualità di vita?

%Risposte

Vogelzang et al. Sem Hematol 1997;34:4-12

*Drug Enforcement Administration

*

STRUMENTI DI VALUTAZIONE DEL DOLORE

• Scale analogiche visive (VAS-LASA)

BRIEF PAIN INVENTORY (1/6)

1. Nella nostra vita tutti abbiamo provato dolore in alcune occasioni (ad esempio mal di testa, contusioni, mal di denti). Hai mai avuto dolori diversi da questi nell’ultima settimana?

0 No 1 Si


3. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la massima intensità del suo dolore nell’ultima settimana:

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 nessun peggior dolore dolore immaginabile

4. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive la minima intensità del suo dolore nell’ultima settimana:



5. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità media del suo dolore:


6. Valuti il suo dolore facendo un cerchio intorno al numero che meglio descrive l’intensità del suo dolore attuale:



7. Nell’ultima settimana quanto sollievo ha avuto dalle cure o medicine? Indichi con un cerchio la percentuale che meglio si adatta:

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

nessun Scomparsa giovamento del dolore

8. Faccia un cerchio intorno al numero che meglio descrive quanto, nell’ultima settimana, il dolore ha interferito con:

A. Attività in genere:

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

non limita

affatto Impedisce qualsiasi tipo attività


B. Umore0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

non influenza Influenza completamente

C. Possibilità di camminare 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

non limita limita del tutto affatto

D. Lavoro (sia casa che fuori) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non limita limita del tutto affatto


E. Rapporti con altre persone0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

non influenza influenza affatto completamente

F. Sonno0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

non disturba impedisce affatto

G. Capacità di divertirsi

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 non influenza influenza affatto

USE OF ANALGESIC MEDICATION

Please check the appropriate box(es)

0 = None 1 = Minor analgesics (aspirin, NSAID, acetaminophen, propoxyphene, etc.) 2 = Tranquillesers, antidepressants, muscle relaxants, and steroids. 3 = Mild narcotics (oxycodone, meperidien, codeine, etc.) 4 = Strong narcotics (morphine, hydromorphone, etc.)

PAIN AND NARCOTIC CATEGORIES AND SCORES RTOG scoring system for pain 1994

PAIN ANALGESIA

SEVERITY

0 – No Pain1- Mild2 – Moderate3 - Severe

0 – None1 – Analgesic (ASA, Bufferin, TynelolAnacim, etc.)2 – Mild Narcotic, ( ½ gr. Codeine. Darvon, etc.)3 – Moderate Narcotic (> ½ gr. Codeine, Percoan, etc.)4 – Strong Narcotic (> 1 gr. Codeine, demerol, morphine, etc.

FREQUENCY

0 – None1 – occasional (daily)2 – Intermittent (at least daily)3 – Frequent (> 1 > daily)4 – Constant (most of the time)

0 – None1 – p.r.n. ( daily)2 – q.d. (1 tab. or cap./day)3 – b.i.d. t.i.d. (> 4 tab. or cap./day)4 - > t.i.d (> 4 tab or cap./day)

Pain Score = Pain Severity x Pain Frequency GradeNarcotic Score = Analgesia Severity Grade x Analgesic Frequency Grade

TERAPIA DEL DOLORE TERAPIA DEL DOLORE IN ONCOLOGIAIN ONCOLOGIA

RAZIONALE PER L’USO DEI FARMACI RAZIONALE PER L’USO DEI FARMACI ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS, ANTALGICI IN ONCOLOGIA: FANS,

OPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORIOPPIOIDI MINORI, OPPIOIDI MAGGIORI

Libertà dal dolore da cancroLibertà dal dolore da cancroOppioidi per dolore moderato-severo

Non oppioidi Adiuvanti

Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi

Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi

Adiuvanti

Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi

Adiuvanti

Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce

Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce



Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico.Le terapie mediche rimangono il fondamento per la gestione del dolore cronico oncologico.

33

22

11

Scala OMS per il dolore cronico oncologicoScala OMS per il dolore cronico oncologico

La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995)

La scala analgesica OMS per il trattamento del dolore da cancro (Jadad, JAMA, 1995)

Inclusi otto studiInclusi otto studi

Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi)Serie di casi senza gruppi di controllo (no meta-analisi)

Nessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutatoNessuna informazione sulle condizioni nelle quali il dolore era valutato

Due retrospettiviDue retrospettivi

Uno studio di validazione del metodo OMSper il trattamento del dolore da cancro - studio

retrospettivo per 1229 pazienti

Uno studio di validazione del metodo OMSper il trattamento del dolore da cancro - studio

retrospettivo per 1229 pazienti

Primo scalino 19.2 Secondo scalino 28.0 Terzo scalino 46.6

Primo scalino 19.2 Secondo scalino 28.0 Terzo scalino 46.6

Passaggio 1 2 2 3per inefficacia 52 92per effetti collaterali 48 8

Passaggio 1 2 2 3per inefficacia 52 92per effetti collaterali 48 8

pre post pScore integrati del dolore 75 25 < .001

Ore di sonno 5.5 10 < .001

pre post pScore integrati del dolore 75 25 < .001

Ore di sonno 5.5 10 < .001

Media (giorni)

(Ventafridda, Cancer, 1987)(Ventafridda, Cancer, 1987)

Controllo soddisfacente del dolore 71%

Blocchi nervosi 29%

Controllo soddisfacente del dolore 71%

Blocchi nervosi 29%

Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento

Frequenza dell’utilizzo di farmaci analgesici in 200 pz osservati in 3 mesi di trattamento

Ventafridda V.

Int. J. Tiss. Reac. VII (1) 93-96 (1985)

Ventafridda V.

Int. J. Tiss. Reac. VII (1) 93-96 (1985)

Oppioidi forti± FANS± Adiuvanti

Oppioidi forti± FANS± Adiuvanti 43.5

%43.5%

17.5%17.5%

Oppioidi deboli ± FANS± Adiuvanti

Oppioidi deboli ± FANS± Adiuvanti

41.5%41.5%

38.0%38.0%

FANS± AdiuvantiFANS± Adiuvanti

15.0%15.0%

44.5%44.5%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 settimane

I FANS il primo gradino Meccanismo d’azione:

Inibiscono la sintesi delle prostaglandine bloccando le cicloossigenasi ( Cox1 e Cox2 ) centrali e periferiche, responsabili della infiammazione e causa della sensibilizzazione dei nocicettori. Vengono considerati analgesici periferici con blanda attività centrale. A causa degli effetti collaterali, la terapia non dovrebbe essere protratta oltre i 10 giorni.

Es. Ac. Acetilsalicilico, Ibuprofene, Ketorolac, Diclofenac ecc.

KETOROLACDosaggio• IV/IM 30mg (0.5 mg/Kg) ogni 6 ore, dose max 120

mg/die ( 30mg IM di Ketorolac = 9 mg di morfina ) • PO 10-20mg poi 10mg ogni 4-6 ore Farmacocinetica• Inizio dell’azione: IV, < 1 min. IM, < 10 min. PO, < 1 ora• Picco d’effetto analgesico : IV, IM, PO, 1-3 ore• Durata d’azione analgesica: IV, IM , PO, 3-7 oreEffetti collaterali• Soffocamento, cefalea, dispepsia, nausea, edema,

Ulcere gastrointestinali, acidosi metabolica, palpitazioniAntidoto• Nessuno

Analgesici non oppioidiil primo gradino

il paracetamolo

Meccanismo d’azione: Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce la sintesi periferica delle prostaglandine. Il P. possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando utilizzato per dolore di origine non infiammatoria.

PARACETAMOLOPARACETAMOLO

DosaggioDosaggio• PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g die

FarmacocineticaFarmacocinetica• Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min.• Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore• Durata d’azione analgesica: PO, 3-7 ore

Effetti collateraliEffetti collaterali• Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali, cianosi,

metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc.

AntidotoAntidoto• N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi

Analgesici oppioidi minori il secondo gradino

Meccanismo d’azione: Sono dotati di debole azione agonista sui recettori

degli oppioidi ( Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ).

esempioTramadolo:

Inibisce anche (come gli antidepressivi) il re-uptake della serotonina: azione combinata.

Codeina:

Deve la sua attività analgesica alla demetilazione epatica in morfina (10% della dose), è di solito

associata al Paracetamolo.

TRAMADOLOTRAMADOLODosaggioDosaggio• PO, 50-100 mg ogni 4-6 ore, dose max 400 mg

( 50 mg Tramadolo = 60 mg Codeina = 18 mg Morfina )

FarmacocineticaFarmacocinetica• Inizio dell’azione: PO, < 1 ora• Picco d’effetto: PO, 2-3 ore• Durata d’azione: PO, 3-6 ore

Effetti collateraliEffetti collaterali• Convulsioni, depressione respiratoria, apnea, morte

Antidoto:Antidoto:• Naloxone• Trattare le convulsioni con barbiturici o benzodiazepine.

Il rischio di convulsioni è accresciuto con il naloxone

CODEINACODEINADosaggio• PO, IM, IV, SC, 15-60 mg ( 0,5 mg/kg ) ogni 4 ore,

dose max 240 mg/die

Farmacocinetica• Inizio dell’azione: PO, 15-30 min• Picco d’effetto: PO, 30-60 min• Durata d’azione: PO, 3-6 ore

Effetti collaterali• Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea, aritmia

cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte

Antidoto:• Naloxone IV, IM, SC, 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3

minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

Analgesici oppioidi maggioriAnalgesici oppioidi maggiori

il terzo gradinoMeccanismo d’azione:

Sono dotati di elevata attività agonista sui recettori degli oppioidi

(Gli agonisti endogeni sono le Endorfine e le Encefaline ).

esempio Fentanyl: Azione selettiva sui recettori mu-(delta) Morfina: Azione sui recettori mu1-mu2-k1-k3-delta

Antagonista: Naloxone

FENTANYLDosaggio e Farmacocinetica• TTS 25-300 mcg/h. Iniziale 25-50 mcg/h. Ogni

applicazione transdermica fornisce 72 ore di distribuzione analgesica sicura. Le concentrazioni terapeutiche non sono raggiunte fino a 12-24 ore dopo l’applicazione iniziale. Il dosaggio iniziale puo’ essere accresciuto dopo 3 giorni

Effetti collaterali • Sonnolenza, coma, arresto respiratorio, apnea aritmia

cardiaca, acidosi combinata respiratoria e metabolica, collasso cardiocircolatorio, arresto cardiaco, morte

Antidoto • Naloxone IV, IM, SC 0,4-2,0 mg. Ripetere la dose ogni 2-

3 minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

MORFINADosaggio• PO, 10-60 mg ogni 4 ore. Somministrare regolarmente,

non al bisogno con incrementi del 25-50% ogni 8-24 ore fino ad ottenere un’analgesia adeguata. PO-ritardo, 15-200 mg ogni 8-12 ore. IV lento, 2,5-15 mg in 4-5 minuti. IM/SC 2,5-20 mg ogni 4 ore

Farmacocinetica• Inizio d’azione: PO, 15-60 min ; PO ( ritardo ), 60-90

min ; IV, < 1 min ; IM, 1-5 min ; SC, 15-30 min

• Picco d’effetto: PO, 30-60 min ; PO ( ritardo ), 1-4 ore ; IV, 5-20 min ; IM, 30-60 min ; SC 50-90 min

• Durata d’azione: PO ( ritardo ), 6-12 ore ; IV/IM/SC, 2-7 ore

MORFINA

Effetti collaterali• Sonnolenza, nausea, vomito, stipsi, coma, arresto

respiratorio, apnea, aritmia cardiaca, acidosi combinata metabolica e respiratoria, collasso circolatorio, arresto cardiaco, morte

Antidoto:• Naloxone IV, IM, SC 0,4-2 mg. Ripetere la dose ogni 2-3

minuti fino ad un massimo di 10-20 mg

GLI AGONISTI PARZIALILA BUPRENORFINA

Meccanismo d’azione: Parziale stimolazione dei recettori mu e delta, azione di blocco sui k

• La buprenorfina produce effetti simili a quelli determinati dagli agonisti puri ma in maniera meno pronunciata. Da un certo momento in poi, dosi maggiori non si traducono in un aumento dell’attività analgesica, si ottengono invece incrementi degli effetti collaterali; tale fenomeno prende il nome di “Effetto tetto”.

• L’utilizzo degli agonisti parziali è limitato, infatti non compaiono nell’elenco dei

farmaci consigliati, ( per il trattamento del dolore da cancro ), dalle linee guida di pratica clinica nella terapia del dolore dell’ Agency of Health Care Policy and Research ( AHCPR ).

• E’ consigliabile un Wash-Out da buprenorfina prima di proseguire il trattamento

con oppioidi diversi privi di effetto tetto.

GLI ADIUVANTI

Gli adiuvanti l’analgesia essenzialmente sono:

CORTICOSTEROIDI Betametasone, Prednisone ecc.

ANTICONVULSIVANTI Carbamazepina, Gabapentina ecc.

ANTIDEPRESSIVI Amitriptilina ecc.

Tali farmaci essenzialmente sono:

ANTIEMETICI: Metoclopramide, aloperidolo

GASTROPROTETTORI: Misoprostol, PPI LASSATIVI: Senna, Bisacodile

FARMACI PER LA GESTIONE DEGLI EFFETTI COLLATERALI

CORTICOSTEROIDI

Questi farmaci possono essere utilizzati nella cura del dolore da cancro per la loro attività analgesica, antiinfiammatoria, come stimolanti l’appetito e per migliorare il tono dell’umore. Vengono particolarmente adoperati in specifiche situazioni cliniche per il loro effetto antiedemigeno.

Betametasone : PO, 0,5 mg 3 volte/diePrednisone : PO, 5 mg 3 volte/die

ANTICONVULSIVANTIANTICONVULSIVANTI

I farmaci anticonvulsivanti, sono dotati di azione stabilizzante sulla membrana neuronale e di attività anti GABA; sono generalmente utilizzati nel trattamento di dolori correlati al danno dei nervi. Vengono alleviati i dolori associati ad invasione neoplastica dei nervi, con neuropatia ( dolore lancinante ) ed alcune sindromi di dolore centrale o di dolore postamputazione

Carbamazepina : PO, 100 mg 2 volte al giornoGabapentina : PO, 100-400 mg 3 volte al giorno

Lamotrigina : PO, 25 mg al mattino ( La dose puo’ essere aumentata dopo due settimane a

50 mg )

ANTIDEPRESSIVI

Gli antidepressivi triciclici bloccano i canali del sodio nella sede delle scariche ectopiche. Hanno dimostrato di possedere proprietà analgesiche, questi sono generalmente utilizzati negli stati dolorosi di tipo neuropatico correlati alla neoplasia e nel dolore neoplastico complicato da depressione o insonnia. E’ prudente iniziare la somministrazione solo dopo aver aggiustato la posologia di un oppioide. L’analgesia è generalmente evidente entro una settimana

Amitriptilina : PO, 10-25-50 mg/die alla sera

Caratteristiche di selettivitàCaratteristiche di selettivitàper gli isomeri delle COX di per gli isomeri delle COX di

alcuni FANSalcuni FANS

Caratteristiche di selettivitàCaratteristiche di selettivitàper gli isomeri delle COX di per gli isomeri delle COX di

alcuni FANSalcuni FANS

Diclofenac

Etodolac

Meloxicam

Nabumetone Nimesulide

Diclofenac

Etodolac

Meloxicam

Nabumetone Nimesulide

Alta Media Selettività Media AltaAlta Media Selettività Media Altaselettività selettività bilanciata selettività selettivitàselettività selettività bilanciata selettività selettività COX-1 COX-1 COX-2 COX-2COX-1 COX-1 COX-2 COX-2

Alta Media Selettività Media AltaAlta Media Selettività Media Altaselettività selettività bilanciata selettività selettivitàselettività selettività bilanciata selettività selettività COX-1 COX-1 COX-2 COX-2COX-1 COX-1 COX-2 COX-2

Flurbiprofene

Ketoprofene

Flurbiprofene

Ketoprofene

Piroxicam Sulindac

Piroxicam Sulindac

ASA Ibuprofene

Indometacina

Ketorolac

Naprossene

Tenoxicam

ASA Ibuprofene

Indometacina

Ketorolac

Naprossene

Tenoxicam

Celecoxib

Rofecoxib

Celecoxib

Rofecoxib

Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia

con oppioidi per dolore moderato-severo

Prosecuzione del trattamento con FANS in corso di terapia

con oppioidi per dolore moderato-severo

ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale)effetto risparmio oppioidiottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività,umore e sonno

ampio effetto analgesico (dolore somatico e viscerale)effetto risparmio oppioidiottimizzazione bilanciamento analgesia/effetti collaterali beneficio anche su dolore moderato/severo, con interferenza su attività,umore e sonno

effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazioneulteriori effetti collaterali in paziente politrattato fattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia,ipovolemia)opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici

effetto tetto complicanze sul lungo periodo di somministrazioneulteriori effetti collaterali in paziente politrattato fattori di rischio (età, patologie renali o gastrointestinali, polifarmacologia,ipovolemia)opportunità di utilizzo di agenti profilattici, soprattutto in pazienti trattati con cortisonici

ProPro

ControContro

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090N

um

ero

paz

ien

tiN

um

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paz

ien

ti

Numero di episodi al giornoNumero di episodi al giorno11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414<1<1

1%1%

11%11%

18%18%

22%22%

17%17%

9%9%

7%7%

0.3%0.3% 0.3%0.3% 0.3%0.3%

6%6% 6%6%

0.3%0.3%2%2%

Frequenza di breakthrough pain Frequenza di breakthrough pain all’ammissione in hospiceall’ammissione in hospice

Frequenza di breakthrough pain Frequenza di breakthrough pain all’ammissione in hospiceall’ammissione in hospice

Zeppetella, JPSM, 2000Zeppetella, JPSM, 2000

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

1-51-5 6-106-10 11-1511-15 16-2016-20 21-3021-30 31-4531-45 46-6046-60 61-9061-9091-12091-120120120

Tempo (min.)Tempo (min.)

18%18% 18%18%

24%24%

16%16%

5%5%5%5%

8%8%

4%4%

1%1% 0.6%0.6%

Nu

mer

o p

azie

nti

Nu

mer

o p

azie

nti

Durata del breakthrough painDurata del breakthrough painall’ammissione in hospiceall’ammissione in hospice

Durata del breakthrough painDurata del breakthrough painall’ammissione in hospiceall’ammissione in hospice

Zeppetella, JPSM, 200Zeppetella, JPSM, 200

Breakthrough pain: fattori Breakthrough pain: fattori precipitanti e alleviantiprecipitanti e allevianti

Breakthrough pain: fattori Breakthrough pain: fattori precipitanti e alleviantiprecipitanti e allevianti

Assunzione di farmaci 114

Riposo 57

Cambio di posizione 29

Caldo/massaggi 12

Altro 4

Assunzione di farmaci 114

Riposo 57

Cambio di posizione 29

Caldo/massaggi 12

Altro 4

Swanwick, Pall Med, 2001Swanwick, Pall Med, 2001

Fattori precipitanti (n=214) N°Fattori precipitanti (n=214) N° Fattori allevianti (n=210) N°Fattori allevianti (n=210) N°

Movimento/portare pesi 111

Immobilità 15

Tosse/inspirazione 12

Defecazione/minzione 7

Vomito/deglutizione 6

Termine effetto analgesico 4

Nessun fattore conosciuto 59

Movimento/portare pesi 111

Immobilità 15

Tosse/inspirazione 12

Defecazione/minzione 7

Vomito/deglutizione 6

Termine effetto analgesico 4

Nessun fattore conosciuto 59

Vie di somministrazione Vie di somministrazione degli oppioididegli oppioidi


via orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severovia orale rappresenta la prima scelta nel dolore moderato-severo

nel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativanel 53-70% dei pazienti è necessaria una via alternativa

il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita

il 50% dei pazienti cambia più di una via di somministrazione durante le ultime quattro settimane di vita



Via:Via:

Endovenosa boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione)

Endovenosa boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione)

OraleOrale

IntranasaleIntranasale

TransdermicaTransdermica

RettaleRettale

SublingualeSublinguale

BuccaleBuccale

Sottocutanea boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione)

Sottocutanea boli ripetuti infusione continua PCA (con o senza infusione)

Sono necessari due tipi di formulazione:Sono necessari due tipi di formulazione:

Rilascio normale(per la titolazione della dose)Rilascio normale(per la titolazione della dose)

Rilascio prolungato(per il trattamento di mantenimento)Rilascio prolungato(per il trattamento di mantenimento)

La via ottimale di La via ottimale di somministrazione somministrazione

della morfina è quella oraledella morfina è quella orale

Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute.Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è più semplice e meno dolorosa.

Se i pazienti sono incapaci di assumere morfina per via orale, la via alternativa preferibile è quella sottocute.Non ci sono, in genere, indicazioni per somministrare la morfina per via intramuscolare nel dolore da cancro, poiché la via sottocute è più semplice e meno dolorosa.

accesso venoso centraleaccesso venoso centrale

edemi generalizzatiedemi generalizzati

turbe della coagulazioneturbe della coagulazione

scarsa circolazione perifericascarsa circolazione periferica

pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute.

pazienti che sviluppano eritema, ulcere, ascessi con la somministrazione sottocute.

L’infusione endovenosa di L’infusione endovenosa di morfina morfina

può trovare indicazione in può trovare indicazione in pazientipazienti con:con:

La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tutt’oggi non c’è evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.

La somministrazione di morfina per via buccale, sublinguale e per nebulizzazione non è raccomandata perché a tutt’oggi non c’è evidenza clinica di vantaggio rispetto alle vie convenzionali.

Atteggiamenti degli oncologiAtteggiamenti degli oncologifrancesi nella prescrizionefrancesi nella prescrizione

di morfinadi morfina

Atteggiamenti degli oncologiAtteggiamenti degli oncologifrancesi nella prescrizionefrancesi nella prescrizione

di morfinadi morfina

Soddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del doloreSoddisfazione per le proprie attitudini nel trattamento del dolore

Riluttanza all’utilizzo di morfinaRiluttanza all’utilizzo di morfina

Prevalenza del dolorePrevalenza del dolore

SoddisfazioneSoddisfazione

Morfina nel dolore severoMorfina nel dolore severo

oncologioncologi pazientipazienti

93935050

21 - 3021 - 30

9393 4949

4141

5757

Larue, Cancer, 1995 - Larue, BMJ, 1995Larue, Cancer, 1995 - Larue, BMJ, 1995

7878

%%

Indagine regionale sull’impiego di oppioidi Indagine regionale sull’impiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di in pazienti seguiti da un servizio specialistico di

cure palliative (SSCP)cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995)

Indagine regionale sull’impiego di oppioidi Indagine regionale sull’impiego di oppioidi in pazienti seguiti da un servizio specialistico di in pazienti seguiti da un servizio specialistico di

cure palliative (SSCP)cure palliative (SSCP) (Brooks, Palliat Med, 1995)

Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti)Impiego di oppioidi in diversi setting (1007 pazienti)

NessunoOppioidi deboliOppioidi fortiNon noto

NessunoOppioidi deboliOppioidi fortiNon noto

CSN45.610.440.2 3.7

CSN45.610.440.2 3.7

DC48.611.438.5 1.3

DC48.611.438.5 1.3

IPU24.2 0.974.7 0

IPU24.2 0.974.7 0

HC41.510.546.4 1.4

HC41.510.546.4 1.4

OP33.315.551.5 0

OP33.315.551.5 0

TOTALE 42.8 10.1 45.1 2.1

TOTALE 42.8 10.1 45.1 2.1

CSN = infermiera specializzata di cure primarieDC = servizio di day hospiceIPU = unità hospice con posti letto di ricoveroHC = servizio hospice domiciliareOP = servizio hospice ambulatoriale

CSN = infermiera specializzata di cure primarieDC = servizio di day hospiceIPU = unità hospice con posti letto di ricoveroHC = servizio hospice domiciliareOP = servizio hospice ambulatoriale

Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti):Pazienti sottoposti a terapia con oppioidi su indicazione del servizio specialistico di cure palliative (94 pazienti):

Oppioidi forti 66%Oppioidi forti 66%Oppioidi deboli 34%Oppioidi deboli 34%

Barriere nei confronti del trattamentoBarriere nei confronti del trattamentodel dolore da cancro: la paura del dolore da cancro: la paura

della tolleranza e della dipendenza della tolleranza e della dipendenza psicologica psicologica (Paice, JPSM, 1998)(Paice, JPSM, 1998)

Barriere nei confronti del trattamentoBarriere nei confronti del trattamentodel dolore da cancro: la paura del dolore da cancro: la paura

della tolleranza e della dipendenza della tolleranza e della dipendenza psicologica psicologica (Paice, JPSM, 1998)(Paice, JPSM, 1998)

Fattori associati ad una più alta intensità del dolore:- pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nell’infastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica

Fattori associati ad una più alta intensità del dolore:- pazienti ospedalizzati; - malattia metastatica; - esitazione nell’infastidire il personale infermieristico ; - preoccupazione su tolleranza e dipendenza psicologica

Campione: 200 pazienti

% Effetto sullo score dell’intensità del dolore % Effetto sullo score dell’intensità del dolore

Paura della dipendenza psicologica

Paura della dipendenza psicologica

Paura della tolleranzaPaura della tolleranza

MediaMedia MedianaMediana

55.655.6 2.42.4 2.02.0

4.44.4 5.05.039.439.4

P = 0.015P = 0.015

Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici

(Porter, Lettera a NEJM, 1980)

Dipendenza psicologica in pazienti trattati con narcotici

(Porter, Lettera a NEJM, 1980)

Valutazione retrospettiva di 11.882 pazienti ospedalizzati trattati con narcotici:

Valutazione retrospettiva di 11.882 pazienti ospedalizzati trattati con narcotici:

4 casi di dipendenza psicologica ben documentati

Tendenze nell’uso medico Tendenze nell’uso medico e nell’abuso degli analgesici e nell’abuso degli analgesici

oppioidi oppioidi (Joranson, Jama, 2000)(Joranson, Jama, 2000)


oppioidi oppioidi (Joranson, Jama, 2000)(Joranson, Jama, 2000)19901990 19961996 %%Impiego medico (g)Impiego medico (g)

- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina


2.2x106

32631.6x106

1184555.2x106

2.2x106

32631.6x106

1184555.2x106

3.5x106

413712.0x106

1413253.4x106

3.5x106

413712.0x106

1413253.4x106

+59+1168 +23 +19 -35

+59+1168 +23 +19 -35

Totale dell’abuso di farmaciTotale dell’abuso di farmaci 635460635460 907561907561 +42.8+42.8

Abuso di oppioidiAbuso di oppioidi 3243032430 3465334653 +6.6+6.6- morfina- fentanyl- ossicodone- idromorfone- meperidina


838 594526 7181335

838 594526 7181335

865 243190 609 806

865 243190 609 806

+3-59-29-15-39

+3-59-29-15-39

Abuso di oppioidi/abuso totale di farmaci (%)Abuso di oppioidi/abuso totale di farmaci (%) 5.15.1 3.83.8 - 39- 39

Livello di abuso per ciascunodei 5 farmaciLivello di abuso per ciascunodei 5 farmaci 1%1%


oppioidioppioidi (Joranson, Jama, 2000)(Joranson, Jama, 2000)


oppioidioppioidi (Joranson, Jama, 2000)(Joranson, Jama, 2000)

Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)Percentuale di segnalazioni nel 1996 (n = 907561)

CategoriaCategoria PercentualePercentuale

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi 3.83.8

Altri farmaciAltri farmaci

Farmaci illegaliFarmaci illegali

Alcool associato a farmaciAlcool associato a farmaci

Analgesici non oppioidiAnalgesici non oppioidi

36.136.1

33.233.2

18.318.3

8.68.6

Effetti degli oppioidi sulla abilità Effetti degli oppioidi sulla abilità di guida nei veicolidi guida nei veicoli

(Galski, JPSM, 2000)(Galski, JPSM, 2000)

Effetti degli oppioidi sulla abilità Effetti degli oppioidi sulla abilità di guida nei veicolidi guida nei veicoli

(Galski, JPSM, 2000)(Galski, JPSM, 2000)

Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO)

Studio pilota, 16 pazienti, utilizzo cronico e stabile di oppioidi, dolore cronico benigno in Trattamento Cronico con Oppioidi (TCO)

valutazione pre-guidavalutazione al simulatoreosservazione comportamentale durante la prova al simulatore

valutazione pre-guidavalutazione al simulatoreosservazione comportamentale durante la prova al simulatore

Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165

Comparazione con un gruppo di controlli storici di 327 pazienti compromessi a livello cerebrale (CC): stessa valutazione + valutazione su strada : promossi = 162 ; bocciati = 165

Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo“CC promossi”, significativamente superiori a quelle del gruppo “CC bocciati”

Il gruppo TCO aveva performance simili a quella del gruppo“CC promossi”, significativamente superiori a quelle del gruppo “CC bocciati”

Performance neuropsicologico nei Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi

per os, per os, del dolore e del performance statusdel dolore e del performance status

(Sjogren,(Sjogren, Pain, 2000)Pain, 2000)

Performance neuropsicologico nei Performance neuropsicologico nei pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi pazienti oncologici: il ruolo degli oppioidi

per os, per os, del dolore e del performance statusdel dolore e del performance status

(Sjogren,(Sjogren, Pain, 2000)Pain, 2000)130 pazienti oncologici, studio cross-sectional130 pazienti oncologici, studio cross-sectional(1) KPS A, no dolore, no oppioidi(2) KPS B, no dolore, no oppioidi(3) KPS B, dolore, no oppioidi(4a) KPS B, dolore, oppioidi(4b) KPS B, no dolore, oppioidi

(1) KPS A, no dolore, no oppioidi(2) KPS B, no dolore, no oppioidi(3) KPS B, dolore, no oppioidi(4a) KPS B, dolore, oppioidi(4b) KPS B, no dolore, oppioidi

4019193121

4019193121

CONCLUSIONI:CONCLUSIONI:(1) L’impiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici(1) L’impiego di oppioidi per OS a lungo termine non influisce di per sé su nessuno dei test neuropsicologici

(2) I pazienti con KPS B mostrano un “continuous reaction time” (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A

(2) I pazienti con KPS B mostrano un “continuous reaction time” (CRT) più lento in modo staticamente significativo rispetto a quelli con KPS A

(3) Il dolore stesso può inficiare il performance del “paced auditory serial addition task” (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os

(3) Il dolore stesso può inficiare il performance del “paced auditory serial addition task” (PASAT) maggiormente rispetto al trattamento con oppioidi per os

Comprendere l’esperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali

(Weiss, Lancet, 2001)

Comprendere l’esperienza del dolore nei pazienti oncologici terminali

(Weiss, Lancet, 2001)

Intervista a 988 pazientiIntervista a 988 pazienti

50% dolore da moderato a severo52% trattato dal M.M.G.20% trattato dal medico specialista

50% dolore da moderato a severo52% trattato dal M.M.G.20% trattato dal medico specialista

Durante le precedenti 4 settimane:

Dei pazienti seguiti dal M.M.G.:

29% richiedeva terapia aggiuntiva62% richiedeva la stessa terapia 9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia

29% richiedeva terapia aggiuntiva62% richiedeva la stessa terapia 9% richiedeva di ridurre o di sospendere la terapia

Motivi di reticenza ad assumere più farmaci antidolorifici:

35% paura della dipendenza psicologica31% effetti collaterali fisici33% effetti collaterali a livello centrale30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni

35% paura della dipendenza psicologica31% effetti collaterali fisici33% effetti collaterali a livello centrale30% reticenza ad assumere più pillole o iniezioni

Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza,

efficacia e qualità di vita (Ahmedzai, JPSM, 1997)

Fentanyl transdermico vs morfina orale a rilascio lento in pazienti oncologici: prevalenza,

efficacia e qualità di vita (Ahmedzai, JPSM, 1997)

Randomizzato, aperto, cross-over, 202 pazientiRandomizzato, aperto, cross-over, 202 pazienti

MOS (%)MOS (%) FTTS (%)FTTS (%) pp

44.544.5

7777 n.d.n.d.Controllo del doloreControllo del dolore

StipsiStipsi

Sonnolenza diurnaSonnolenza diurna

Disturbi del sonnoDisturbi del sonno

Durata del sonno (in ore)Durata del sonno (in ore)

Preferenza del pazientePreferenza del paziente

Valutazione globale della QOL EORTC (media)Valutazione globale della QOL EORTC (media)

8181

43.543.5

3636

8.38.3

22.422.4

43.543.5

45.545.5

5454

8.18.1

32.432.4

34.034.0

27.227.2

n.d.n.d.= 0.037= 0.037

= 0.008= 0.008

= 0.004= 0.004

= 0.015= 0.015

< 0.001< 0.001

Rotazione degli oppioidi e Rotazione degli oppioidi e cambio della via di cambio della via di somministrazione somministrazione nel dolore croniconel dolore cronico

Rotazione degli oppioidi e Rotazione degli oppioidi e cambio della via di cambio della via di somministrazione somministrazione nel dolore croniconel dolore cronico100 pazienti consecutivi100 pazienti consecutivi

80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi80 sottoposti a 182 cambiamenti di farmaco, via o entrambi

Motivi:Motivi:a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%)a dolore controllato, per migliorare la convenienza del regime di trattamento (31%)

a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%)a dolore controllato, per ridurre gli effetti collaterali (25%)

a dolore controllato, per ridurre l’invasività del trattamento (19.3%)a dolore controllato, per ridurre l’invasività del trattamento (19.3%)

contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%)contemporaneo miglioramento del controllo del dolore e riduzione degli effetti collaterali degli oppioidi (17.7%)

Cherny, Cancer, 1995Cherny, Cancer, 1995

Corso Il dolore in Oncologia, Alghero, Capo Caccia 23 ottobre 2004 Inquadramento clinico del dolore...

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