Corso di laurea Magistrale in Biologia sperimentale ed applicata

A. A. 2007/2008

Lucia Della Croce Dipartimento di Matematica -

Università di Pavia

MATEMATICA APPLICATAALLA BIOLOGIA

(I MODULO)

MATEMATICA APPLICATAALLA BIOLOGIA

(I MODULO)

MATEMATICAMATEMATICA = Strumento investigativo ( indagine multidisciplinare)

MODELLIZZAZIONE = MODELLIZZAZIONE = interazione dinamica tra mondo reale

MATEMATICAMATEMATICA e mondo matematico

NUOVONUOVO utilizzo dello strumento matematico attraverso la costruzione di MODELLI

Processo interdisciplinare con

cui si intende interpretare,

simulare, predire i fenomeni reali

MODELLIZZAZIONE MATEMATICA

MODELLOMODELLO oggetto utilizzato per

rappresentare qualcosa d’altro

rappresenta un cambiamento sulla scala di astrazione

FENOMENOFENOMENO

REALEREALE

VARIABILI

VARIABILI

OP

ER

AT

OR

IO

PE

RA

TO

RI

FUNZIONIFUNZIONI

EQ

UA

ZIO

NI

EQ

UA

ZIO

NI

PARAMETRI

PARAMETRI

IP. CHIM

ICHE

IP. CHIM

ICHE IP. GEOLOGICHE

IP. GEOLOGICHE

IP. FISICHE

IP. FISICHE

IP. BIOLOGICHEIP. BIOLOGICHE

IP. F

ISIO

LOG

ICH

EIP

. FIS

IOLO

GIC

HE

DATI

SPERIMENTALI

OPPORTUNE

EQUAZIONI

FORMULAZIONE

DEL

PROBLEMA

ANALISI

MATEMATICA

DEL

MODELLOUNICITA’

ESISTENZA

RISOLUBILITA’

SVILUPPO

DI UN

ALGORITMO

IMPLEMENTAZIONE

VALIDAZIONE

DEL

MODELLO

SIMULAZIONE

NUMERICA

TEST SU CASI

NOTI

MODELLO

DELLE CELLULE

DEL SANGUE

FORMAZIONE E DISTRUZIONE DELLE CELLULE DEL SANGUE

CELLULE PRIMITIVE (pluripotenziali)

CELLULE FORMATIVE SPECIALIZZATE(proliferanti)

MATURAZIONE(non proliferanti)

CIRCOLAZIONE SANGUIGNA

MORTE

CONTROLLOFEEDBACK

it 1it

ix 1ixT0

unità di tempoii tt 1

n° di cellule al tempo tiix

MODELLO MATEMATICO

La popolazione di cellule del sangue

varia nel tempo

)()(1 iiii

xpxdxx

)(i

xd

)(i

xp

n° di cellule distrutte

n° di cellule prodotte

nell’intervallo di tempo

[ti , ti+1]

La funzione deve essere “identificata” sulla base di dati sperimentali

)(xd

iixcxd )(

c coefficiente di distruzione

Ad ogni intervallo di tempo viene distrutta una frazione costante di popolazione

La velocità di produzione aumenta quando il numero di cellule è basso

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche

)(xp

p(x) cresce inizialmente e raggiunge un massimo

Esiste un livello critico al di sotto del quale l’organismo non recupera

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche

)(xp

p(0) = 0

La funzione deve essere “identificata” sulla base di considerazioni fisiologiche

)(xp

La produzione diminuisce se il numero di cellule è elevato.

Non è necessaria a livelli “super elevati” di cellule

0)( xp

p(x) decresce per x grande

mm

m

xxb

xp

)( Mackey-Glass

1971

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500

20

40

60

80

100

120Modello di Mackey-Glass

b=20

theta=10

m=3

rsxsexbxp )( Lasota

1977

0 5 10 150

5

10

15

20

25

30

35

40

45Modello di Lasota

b=2

r=5

s=5

b, r, s, m sono parametri da identificare

0 200 400 600 8000

50

100

150b=20theta=10m=3

0 200 400 600 8000

2

4

6b=2theta=5m=3

0 200 400 600 8000

100

200

300

b=10theta=50m=3

0 200 400 600 8000

50

100

150

200

250 b=30theta=15m=5

MODELLO DI

MACKEY

b, r, s, m sono parametri da identificare

0 20 40 600

50

100

150

200b=20

r=10

s=3

0 20 40 600

5000

10000

15000

b=2r=15s=5

0 50 1000

5

10

15x 10

5

b=10r=50s=4

0 5 10 15 200

0.5

1

1.5x 10

-4

b=3

r=1s=10

MODELLO DI LASOTA

IL MODELLO DIVENTA

)(1 iiii

xpxcxx

)(1 ii

xfx

)()1()( xpcxxf

che è della forma

Dove la funzione d’iterazione f è:

LIVELLO STAZIONARIO

In condizioni normali, le cellule raggiungono un

livello stazionario al quale produzione e distruzione

avvengono alla stessa velocità

)()(: xpxdx

)(xfx

LIVELLI STAZIONARI DI MACKEY

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

tempo

num

ero

di c

ellu

leLivelli stazionari di Mackey - Glass

o

oo

p(x) = d(x)

p(x)

d(x)

LIVELLI STAZIONARI DI LASOTA

0 5 10 150

20

40

60

80

100

120

tempo

num

ero

di c

ellu

le

Livelli stazionari di Lasota

o

o

oo

o

o

p(x) = d(x)

p(x)

d(x)

Una malattia corrisponde, dal punto di vista matematico, al fatto che alcuni dei parametri del modello hanno valori che si discostano da quelli che definiscono un livello stazionario

Analisi della stabilità del modello

Biomatematica .mht

Livelli stazionari possono essere stabili o instabili

Posizioni stazionarie di una pallina su un percorso collinare

Stabile ( Attrattori) esiste una zona tale che se la pallina viene spostata

in uno qualunque dei punti ritorna al punto iniziale

Instabile

Interpretazione intuitiva della stabilità di un sistema

Regione di attrazione

DIFFUSIONE

DELL’ AIDS

( Modello di Ho - 1994 )

Il virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) provoca lo sviluppodell’ AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome)

Il virus attacca una classe di linfociti ( CD4 T-Cellule), la cui azione è essenziale nell’ambito della difesa immunitaria.

In condizioni normali la concentrazione di CD4 è circa 1000/ ;quando scende al di sotto di 200/ il paziente è classificato malato.

ll

PRECEDENTI SUPPOSIZIONI

Periodo che intercorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia è un periodo di latenza e inattività del virusLo sviluppo della malattia è lento Tutti i meccanismi

coinvolti sono lenti

Concentrazione plasmatiche

di cellule virali, linfociti CD4 e anticorpi HIV

Nel periodo di pseudo-latenza , la concentrazione di virus e anticorpi è quasi costante, mentre si ha una lenta diminuizione di concentrazione di cellule CD4

Il virus è allora inattivo ?

MODELLO DI HO

Esperimento di Ho:(1994)

Per capire se il virus è attivo nella fase di pseudolatenza, Ho ha perturbato la sua attività somministrando a 20 pazienti un inibitore della proteasi

)(tV

pc

Virus al tempo t

Cellule virali prodotte nell’unità di tempo

Tasso di eliminazione (azione sistema immunitario,

morte ,etc.)

La variazione nel tempo di cellule virali può essere descritto dalla equazione di bilancio:

)(tcVPdt

dV Equazione differenziale

del I ordine

Soluzione generale )exp()( 0 ctVc

PtV

valore iniziale 0V )( 0tV

Per t = 0, cioè nella fase di pseudo-latenza (equilibrio) si ha:

0dt

dV

e quindi cVP c

PV 0

La proteasi è stata bloccata

non ci sono nuove cellule prodotte

0P

)(tcVdt

dV

)exp()( 0 ctVtV

Il modello è più semplice:

Dunque la variazione di cellule virali è stata modellizzata dall’equazione

)exp()( ctc

PtV

Occorre calcolare c

Procedimento di fittingper identificare il parametro c

)exp()( 0 ctVtV

))exp(ln())(ln( 0 ctVtV ))ln(exp()ln( 0 ctV

ctV )ln( 0y

b

ctby

I parametri c be Sono identificati con un procedimento di regressione lineare

-10 0 10 20 3010

2

103

104

105

106

107

giorni

con

cent

razi

one

HIV

paziente 1

curva fitting

-10 0 10 20 3010

2

103

104

105

106

107

giorni

con

cent

razi

one

HIV

paziente 2

curva fitting

Diminuizione della concentrazione di cellule virali in 2 pazienti trattati con inibitore della proteasi

Per ogni paziente si ottiene una valutazione diversa dei parametri c e b

Si esegue una media

Ho trovò: 06.033.0 c

La conoscenza di c permette di approssimare P:

c

PV 0 0cVP

760 1010 V )1010(*33.0 76 P

Il virus non è affatto quiescente !

( dal fitting)

Questa scoperta ha cambiato la comprensione dei meccanismi di infezione dell’AIDS dando avvio a nuove terapie.

Sistema dinamico:

Sistema discreto:

Sistema lineare:

Sistema che evolve nel tempo

L’intervallo temporale è discretizzato

MODELLI DINAMICI DISCRETI LINEARI

la legge che determina l’evoluzione è lineare

è una funzione che misura la quantità

che varia nel tempo

sono i valori in corrispondenza ai tempi

0t 1t it NtT

0y 1y iy Ny

DISCRETIZZAZIONEDISCRETIZZAZIONE

TEMPORALETEMPORALE

sono definiti per ricorrenzasono definiti per ricorrenza

)(1 nn

yfy

f è una funzione lineare

EVOLUZIONE

LINEARE

byayf )(

MODELLO DI MALTHUS

PROBLEMA

studiare come varia nel tempo una popolazione di batteri immersa in un liquido di cui si nutrono

IPOTESI DEL MODELLO

1. Nascita di nuovi batteri

2. Morte di alcuni batteri

3. Il numero di nati è proporzionale al numero di batteri presenti

4. Il numero di morti è proporzionale al numero di batteri presenti

MODELLO

coefficiente di natalità

nnnn yyyy 1

nn yy )1(1

nn yry )1(1

tasso di crescita

coefficiente di mortalità

nnyy

1yyf )(

nn yry

)1(1

Il modello è lineare

Come si calcola l’abbondanza della popolazione al tempo t ?

Iteriamo l’equazione:

0yy n

n

0

2 y

)(0

2 y0

3 y

Se interviene anche un’immigrazione …

byyn

n

n

1

101

byy nn 1

byy 12 ))( 0 bby bby 02

byy 01

bbbbyy nnn ...2

0

)...1( 20

nn by

3 SITUAZIONI POSSIBILI

• la popolazione è in declino

• I morti superano i nati

1

EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI BATTERI IN DECLINO

Si stabilizza al valoreSi stabilizza al valore 1

b

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200

0.5

1

1.5

2

2.5

3

tempo

popola

zio

ne

Yn = 0.8 * Yn-1 + 0.2

Con immigrazione:

1 EVOLUZIONE DI UNA POPOLAZIONE DI

BATTERI IN CRESCITA

1 1nn

yy

Lo stato della popolazione è STAZIONARIO

SVILUPPO DI UN ALGORITMO

DISCRETIZZARE IL MODELLO

CON LA MIGLIOR PRECISIONE POSSIBILE

Problema continuoProblema discreto

A

N

A

L

I

S

I

N

U

M

E

R

I

C

A