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Corso di aggiornamento ECM La gestione del paziente con fibrillazione atriale: i nuovi anticoagulanti nella prevenzione dellictus tromboembolico Novi Ligure, 21 maggio 2013 Dott. Sergio Agosti Cardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL) Uso appropriato e consapevole dei NAO nella pratica clinica http://agostisergio.docvadis.it/ agostisergio@virgilio.it

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Fibrillazione atriale (FA) FA il pi comune disturbo del ritmo cardiaco 1 Si stima che 1 individuo su 4 di et 40 anni svilupper FA 1 Nel 2007 erano 6,3 milioni i pazienti di USA, Germania, Italia, Spagna, Francia e UK con una FA diagnosticata 2 A causa dellinvecchiamento della popolazione, si prevede che questo numero raddoppier entro i prossimi 30 anni 3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

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La prevalenza della FA aumenta con let Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375. prevalenza di FA (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Popolazione generale Et >60 anni>80 anni 0,95 % 3,8 % 9,0 %

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FA aumenta il rischio di ictus FA associata ad uno stato pro-trombotico 1 aumenta di 5 volte il rischio di ictus 2 Il rischio di ictus per i pazienti con FA uguale, indipendentemente che si tratti di una FA parossistica o persistente 3,4 Lictus cardioembolico associato ad un tasso di mortalit a 30 giorni del 25% 5 Lictus correlato a FA associato ad un tasso di mortalit ad 1 anno del 50% 6 1. Watson T, et al. Lancet 2009; 373:155166. 2. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988. 3. Rosamond W, et al. Circulation 2008;117:e25-146. 4. Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187. 5. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764. 6. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

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Lictus correlato a FA pu essere prevenuto Due terzi degli ictus dovuti a FA possono essere prevenuti mediante un adeguato trattamento anticoagulante con un antagonista della vitamina K (VKA) (INR 2,03,0) 1 Una meta-analisi di 29 trials su 28.044 pazienti ha mostrato che warfarin con dosaggio ben controllato determina una riduzione del tasso di ictus ischemico e di mortalit per tutte le cause 1 1. Hart RG, et al. Ann Intern Med 2007;146:857-867. 2. Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:854-906. Ictus ischemico Morte Effetto di VKA rispetto al placebo 67 % 26 % I VKA sono associati a complicanze, quali un aumentato rischio di sanguinamento

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Target INR (2.03.0) I VKA hanno un ristretto range terapeutico International Normalized Ratio (INR) 4.5 0 20 40 60 80 Eventi / 1000 pazienti-anno Leffetto anticoagulante dei VKA ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026. Ictus ischemico Emorragia intracranica

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Controllo dellINR: Trials clinici vs pratica clinica (TTR) INR = International Normalized Ratio ; TTR = Tempo in Range Terapeutico (INR 2.03.0). 1. Kalra L, et al. Br Med J 2000;320:1236-1239; *Pooled data: fino a 8371% nei singoli trials. 2. Samsa GP, et al. Arch Int Med 2000; 160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51. 3.0 INR Pazienti eleggibli a trattamento con warfarin (%) 25 % 66 % 44 % 9%9% 18 % 38 % Trial clinico 1 Pratica clinica 2,3

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TTR warfarin nella pratica clinica The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 2010 Guidelines for the management of atrial fibrillation

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Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile Monitoraggio routinario della coagulazione Azione a lenta insorgenza/cessazione Farmaco-resistenza Numerose interazioni con i farmaci Numerose interazioni con il cibo Finestra terapeutica ristretta (INR 2,03,0) Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187. La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica Frequenti aggiustamenti di dose

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Gestione della FA nella pratica clinica: Prescrizione dei VKA N=11.409 Coorte ATRIA (sistema sanitario California, USA) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685 N=5.333 Indagine EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422 N=23.657 Coorte Medicare, USA Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070 Nessun anticoagulante VKA 55 % 67 % 64 %

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Ata af

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Bersagli dei nuovi antitrombotici nella cascata della coagulazione Fibrina Fattore tissutale VIIa IX IXa X VIIIa Trombina Fibrinogeno Inibitori diretti del FATTORE Xa: Apixaban (Fase III completata, in commercio in USA ed in Europa ) Rivaroxaban (Fase III completata, in commercio in USA ed in Europa ) Edoxaban (Fase III in corso) Batrixaban (Fase II in corso) Inibitori diretti della TROMBINA: Dabigatran etexilato (completata Fase III, in commercio in USA ed in Europa) Ximelagatran (sospeso nel 2006) AZD0837 (completata Fase II) Va XaXa II AT Inibitori indiretti del fattore Xa: Idraparinux (Fase II completata) Idrabiotaparinux (sospeso nel 2009) Antagonisti della vitamina K: Tecarfarin (Fase II completata)

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FA Studi di fase 3: timeline Rivaroxaban Edoxaban Apixaban RivaroxabanDabigatran 2009 201020112012 AVERROES Pubblicato 2011 AVERROES Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ARISTOTLE Pubblicato 2011 ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014 ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014 ROCKET Pubblicato 2011 ROCKET Pubblicato 2011 RE-LY Pubblicato 2009 RE-LY Pubblicato 2009

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Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. RE-LY : il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce ridimensionato dopo 50 anni W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 00.30.60.91.21.51.82.0 Meglio WarfarinMeglio altro trattamento

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RELY: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce ridimensionato

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Dabigatran etexilato Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.

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Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295 Dabigatran etexilato

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Effetto anticoagulante prevedibile e costante Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione

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1 Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007:64:292-303 2 Stangier Clin Pharmacokinet 2008;47:285-295 Dabigatran etexilato PROFILO FARMACOCINETICO RIPRODUCIBILE

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Dabigatran etexilato Nessuna necessit di monitoraggio routinario della coagulazione Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione Effetto anticoagulante prevedibile e costante

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NO Monitoraggio - SI Misurazione Dabigatran etexilato

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~ 80% viene escreto per via renale Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessit di monitoraggio routinario della coagulazione

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Funzione renale prima di iniziare la terapia Dabigatran etexilato

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I DTI determinano un potente effetto antitrombotico bloccando lattivit della trombina (sia libera che legata al coagulo), lenzima centrale nel processo responsabile per la formazione del coagulo (trombo) Basso potenziale di interazione con altri farmaci, scarsa interazione con gli alimenti Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso terapeutico per prevenire lictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399. Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 1217 ore Rapida insorgenza dazione Effetto anticoagulante prevedibile e costante Nessuna necessit di monitoraggio routinario della coagulazione ~ 80% viene escreto per via renale

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Cellule intestinali Farmaci P-gp Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna Metab Dabigatran etexilato J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53

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Dabigatran Metab Livelli plasmatici di Dabigatran J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53 Dabigatran etexilato Lume Gastrointestinale Circolzione sanguigna P-gp Cellule intestinali

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Dabigatran etexilate e glicoproteine-P DDI = drugdrug interaction; P-gp = P-glycoprotein Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details. Dec 2011 Amiodarone (moderato P-gp inibitore) Verapamil (forte P-gp inibitore) Dronedarone (forte P-gp inibitore) Chinidina (forte P-gp inibitore) Claritromicina (forte P-gp inibitore)

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KETONAZOLO ev CICLOSPORINA TACROLIMUS CONTROINDICAZIONE Dabigatran etexilato

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Dabigatran vs warfarin in 18.113 pazienti con fibrillazione atriale a rischio di ictus Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Lo studio RE-LY : Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY

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RE-LY Paesi partecipanti Reclutamento aggiuntivo in altri 10 paesi (n=513) Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso in clinica per la prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. RE-LY era uno studio internazionale, multicentrico, che ha arruolato pazienti in Europa, America del Nord e del Sud, Asia, Africa e Australasia (n=17,600)

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Dabigatran etexilato 150 mg bid N=6.000 Fibrillazione atriale non valvolare con 1 fattore di rischio Assenza di controindicazioni RE-LY Disegno dello studio R Obiettivo primario: stabilire la non-inferiorit di dabigatran etexilato vs warfarin Minimo 1 anno di follow-up, massimo 3 anni e in media 2 anni di follow-up Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810. Dabigatran etexilato in sviluppo clinico e non approvato per luso in clinica per la prevenzione dellictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151. Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0 3,0) N=6000 Dabigatran etexilato 110 mg bid N=6.000

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RE-LY Criteri di inclusione 1. FA non valvolare documentata e 2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per lictus: a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica b. LVEF

The 6-hour rule Time since missed doseRecommendation 6 hoursThe patient should wait until their next scheduled dose

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Come gestire lo switch

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Stop warfarin Attendere che INR scenda

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Dabigatran Warfarin NB Poich Dabigatran pu determinare un INR elevato, il test di INR non deve essere effettuato finch non siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di Dabigatran Funzione renale (ClCr) Start Warfarin 3 gg prima della sospensione di dabigatran Start Warfarin 2 gg prima della sospensione di dabigatran ClCr > 50 ml/minClCr 30-50 ml/min

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Ci sono interferenze con farmaci?

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DrugEffect on exposureRecommendation Verapamil 20150%Use lower dose (110 mg BID) Quinidine 50%Use with caution and assess bleeding risk Amiodarone 60%Use with caution and assess bleeding risk Clarithromycin 19%Use with caution and assess bleeding risk Dronedarone 100%Not recommended Rifampicin 67%Not recommended Carbamazepine % not reportedNot recommended Protease inhibitors Exposure not reportedNot recommended Interazioni farmacologiche e controindicazioni Dabigatran controindicato nei pazienti in terapia sistemica con ketoconazolo, itraconazolo, tacrolimus e cyclosporina

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Quali effetti collaterali aspettarsi

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74 Evento avverso (%) Dabigatran 110 mg BID Dabigatran 150 mg BID Warfarin Dispepsia*11.811.35.8 Dispnea9.39.59.7 Vertigini8.18.39.4 Edemi periferici7.9 7.8 Affaticabilit6.6 6.2 Tosse5.7 6.0 Dolore toracico5.26.25.9 Artralgia4.55.55.7 Mal di schiena5.35.25.6 Rinofaringite5.65.45.6 Diarrea6.36.55.7 Infezione delle vie urinarie4.54.85.6 Infezione delle vie aeree superiori4.84.75.2 Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento; *verificatisi pi comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51 RE-LY : eventi avversi pi comuni

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Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718 How to manage dyspepsia Allinizio della terapia spiegare al paziente la possibilit di avere dispepsia per ridurre il rischio di interruzione I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente allinizio della terapia; spesso sono transitori Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere dacqua Prendere in considerazione i PPI Come gestire la dispepsia

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Ci sono esami o controlli da richiedere

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La funzionalit renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento - Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa (CrCl

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NO monitoraggio, SI misurazione (in alcuni setting particolari) 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 2.8 2.4 2.0 1.6 1.2 0.8 02004006008001000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) b 12 0 02004006008001000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) a 3.6 0.9 02004006008001000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) d 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 02004006008001000 Dabigatran plasma concentration (ng/mL) c 9 6 3 1.2 1.6 2.0 2.4 2.8 3.2 PT (INR)ECT (ratio) aPTT (ratio)TT (sec) Multiple dose y = 2.4040 + 0.05851x r 2 = 0.8568 Multiple dose y = 0.86 + 0.06873x 1/2 r 2 = 0.8514 Multiple dose y = 1.358 + 0.00962x r 2 = 0.9164 Multiple dose y = 1.047 + 0.00246x r 2 = 0.8459 INR non sufficientemente sensibile e non pu essere raccomandato van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010;103:111627

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Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF Patients Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc hospital based or private practice up to 56 000 patients 2200 sites up to 50 countries

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A new era of anticoagulation? Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139141 A new era of anticoagulation? WOULD WARFARIN BE APPROVED TODAY?

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CONCLUSIONI Dimensioni epidemiologiche FA Importanza del TTR nella TAO Gravit dellictus cardioembolico Nuovi anticoagulanti orali (NAO) Dabigatran Apixaban Rivaroxaban

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; Camm AJ et al. Eur Heart J Yes Atrial fibrillation Valvular AF*