Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni Francesco Maria Primiero Dipartimento di...

Contraccezione ormonale: evoluzione delle formulazioni

Francesco Maria PrimieroFrancesco Maria Primiero

Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche Dipartimento di Scienze Ginecologico-Ostetriche e Scienze Urologichee Scienze Urologiche

Sapienza Università di RomaSapienza Università di Roma

Ospedale San Pietro Fatebenefratelli, RomaOspedale San Pietro Fatebenefratelli, Roma

10 giugno 1957: la FDA approva la commercializzazione di Enovid per irregolarità mestruali, comprendenti amenorrea, dismenorrea, menorragia, endometriosi, infertilità (the “Rock rebound effect”).

F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012

1960: la FDA approva la commercializzazione di Enovid con indicazione contraccettiva.


L’evoluzione chimica dei progestinici


Charles R. Darwin, 1809 - 1882

Levonorgestrel

Spirolactone Pregnanes Estranes Gonanes

Norpregnanes

Nomegestrol ac.

Nestorone

Chlormadinone ac.

Cyproterone ac.

Trimegestone

Norethisterone

Ethinodiol d. Lynestrenol

Dienogest

Norgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

Drospirenone

C21 derivatives 19 Nor derivativesC21 derivatives 19 Nor derivatives

Norgestrienone

Megestrolo ac.

Medrogestone

Progesterone Dydrogesterone

Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.

Levonorgestrel


Norpregnanes

Nomegestrol ac.

Nestorone

Medroxyprogesterone ac.Medroxyprogesterone ac.

Chlormadinone ac.

Cyproterone ac.

Trimegestone

Norethisterone


Dienogest

Norgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

Drospirenone


Norgestrienone

Megestrolo ac.

Medrogestone


Levonorgestrel


Norpregnanes

Nomegestrol ac.

Nestorone

Medroxyprogesterone ac.

Chlormadinone ac.

Cyproterone ac.

Trimegestone

Norethisterone


Dienogest

Norgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

Drospirenone


Norgestrienone

Megestrolo ac.

Medrogestone


Levonorgestrel


Norpregnanes

Nomegestrol ac.

Nestorone

MAP

Chlormadinone ac.

Cyproterone ac.

Trimegestone

Norethisterone

Ethinodiol diac. Lynestrenol

Dienogest

Norgestrel

Norgestimate

Desogestrel

Gestodene

Drospirenone


Norgestrienone

Megestrolo ac.

Medrogestone



ProgestinsAnti-

estrogenicEstrogenic Androgenic Anti-androgenic Glucocorticoid Anti-mineralocorticoid

Chlormadinone acetate + - - + + -

Cyproterone acetate + - - ++ + -

Dienogest +/- +/- - + - -

Drospirenone + - - + - ++Etonogestrel (3-keto-desogestrel)

+ - + - - -

Gestodene + - + - +/- +

Levonorgestrel + - + - - -Medroxyprogesterone acetate + - +/- - + -

Nomegestrol acetate + - - +/- - -

Noresthisterone + + + - - -

Norgestimate + - + - - -

Progesterone + - - +/- + +

Profilo farmacologico dei progestinici

4030

2010

100

Ciproteroneacetato

Dienogest Drospirenone Clormadinoneacetato

Progesterone

Attività antiandrogenica relativa di diversi progestinici

Valutata col test di Hershberger (rodent seminal vesicle hypertrophy test)


10035

800

20

Spironolactone Progesterone Drospirenone Gestodene

Attività antimineralcorticoide relativa

di diversi progestinici

Losert et al, 1985Losert et al, 1985F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012

Ulteriori parametri di caratterizzazionedel progestinico

• Emivita• Interazione con le proteine vettrici• Sensibilità agli enzimi catabolici• MOID (minimal ovulation inhibiting dose)• Isterotropismo

Emivita di diversi progestinici

5

11

16

2021

24

37

4042

46

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Norethisterone Dienogest Norgestimate Gestodene Desogestrel Levonorgestrel Chlormadinoneacetate

Drospirenone Cyproteroneacetate

Nomegestrolacetate

Emivita del drospirenone e farmacocinetica interciclica

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Days

DR

SP

leve

l

3 extra days of DRSP

Cycle 2

28-day presence™

Cycle 1

Extends into the

4-day HFI

1. Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:256–64

DRSP T/2 = 30.9 – 32.5 hrs 1


Interazione dei progestinici con le proteine vettrici

• Effetti sulla sintesi epatica• Affinità di legame

Oettel. Drugs of Today 1995; 31: 499–516; Dati in archivio

0.3 0.7 1.0 1.2 1.5

4.0 4.0 4.4

6.8

17.0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

NET

LNG

NET

AcGSD

DSGCPA

DRSPNGS

CMA

DNG

Indi

ce u

tero

trop

ico†

Attività uterotropica di diversi progestinici


Variazione mediana nella MBL – dati pooled

–400

–350

–300

–250

–200

–150

–100

–50

0E2V/DNG Placebo

–343 mL

–62 mL

Vari

azi

on

e m

ed

ian

a d

ell

’ M

BL

(m

L)

P<0.0001

Range of half-lives of elimination for Range of half-lives of elimination for norethisteronenorethisterone

20

16

12

8

4

0 4 6 8 10 12

Half-life (h)(After Fotherby K, 1985))

Num

ber

of s

ubje

cts

20

16

12

8

4

0 20 40 60 80 100

Num

ber

of s

ubje

cts

Range of bioavailability (area under the Range of bioavailability (area under the serum concentration – time curve) for serum concentration – time curve) for

norethisteronenorethisterone

Progestinico Dose minima inibente l’ovulazione

mg/die p.o.

Progesterone 300

Didrogesterone >30

Medrogestone 10

Medrossiprogesterone acetato 10

Clormadinone acetato 2

Ciproterone acetato 1

Noretisterone 0.5

Noretisterone acetato 0.5

Linestrenolo 2.0

Etinodiolo diacetato 2.0

Levonorgestrel 0.05

Desogestrel 0.06

Gestodene 0.03

Norgestimate 0.2

Dienogest 1.0

Drospirenone 2.0

Promegestone 0.5

Nomegestrolo acetato 5.0

Trimegestone 0.5

Il concetto di Il concetto di minima dose minima dose inibente stabilmente inibente stabilmente l’ovulazionel’ovulazione

Il concetto di Il concetto di minima dose minima dose inibente stabilmente inibente stabilmente l’ovulazionel’ovulazione

EP e tipo di estrogenoEP e tipo di estrogeno

Etinilestradiolo (EE)

Etinilestradiolo (EE)

Estradiolo valerato (E2V)

Estradiolo valerato (E2V)

Estradiolo (E2)Estradiolo (E2)

Estrogeni naturaliEstrogeni naturali

Estrogeno di sintesiEstrogeno di sintesi

Estradiolo

Etinilestradiolo

0

10

20

30

40

50

Media 1–7

1 2 3 4 5 6 7

Ciclo

E2V/DNTG® EE/LNG

Don

ne c

on

ass

en

za d

i em

orr

ag

ia d

a s

osp

en

sion

e (

%)

P<0.0001 per ogni ciclo

E2V/DNG:Assenza di emorragia da sospensione

Ahrendt et al, 2009F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012

E2/NOMAC: Assenza di emorragia da sospensione

Ahrendt et al, 2009F.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012

43%43%

21%21%

9%9%

22%22%

5%5% Bleeding frequency

La pillola come strumento di evoluzione

Riproduzione incessante

Ovulazione incessante

Pillola, ovvero la gravidanza fittizia


Risk of death among ever and never users of OCs*

Hannaford PC et al, 2010

Cause of death Adjusted RR 95% CI

All causes 0.88 0.82 – 0.93

All cancers 0.85 0.78 – 0.93

All circulatory dis. 0.86 0.77 – 0.96

All digestive dis. 0.95 0.71 – 1.27

Violence (suicide) 1.26 0.73 – 2.18

All other dis. 0.84 0.74 – 0.97

* 46112 women observed for up to 39 years and more than 1000000 wy; more than 4600 deaths.



Cancer Adjusted RR 95% CI

Endometrium 0.43 0.21 – 0.88

Ovary 0.53 0.38 – 0.72

Main gynaecol. 0.63 0.49 – 0.82

CNS - pituitary 0.84 0.47 – 1.50

Site unknown 0.88 0.67 – 1.15

Other cancers 0.83 0.70 – 1.00





Cancer Adjusted RR 95% CI

Colon/rectum 0.62 0.46 – 0.83

Gallbladder/liver 0.65 0.30 – 1.39

Lung 1.22 0.96 – 1.53

Melanoma 0.73 0.33 – 1.61

Breast 0.90 0.74 – 1.08

Invasive cervix 1.34 0.74 – 2.44





Circulatory dis. Adjusted RR 95% CI

Ischaemic heart dis. 0.43 0.21 – 0.88

Other heart dis. 0.53 0.38 – 0.72

Cerebrovascular dis. 0.63 0.49 – 0.82

Other circulatory dis. 0.84 0.47 – 1.50




0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Diffusione della contraccezione ormonale in Italia

e nei paesi europei


Diffusione della contraccezione ormonale nelle diverse regioni italiane

30,3%

23,0%

20,1%

18,8%

18,6%

18,5%

18,0%

17,8%

16,6%

15,6%

16,2%

14,3%

14,0%

12,7%

11,7%

10,8%

9,1%

8,7%

8,6%

7,4%

7,2%

SARDEGNA VALLE D'AOSTA

LIGURIA PIEMONTE

LOMBARDIA EMILIA ROMAGNA

TOSCANATRENTINO ALTO ADIGE

FRIULI VENEZIA GIULIA. VENETO

TOTALE ITALIA LAZIO

UMBRIA MARCHE

ABRUZZO SICILIA PUGLIA MOLISE

CALABRIA BASILICATA

CAMPANIAF.M. Primiero, 2012F.M. Primiero, 2012

B NL F P D DK GB SF S A IRL E I GR

ME

DIA

29,7

Diffusione della contraccezione ormonale in Italia

e nei principali paesi europei

44,5

16,7


Indice di fecondità in Italia

e in alcuni paesi europei

BF DSF S I

1.65

1.96

1.41

1.731.67

1.39


Tasso di abortività volontaria in Italia

e in alcuni paesi europei

BF DSFS I

9.2

17.4

7.1

10.6

20,8

10.1


Diffusione della contraccezione ormonale, tasso di natalità e tasso di abortività volontaria nelle diverse

macro-regioni italiane

0

10

20

Nord

Centro SudIso

le

Contraccezioneormonale (%)

Tasso dinatalità

Tasso diabortivitàindotta

(‰)

(‰)


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