Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: revisione della letteratura E. Piozzi - M. Mazza...

Congresso SOI 2009Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: I farmaci anti-VEGF nella ROP:

revisione della letteraturarevisione della letteratura

E. Piozzi - M. Mazza

S.C.Oculistica Pediatrica

A.O. Niguarda Milano

Gruppo di studio per la ROP

introduzioneintroduzioneLa ROP è una malattia bifasica

1° fase (22 e 30 sett.PMA): obliterazione vascolare ossigeno dipendente ( riduzione VEGF)

2° fase (31-45 sett.PMA): vasoproliferazione secondaria all’ischemia (aumento VEGF)

VEGF gioca ruolo centrale con le sue oscillazioni in entrambe le fasi

patogenesi della ROP:patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi

alla nascita la retina del prematuro va incontro ad iperossia (anche se ventilato con aria)

diminuiscono i livelli di VEGF per un certo periodo la formazione di vasi si arresta

alla zona di passaggio tra la retina vascolare e quella avascolare (fase 1 tra 22°e 30°sett PMA)

patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi

con la crescita dell'occhio la retina avascolare continua ad aumentare di dimensioni: retina ipossica che fa aumentare i livelli di VEGF


da qui stimolo all'angiogenesi che si manifesta nell'interfaccia tra la retina avascolare e quella vascolarizzata: neovascolarizzazione patologica (fase 2 tra 31-44 sett PMA)


sopra le 45 sett. (PMA) il ruolo del VEGF diventa meno importante

Fattori influenti sulla Fattori influenti sulla neovascolarizzazione patologicaneovascolarizzazione patologica

omega 3 acidi grassi polinsaturi eritropoietina insulin like growth factor legante alla proteina (IGFBP3) VEGF

(tutte queste sostanze sono fornite dalla madre in utero)

Terapia con anti-VEGFTerapia con anti-VEGF

La terapia della ROP è basata sulla diminuzione dei livelli di VEGF che possiamo avere con:

1) completa ablazione della retina avascolare che produce VEGF

2) inattivando VEGF con la terapia medica

Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastin

Farmaco che inibisce l’attività del VEGF(A)Anticorpo Monoclonale completo (non è un

frammento come invece ranibizumab/lucentis)Alto peso molecolare (149 kd)

Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastincaratteristichecaratteristiche

Minor capacità di penetrazione nello spessore retinico (minor possibilità di interferire nel normale sviluppo retinico)

Scarsissima possibilità di uscire dall’occhio rimanendo intrappolato nel gel vitreale del prematuro


Uso abituale per patologie neovascolari dell’adultoFacile disponibilitàRelativa economicità


Gli effetti collaterali sistemici e locali si sono manifestati in pz. terminali con somministrazioni intravenose in alte dosi


La somministrazione dell’avastin avviene per iniezione intravitreale a bassa dose (0.6-0.7mg)

A questi dosaggi non sono conosciuti effetti collaterali

Cosa dice la letteratura…Cosa dice la letteratura…

La ricerca in letteratura è stata effettuata utilizzando come parole chiave:

Retinopathy of prematurity- angiogenesis inhibitors - anti VEGF-bevacizumab - avastin

Am J Ophthalmol Oct 2009

Ritrovati 53 articoli 2007 - 2009Esclusi 44 per studi su animali, revisioni o commentiRimangono 9 articoli:

6 case report + 2 revisioni retrospettive + 1 studio prospettico

Non ci sono studi controllo randomizzati

case reportcase report

studi retrospettivi e prospetticistudi retrospettivi e prospettici

Ogni studio usa differenti concentrazioni e modalità di utilizzo

Kusaka 1°laser + 2°avastin + 3°vitrectomia

Hittner solo avastin no laser

Quiroz mercado: solo avastin

Retina 2008 vol 28 n° 6

Mintz-HittnerMintz-Hittner

studio retrospettivo ROP stadio 3 da moderata a severa (3b-3c) zona I o II posteriore 22 occhi di 11 bambini PN da 514 gr a 1015gr età gestazionale da 23 a 28 sett 1 iniezione 0.625mg (9-15 sett. età) in sedazione nessun trattamento laser per lasciare integra la

barriera emato-retinica follow up da 13 a 85 sett.

Mintz-HittnerMintz-Hittnerrisultatirisultati

Tutti hanno avuto una risposta positiva

(no DR, no ectopia maculare nè miopia elevata) con ripresa della normale vascolarizzazione

Nessuna complicanza locale o sistemica

KusakaKusaka

Studio retrospettivo23 occhi di 14 pz15 I. V. di Bevacizumab (0,5 mg)3 occhi stadio 3plus + 18 occhi stadio 4A+ 2

occhi stadio 4BTutti laser-trattati

KusakaKusaka risultati risultati

Dei 15 occhi con bevacizumab:

3 occhi riappianamento spontaneo

9 occhi hanno subito una LSV

3 occhi vitrectomia + lensectomiaDei 12 occhi sottoposti a vitrectomia la

retina si riattaccò in 11 occhi (1 chirurgia) in 1 occhio con + chirurgie

KusakaKusaka risultati risultati

In 8 occhi sottoposti a vitrectomia come trattamento iniziale Bevacizumab è stato iniettato alla fine della vitrectomia

7 occhi retina accollata con una chirurgia 1 occhio retina adesa con più chirurgie

KusakaKusaka Risultati Risultati

Riduzione della congestione vascolare in tutti gli occhi (FAG)

Bevacizumab post-vitrectomia non riproliferazione o emorragie

Sbiancamento e Contrazione delle membrane neovascolari

Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado

Studio prospettico3 gruppi di pazienti 1) stadio 4 A e B non rispondenti al

trattamento convenzionale 2) ROP soglia non trattabile (scarsa

visualizzazione) 3) ROP soglia o presoglia ad alto rischio

Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado

13 pz 18 occhi EG 27 - 32 sett Peso tra 900 e 1600gr PN Età del trattamento tra 1 e 4 mesi Follow up di 6 mesi Nessun trattamento precedente Dosaggio 1.25 mg bevacizumab

Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado risultati risultati

Gruppo 1 2 pz hanno richiesto vitrectomia2 pz sono regreditiGruppo 2 e 3 regressione (12 Sett.)

Nessuna complicanza sistemica o oculare

Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston Universityof Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA

Trattamento con AvastinTrattamento con Avastin

pre post pre post

Laser terapiaLaser terapia

Effetti Effetti

Rallentamento temporaneo della vasculogenesi

Blocco definitivo dell’angiogenesi patologica

Continuazione dell’angiogenesi fisiologica

meno utile stadi 4 e 5meno utile stadi 4 e 5

Avastin impedisce l’angiogenesi Non agisce contro i fenomeni fibrotici

vitreo-retinici

patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: stadio 4 e 5 stadio 4 e 5

La fibrosi intravitreale con la formazione di membrane e le conseguenti trazioni vitreo-retiniche sono a questo punto determinanti per la prognosi della ROP

Conclusioni:Conclusioni:indicazioniindicazioni

ROP stadio 3 Plus (da moderato a grave)rigidità pupillare per tunica vasculosa lentisscarsa visualizzazione per emorragie in CA o

vitrealiAP -ROP

complicazioni possibilicomplicazioni possibili

locali sistemichelocali sistemiche

infezioni conseguenti all'iniezione

traumi alla lente per iniezione effettuata troppo anteriormente

nessuna segnalazione anche con iniezione effettuata dopo il laser con rottura della barriera emato retinica

da chiarire.….da chiarire.….

Dosaggio e frequenza iniezioni Timing di iniezione Uso in associazione al laser o da solo Effetti a lungo termine

conclusioniconclusioni

La mancanza di studi di alta qualità impedisce di trarre certezze sull’efficacia del bevacizumab nella ROP

Piccoli numeri di pazienti trattati non permette analisi statistiche significative

Necessità di studi randomizzati L’iniezione i.v. rappresenta la possibilità di

trattare quelle forme non rispondenti al trattamento convenzionale specialmente

AP-ROP e ROP zona 1

La nostra esperienzaLa nostra esperienza

Caso clinicoCaso clinico

24+2 settimane680 grLaser terapia alla 31ª sett. in OOAvastin alla 32ª sett. in OO

Prelaser OSPrelaser OS

Post laser OSPost laser OS

Post avastin OSPost avastin OS

• Marcata riduzione

• del plus

Pre OS postPre OS post

Post avastin OSPost avastin OS

• Marcata riduzione della tunica vasculosa

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione

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