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LIBRO_LOGICA_1208[1] 1

Qualche nozione di analisi decisionale

applicata ad esempi

di medicina in paesi tropicali

Versione 20/12/2008

Zeno Bisoffi

Primario, Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale S. Cuore, Negrar (Verona)

Jef Van den Ende

Head, Department of Clinical Sciences, Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium

COME DECIDERE

IN MEDICINA TROPICALE


1. INTRODUZIONE ALLA LOGICA CLINICA

Prefazione

Il medico è un professionista che si ritiene possieda una grande conoscenza dei testi, ma non è

questa conoscenza che gli dà il suo prestigio: egli è soprattutto qualcuno che decide e le sue

decisioni riguardano la salute e la vita dei suoi pazienti! Rassicurare una paziente che presenta un

nodulo al seno dopo avere escluso un tumore maligno della mammella, confermare la diagnosi di

tubercolosi ossea, prescrivere il trattamento delicato di una filariasi da Loa-loa, indicare un

cesareo in caso di eclampsia, decidere un cesareo in caso di una sofferenza fetale prolungata che

comprometterebbe gravemente lo stato neurologico del bambino se dovesse sopravvivere, non

prescrivere una radiografia ad un paziente che non potrebbe assumerne il costo, sono alcuni

esempi di decisioni con le quali ci si confronta in medicina tropicale.

Quali sono le basi logiche del ragionamento che ci permettono di elaborare delle diagnosi ? Qual

è la logica che ci permette di giustificare le nostre decisioni e in certi casi di metterci al riparo da

critiche da parte della società ? Qual’ è la parte di intuizione e di esperienza soggettiva che sta

alla base del nostro atteggiamento diagnostico ?

Un medico generico ad Azoguez, in Ecuador, riceve un giorno una ragazza di 25 anni

che proviene dall’Oriente (la regione tropicale del paese). Presenta uno stato influenzale:

febbre, dolori muscolari e articolari. L’esame obiettivo è negativo. Tenuto conto dell’assenza

di sintomi allarmanti, le prescrive un antipiretico. Due giorni dopo è informato che la sua

paziente è stata ricoverata per un ascesso amebico del fegato.

Il medico aveva ragione di non procedere oltre con le investigazioni? D’altro canto, questa

esperienza non avrà, d’ora in avanti, un peso particolare, ogni volta che vedrà un paziente

febbrile ?

La logica della diagnosi può tradursi in un linguaggio formale, addirittura matematico ? Questo

ci permetterebbe di identificare più facilmente gli errori eventuali del nostro ragionamento, e di

dare alla nostra attività medica un carattere più scientifico.

L’insegnamento tradizionale della medicina si basa sulla descrizione classica delle differenti

patologie ma prepara poco gli studenti a prendere decisioni nei casi meno classici: è molto più


facile, per esempio, decidere di trattare un bambino africano in coma, febbrile, la cui goccia

spessa presenta molti trofozoiti di Plasmodium Falciparum e il cui LCR è normale, che prendere

una tale decisione in un bambino in coma, ipotermico, senza anomalie degli esami paraclinici,

che presenta anche lui una malaria cerebrale!

Il grado di certezza di una diagnosi

Un paziente di trentadue anni, celibe, della regione di Cotonou (Benin), si presenta in

ambulatorio con un quadro di diarrea cronica, con episodi febbrili della durata di qualche

giorno senza altri segni di infezioni particolari, con un calo ponderale di otto chili in due mesi.

Riferisce inoltre prurito e l’esame clinico mette in evidenza delle adenopatie generalizzate e una

candidosi orale. Un test rapido per HIV è positivo. Si fa diagnosi di AIDS.

Tutti gli elementi apportati in questo caso sono degli argomenti che ci permettono

di avanzare verso la certezza di diagnosi di AIDS : l’età giovane, la diarrea cronica, la febbre, il

dimagrimento, il prurito, le adenopatie, la candidosi, il test HIV e la formula ematica. Con il solo

argomento dell’età il nostro paziente ha una probabilità molto bassa di essere affetto da AIDS (a

meno che non ci troviamo in zona di alta endemia); la diarrea cronica, poi la febbre e il

dimagrimento ci fanno avanzare sulla scala della probabilità; l’esame sierologico permette di

confermare la diagnosi di AIDS, con una probabilità, a questo punto, vicinissima al 100%.

Il nostro ragionamento non funziona con delle cifre ma con dei concetti: se un paziente vi chiede

che probabilità ha di avere l’ AIDS (in assenza di sintomi di malattia), dirgli che ha una

probabilità dello 0,01% significherà meno che dirgli che è molto improbabile che sia affetto da

questa patologia.

Chiediamo a più medici di qualificare con aggettivi le probabilità espresse in percentuale: le

risposte saranno certamente molto diverse!

Le soglie

• Che grado di certezza si deve raggiungere per poter dire ad un paziente che ha la lebbra in una

regione dove questa malattia è considerata come una maledizione, e dove i malati sono

rifiutati dalla società ?

• Quando dobbiamo iniziare una sieroterapia specifica in un paziente morso da una vipera

conoscendo il rischio del trattamento per il paziente e sapendo, inoltre, che ha delle chances di

non presentare nessun disturbo in seguito al morso?


• Quando ci sono abbastanza argomenti per iniziare un trattamento per una tripanosomiasi

africana in fase neuromeningea, conoscendo gli effetti drammatici che potrebbe scatenare il

trattamento ?

• Quando possiamo rassicurare un paziente con un test HIV positivo che si tratta in effetti di un

falso positivo?

Provate a rispondere intuitivamente a queste domande definendo la percentuale di errore

accettabile al momento di prendere tale decisione (per esempio, si può accettare di trattare un

paziente con Arsobal quando la probabilità che abbia una Tripanosomiasi in fase neuromeningea

è del 50%?) :

DECISIONI

PROPORZIONE

1 su 2

DI

1 su 10

ERRORI

1 su 100

ACCETTABILE

1 su 1000

1 su 10000

Comunicare la

diagnosi di lebbra

Iniziare una terapia

con siero antiofidico

Trattare una

tripanosomiasi in

fase neuromeningea

Rassicurare un

paziente il cui test

HIV è positivo

Ogni ipotesi diagnostica ha una certa probabilità di essere la patologia di cui soffre

effettivamente il nostro paziente: gli argomenti (i dati) ricercati aumenteranno questa probabilità

quando sono positivi ma il più delle volte non permettono di raggiungere una certezza assoluta; è

dunque necessario conoscere la soglia di certezza (soglia di decisione) che ci permette di

iniziare un trattamento, di comunicare una diagnosi ad un paziente o di intraprendere qualsiasi

altra azione.

È intuitivo che la soglia di decisione non può essere la stessa per tutte le malattie. Non è

necessario confermare la diagnosi di un influenza con degli esami sierologici mentre invece è

necessario confermare quella di un sarcoma della tibia prima di decidere di amputare una gamba!

È anche ovvio che il valore di una soglia, per una stessa malattia, cambierà secondo il contesto

nel quale si lavora: nella medicina delle catastrofi, la priorità è salvare il maggior numero di

persone possibili più che trattare tutti ad ogni costo: la soglia di azione del personale medico di


fronte ad un caso gravissimo (per esempio un arresto respiratorio) sarà molto più alta che in un

servizio di rianimazione; allo stesso modo, la soglia di azione necessaria per decidere un cesareo

sarà molto più alta in un contesto tropicale che in quello della nostra medicina occidentale.

Il potere degli argomenti

Le adenopatie in un giovane paziente possono essere causate da un gran numero di patologie, ma

un tasso di linfociti CD4 inferiore a 200/mm3 è certamente un argomento più utile (più “forte”)

per diagnosi di AIDS. Possiamo quindi suddividere gli “argomenti” (i dati clinici e i test) in

funzione della loro forza: gli argomenti deboli, i buoni argomenti e gli argomenti forti, questi

ultimi da soli ci permettono di avanzare molto sulla scala della certezza.

Seguendo questo stesso ragionamento, che cosa potete dire della forza di argomenti come una

febbre o un coma ipotermico in quadro di malaria da Plasmodium falciparum, di una

splenomegalia in quello della mononucleosi infettiva, di un segno della chiave in una

tripanosomiasi africana ? Il pallore è un argomento forte per una carenza di ferro,

un’iperglicemia per un diabete iniziale, un gozzo per un ipertiroidismo, una macchia di Bitot per

una ipovitaminosi A ? Cercate di rispondere intuitivamente a queste domande completando con

delle croci la tavola seguente.

MALATTIA

ARGOMENTI

POTERE

debole

DELL’ARGOMENTO

buono

forte

Ipovitaminosi A macchia di Bitot

Malaria febbre

Malaria coma ipotermico

Mononucleosi

infettiva

splenomegalia

Tripanosomiasi

africana

segno della chiave

Carenza

marziale

pallore

Diabete iniziale iperglicemia

Ipertiroidismo gozzo

Confermare, escludere una diagnosi


Un missionario che viaggia molto nelle regioni tropicali è ricoverato con un quadro

clinico di obnubilamento febbrile. Interrogando i suoi accompagnatori veniamo a conoscenza

che ha lasciato lo Zaire da 10 giorni, che ha eseguito correttamente una profilassi antimalarica

con clorochina fino all’ingresso in ospedale e che da tre giorni presentava una temperatura

irregolare con cefalea e da 48 ore nausea e vomito. L’esame clinico all’ingresso rivela una

temperatura di 40°C un polso di 150/min, una pressione arteriosa di 130/80; il malato è

incoerente e presenta un disorientamento spazio-temporale; si evidenzia una rigidità nucale

senza segni neurologici associati, un pallore moderato, un ittero, l’assenza di porpora o di

eruzione, di epatomegalia e splenomegalia; il LCR è chiaro, la proteinorrachia e la

glicorrachia sono normali, 2 cellule/mm3; la goccia spessa presenta una parassitemia da

Plasmodium falciparum del 12%. Diagnosi: Malaria cerebrale

• La temperatura elevata è un argomento forte per confermare una Malaria cerebrale?

• L’assenza di temperatura non sarebbe un argomento forte di esclusione?

• Un LCR normale è un argomento per confermare una malaria o piuttosto per escludere

una meningite?

• Una goccia spessa negativa escluderebbe la diagnosi di malaria cerebrale?

• Quali sono i poteri di esclusione o di conferma dell’assenza di splenomegalia e di

epatomegalia?

Quali sono i criteri che determinano il potere di conferma o di esclusione degli

argomenti? Gli argomenti patognomonici di una malattia hanno, quando li troviamo, un grande

potere di conferma; è così per esempio con la micrografia in un contesto di malattia di

Parkinson, con un immagine radiologica a palla in quello delle metastasi polmonari da

adenocarcinoma conosciuto. Il potere di esclusione di fronte ad una diagnosi sarà al contrario

massimo per gli argomenti indispensabili alla sua definizione, quando questi sono assenti:

l’assenza di iperglicemia in un bambino comatoso (fino ad ora apparentemente in buona salute)

esclude la diagnosi di diabete, allo stesso modo l’assenza di ipotensione esclude uno choc

ipovolemico; tra queste due classi estreme si situano gli altri argomenti più frequentemente

riscontrati che hanno un potere variabile di conferma o di esclusione della diagnosi: la presenza

di pallore in un paziente con stanchezza cronica è, per esempio, un buon argomento di conferma

di una carenza di ferro; la sua assenza al contrario, non ha praticamente nessun potere di

esclusione di questa diagnosi.


L’analisi complessa

Le diverse strategie diagnostiche

All’inizio della sua opera di epidemiologia clinica 1, il professor Sackett cita quattro stategie

principali utilizzate regolarmente dai medici nella loro attività quotidiana di diagnosi.

La prima consiste nel riconoscere immediatamente la patologia del paziente in quanto il

suo aspetto tipico è conforme alla descrizione fisica; è così per le malformazioni congenite

(labbro leporino, piede piatto, polidattilia, ...), per le anomalie cromosomiche (sindrome di

Down, di Turner,...), e per i differenti stati patologici dei quali uno dei segni o l’insieme dei

segni principali sono facilmente riconoscibili (l’alito dell’ insufficienza epatica, l’odore delle feci

in un’emorragia digestiva, il quadro di un Kwashiorkor, l’eruzione della varicella, l’idrofobia

della rabbia, la marcia del Parkinson, la facies della drepanocitosi, ...); è evidente che la capacità

del medico di riconoscere una diagnosi di questo tipo dipende molto dalla sua esperienza: dopo

avere visto numerosi pazienti con una stessa patologia, è capace di riconoscerne più facilmente

la presentazione.

La seconda strategia è quella che si basa su algoritmi e che a partire da un’informazione o da un

gruppo di argomenti, segue una lista di domande la cui risposta, il più delle volte dicotomica,

porta a una precisa domanda successiva: è il metodo usato comunemente dagli infermieri di

dispensario in ambiente tropicale, e che permette di identificare il maggior numero di casi

possibili, rimandando gli altri ad una consultazione più specializzata.

Le università insegnano più spesso la terza strategia che permette di fare una diagnosi

sulla base di un inventario completo (anamnesi, esame obiettivo completo, esami paraclinici).

Quando si analizzano le cartelle cliniche di differenti ospedali, ci si rende conto della diversità di

opinione rispetto a questo concetto di anamnesi e di esame clinico completo; per esempio non

sarà raro osservare che un ospedale chiede ai suoi medici di completare gli antecedenti personali

fino al punto di segnalare in modo esteso tutte le malattie dell’infanzia, così come le reazioni del

paziente ai differenti trattamenti che ha ricevuto fino a quel momento.

È evidente, da un lato, che questa prassi aumenta molto il lavoro del medico al momento

del ricovero del suo paziente senza apportargli necessariamente argomenti pertinenti sul

problema attuale; d’altra parte è verosimile che le risposte date dal paziente non corrispondano

sempre alla realtà. A partire da questa osservazione, si potrebbe dire che ogni studente di

medicina dovrebbe essere capace, alla fine della sua formazione, di effettuare un’anamnesi e un

esame clinico completo, ma che rare dovrebbero essere le occasioni in cui questo è necessario!!

1Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical epidemiology. Boston: Little, Brown & co, 1991.


La quarta strategia è quella che ci interessa e che si basa su un’investigazione

orientata (Sackett la chiama: “hypotetico-deductive strategy”): di fronte a uno o più

argomenti (anamnestici, clinici o paraclinici), il medico elabora una lista di ipotesi tutte

compatibili con questi primi argomenti. Egli ricerca in seguito una serie di argomenti

supplementari con un forte potere di conferma o di esclusione, che gli permettono di

avvicinarsi poco a poco a quella che a lui sembrerà la diagnosi più probabile per il suo

paziente nel momento in cui gli argomenti gli permetteranno di arrivare alla soglia di

certezza necessaria.

Un esempio (una storia clinica reale!) permette di apprezzare le diverse strategie:

Un uomo di 40 anni, che lavora in Zaire da parecchi anni, è rimpatriato con una storia

di febbre, per la quale un medico ha somministrato tre giorni fa del chinino. Il giorno

dopo le urine erano molto scure.

All’ingresso, il medico constata pallore, lieve ittero. Il laboratorio conferma anemia

di grado marcato, una bilirubina indiretta di 3 mg/dl, e la goccia spessa positiva per

rari trofozoiti di P.falciparum. La combinazione di assunzione di chinino, goccia

spessa debolmente positiva, ittero, urine scure e anemia grave permettono al clinico di

“riconoscere” immediatamente una “febbre biliare emoglobinurica”

( ‘Blackwater fever’); essendo conosciuto il rischio legato al trattamento con chinino

o suoi analoghi, tra cui l’alofantrina e la meflochina, si inizia un trattamento con

artemeter. Viene inoltre attuata una ricerca estensiva di altre cause di emolisi

massiva.

Il paziente lamenta anche dolori addominali e all’esame obiettivo si nota una lieve

dolenzia. Un’ecografia mostra splenomegalia moderata (14 cm.) e una sottile falda

liquida nella cavità peritoneale. Questi dati e il colorito vitreo del paziente non

piacciono per niente al clinico; in più, la sua intuizione (il suo sesto senso...) lo spinge

a ricoverarlo in cure intensive in osservazione. Il responsabile del servizio di

rianimazione accetta di accoglierlo, anche se non capisce l’inquietudine del collega e

ne mette in questione la motivazione.

A quel punto, il medico cambia la sua strategia diagnostica: rimette in discussione la sua

ipotesi, e cerca di combinare tutti gli argomenti: “supponiamo che le urine nere fossero

solamente delle urine molto scure, potrebbe trattarsi di una malaria insufficientemente curata.

D’altra parte, la combinazione di malaria e liquido nel peritoneo non porte che in una

direzione: una rottura spontanea della milza!”

E’ ovvio che ha cambiato la sua strategia di “riconoscimento di quadri” in

“investigazione orientata”.


Prescrive una trasfusione e approfondisce l’anamnesi, che rivela due sincopi nei giorni

precedenti.

Il paziente viene stabilizzato e trasferito in reparto, dove l’assistente ricostruisce la

storia, modello universitario, “inventario completo”. L’anamnesi sistematica richiama un

incidente lieve di un mese fa: il paziente aveva sbattuto contro la porta del suo camion nella

zona dell’ipocondrio sinistro. Aveva avvertito un dolore intenso per qualche ora. Inoltre,

segnalava di avere sofferto di ripetuti attacchi febbrili nei sei mesi precedenti.

Questi nuovi dati permettono di ricostruire la storia reale: delle crisi frequenti di

malaria avevano causato una leggera splenomegalia, l’incidente ha provocato una lesione della

milza con emorragia subcapsulare, l’ultima crisi di malaria aveva provocato un ulteriore

rigonfiamento della milza che a sua volta aveva causato la rottura vera e propria.

Questo esempio mostra che diverse strategie sono spesso utilizzate, consecutivamente o

contemporaneamente, in un particolare paziente.

Il paesaggio diagnostico

Fin qui abbiamo considerato gli argomenti rispetto ad una sola ipotesi diagnostica e

questa riflessione è teorica; la realtà di una visita medica consiste nel destreggiarsi con numerosi

argomenti fino a raggiungere la soglia di conferma di una delle ipotesi compatibili con i sintomi

del paziente dopo aver raggiunto la soglia di esclusione delle altre patologie sospettate (in

particolare le patologie gravi e trattabili).

Una paziente di 58 anni di una zona rurale della Costa d’Avorio si presenta con

un’ematuria macroscopica di insorgenza recente; l’anamnesi e l’esame obiettivo non

aggiungono nessun argomento supplementare; l’esame urine è positivo per uova di schistosoma

e la paziente viene trattata per bilarziosi. Due anni dopo è ricoverata per metastasi cerebrali

secondarie ad un ipernefroma e muore il giorno successivo al ricovero.

L´ematuria richiama tutto un paesaggio di ipotesi diagnostiche tra cui la bilarziosi, ma

anche i traumi, le infezioni urinarie, la litiasi vescicale, il cancro della vescica, la

glomerulonefrite, la tubercolosi renale, le emopatie, i reni policistici e l’ipernefroma. Il compito

del medico è pertanto quello di precisare l’ipotesi più probabile di questo paesaggio in funzione

dei differenti argomenti (nozione di cateterismo vescicale, cronicità, dolore associato,

antecedenti di tonsilliti, massa pelvica, esame microscopico delle urine, prova dei tre bicchieri,

radiografia, ecografia, ....... ) con l’obiettivo di raggiungere la soglia di conferma di questa


diagnosi e la soglia di esclusione di patologie che potrebbero avere delle gravi ripercussioni sulla

salute dei pazienti. Un errore del nostro esempio sta nell’essersi accontentati di una diagnosi che

è frequente nelle zone da cui proviene la paziente e che può spiegare effettivamente l’ematuria

macroscopica, ma senza tener conto delle altre patologie, in particolare dell’ipernefroma. D’altra

parte, come avremmo potuto arrivare alla diagnosi finale, e quale terapia avremmo avuto a nostra

disposizione? La scelta in una moltitudine di ipotesi spesso non è chiara, e non è facile dare

direttive universali.

“Un treno ne nasconde spesso un altro”!1 e il nostro ruolo di medici è proprio quello di trovare

questa diagnosi e non un’ipotesi solamente plausibile con tutti gli argomenti che si possiedono

fino ad ora nel nostro caso.

Tbc renalelitiasi

vescicale

glomerulonefrite emopatia

infezionetumore

bilarziositrauma

EMATURIA

rappresentazione schematica del panorama d’ipotesi relative all’argomento ematuria

macroscopica in un contesto tropicale.

1 O come dice frequentemente il professore nel programma KABISA, “questa è una buona diagnosi ma non è la

diagnosi del vostro paziente!”


Conclusione

Dopo questa introduzione, è chiaro che:

• non bisogna attendere la certezza assoluta che si tratta di tale o tale diagnosi per agire: ogni

malattia ha il suo grado di certezza richiesto, che dipende da una moltitudine di fattori.

• non occorre nemmeno, per un paziente dato, arrivare ad una probabilità zero per escludere

un’ipotesi.

• salvo casi eccezionali, ,un solo argomento non basta per porre diagnosi, o per raggiungere un

grado di certezza sufficiente per agire.

• ogni argomento ha un potere di conferma e di esclusione per una patologia data.

• il cammino da seguire tra una serie di ipotesi in un particolare paziente può essere difficile, e

non segue regole fisse, predeterminate.

Nel corso dei capitoli seguenti,

tenteremo di sviluppare queste

nozioni di argomenti, di

relazione degli argomenti con

una diagnosi, della forza di

questi argomenti, della scala di

certezza e delle soglie, per

terminare con un tentativo di

modello di analisi complessa, il

“paesaggio”.

Alcuni grandi principi della logica

clinica:

1. per una malattia più rara, ci vogliono

più argomenti o argomenti più forti

2. la forza di un argomento non è mai

assoluta

3. ogni malattia ha una soglia di decisione

4. una diagnosi differenziale segue

priorità ben definite

E’ chiaro che quest’opera ha soprattutto l’ambizione di sensibilizzare il lettore sulle basi

dell’analisi decisionale; gli esercizi proposti sono solo un’illustrazione e non sostituiscono in

alcun modo un insegnamento interattivo tra un professore e piccoli gruppi di 4 o 5 partecipanti:

in questo tipo di insegnamento, uno o più argomenti sono proposti ai differenti gruppi che

tentano insieme di descrivere il paesaggio di ipotesi compatibili con questi argomenti e di

identificare gli argomenti supplementari con forte potere di conferma e di esclusione che

permettono il più efficacemente possibile di avvicinarsi alla diagnosi più probabile (o la più

utile!). Il lavoro di gruppo permette ad ogni partecipante di confrontare il suo ragionamento con

quello dei colleghi e di captarne la pertinenza o gli errori. Un insegnamento completo

comporterà una fase di comprensione dell’analisi decisionale (l’obiettivo dello studio di questo

libro) e una fase di pratica durante la quale ogni partecipante, con l’aiuto di molti esercizi, si

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familiarizzerà con il metodo insegnato e che gli permetterà la padronanza che avrà raggiunto

quando sarà capace di utilizzarlo senza sforzo nella pratica di tutti i giorni.

2. LA SOGLIA DI DECISIONE

Introduzione

Si possono trovare nei testi di medicina le diagnosi differenziali di diversi quadri clinici, i diversi test

necessari per confermarne le ipotesi e i trattamenti di ciascuna delle patologie sospettate. La vera

difficoltà del lavoro del medico non è tanto di possedere questa conoscenza libresca, ma di sapere

quando confermare o escludere un’ipotesi, annunciare la diagnosi di una malattia grave, prescrivere un

trattamento che rischia di essere molto costoso o pericoloso per il paziente, prescrivere misure di

profilassi generale quando un’epidemia rischia di estendersi a tutta una popolazione... Il problema

principale è di determinare delle soglie di certezza a partire dalle quali è possibile prendere una decisione

diagnostica, o di intraprendere una qualunque azione medica. Esistono formule matematiche molto

complesse che permettono di calcolare il valore di tali soglie.1

Il nostro scopo è piuttosto di sensibilizzarvi alla nozione di soglia al momento della decisione medica e

ai fattori che ne influenzano i valori.

La soglia di decisione

La probabilità che ha un paziente di essere affetto da una particolare malattia varia da 0% a 100%. Alla

fine della consultazione, quando avremo utilizzato tutti gli argomenti a nostra disposizione, per

confermare o escludere quell’ipotesi, dovremo prendere una decisione: o intraprenderemo un’azione (un

trattamento, o annunciare la diagnosi di una malattia incurabile), oppure concluderemo che non abbiamo

abbastanza evidenza. A partire da quale probabilità si può intraprendere un’azione contro quella

malattia? Iniziamo con un esempio:

In Italia, un bambino di 3 anni è accompagnato dalla madre con uno stato febbrile e una leggera

alterazione del suo stato generale. L’esame obiettivo è normale.

1 Pauker SG, Kassirer JP. The threshold approach to clinical decision making. N. Eng. J. Med. 1980;302:1109-17.

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Il medico può annunciare la diagnosi di malattia virale alla madre e prescrivere un trattamento

sintomatico senza tuttavia correre un rischio sconsiderato e senza aver bisogno di domandare una

conferma sierologica della sua diagnosi a un laboratorio specializzato: con i pochi argomenti della sua

anamnesi e dell’esame obiettivo, ha raggiunto una soglia di certezza sufficiente per agire (annunciare la

diagnosi e prescrivere un trattamento) senza aver bisogno di proseguire oltre nelle sue ricerche

diagnostiche. La probabilità a partire dalla quale si può decidere di agire (annunciare una diagnosi,

cominciare una terapia medica, chirurgica, psichiatrica, interrompere una terapia scorretta o causa di

effetti collaterali importanti, inviare il proprio paziente ad una consultazione più specializzata....) può

essere chiamata soglia di decisione.

Più si situa in alto (verso il 100%), più si rischia di considerare erroneamente non malati (e quindi non

trattare) un buon numero di pazienti che in realtà sono affetti dalla patologia che ci interessa (falsi

negativi): questa situazione è particolarmente nefasta quando la malattia è grave (per esempio, le

meningiti batteriche), quando è trattabile con un intervento medico (per esempio, una perforazione

intestinale da febbre tifoide), o quando rischia di avere gravi conseguenze sulla popolazione (per

esempio, epilessia in un autista di autobus).

Più si situa in basso (vicino a 0%), più si rischia di considerare erroneamente malate e trattare un buon

numero di persone che invece non sono affette dalla patologia che stiamo considerando (falsi positivi):

questo è particolarmente nefasto quando il trattamento comporta un rischio per la salute (come il

Melarsoprol per la tripanosomiasi africana in fase neuromeningea), o quando è costoso o particolarmente

lungo e impegnativo (tubercolosi), o ancora quando la malattia può implicare un rigetto del paziente o

del suo entourage (per esempio, l’AIDS o la lebbra).

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Come stimare la soglia di decisione?

Prima di discutere tutti i fattori che influiscono, come stimare, in pratica, una soglia?

Abbiamo visto che una soglia si esprime in certezza (o probabilità), in altre parole in proporzione di

pazienti che soffrono della malattia su tutti i malati. Se affermiamo che la soglia di decisione si situa a

80%, vuol dire che dobbiamo essere sicuri all’80% che il paziente ha veramente la malattia, in altre

parole che vi è una proporzione di veri malati di 80%, e di conseguenza che 20% saranno falsi positivi.

Stimare la soglia di decisione è più facile se ci domandiamo: “Quanti pazienti accetterei di trattare

inutilmente”?

Prendiamo l’esempio di una febbre tifoide: il trattamento con i fluorchinolonici è molto efficace,

piuttosto caro, poco tossico; la malattia è grave, le sue possibili complicazioni molto serie. C’è poco

rischio per la comunità, non c’è stigmatizzazione sociale.

Credo che sareste d’accordo, sempre che gli antibiotici siano disponibili, di trattare inutilmente fino a 8 o

9 persone su 10 che non hanno la malattia, piuttosto che lasciare 1 o 2 malati di tifoide senza trattamento.

Se è così, espresso con altre parole, voi situereste la vostra soglia di decisione per la febbre tifoide tra 10

e 20%.

È ovvio che è meglio arrivare ad un grado maggiore di certezza, se è possibile: più avanzate verso la

certezza, meno rischiate di trattare inutilmente dei non malati. Ma quando avete esaurito gli argomenti (i

Pro

bab

ilità

di m

alat

tia

certo

impossibile

SOGLIA

DI DECISIONE

insufficiente evidenza per agire (trattare)

sufficiente evidenza per agire (trattare…)

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test) a disposizione, se rimanete ancora in situazione di incertezza, sarà in rapporto alla soglia che

deciderete se trattare o non trattare.

Una soglia è in effetti un equilibrio tra i pro e i contro, tra i benefici, le economie e i costi (nel senso più

ampio) “dai due lati della frontiera”.

Fattori che influenzano la soglia di decisione

Vari fattori influenzano la scelta del grado di certezza necessaria per la decisione. Cercheremo di

mostrare i principali e di esaminarne l’influenza sulla soglia.

I fattori che influiscono sulla soglia

Pro

bab

ilità

di m

alat

tia

certo

impossibile

disponibilità e

efficacia del

traitemento

rischio e costo del

trattamento

gravità della

malattia,

contagiosità...

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1. I fattori oggettivi: la malattia e il trattamento

Sono i fattori-chiave che influenzano la soglia di decisione. In effetti, si potrebbe definire questa soglia

come il punto di equilibrio tra gli effetti nefasti della malattia non trattata per i malati che resterebbero

senza trattamento (falsi negativi), da un lato, e gli effetti indesiderati del trattamento per i non malati che

sarebbero trattati inutilmente (falsi positivi). La maggior parte degli altri fattori agiscono sulla soglia di

decisione influenzando in un modo o nell’altro questi fattori-chiave.

Malattia

• la gravità della malattia: è importante per esempio individuare tutti i casi di pre-eclampsia, la loro

evoluzione potrebbe essere fatale alla madre e al feto: in caso di malattia grave e trattabile la soglia

a partire dalla quale si decide il trattamento sarà bassa, per avere il minor numero possibile di “falsi

negativi”, ovvero malati non trattati.

• le ripercussioni della malattia sulla collettività: è necessario intraprendere molto presto delle misure

di controllo nei confronti di qualsiasi malattia epidemica grave (colera, peste, febbre gialla, Ebola...),

per evitare una propagazione disastrosa a tutta la popolazione circostante. La loro soglia d’azione sarà

bassa (una debole probabilità può già bastare a intraprendere un’azione appropriata) .

•••• la curabilità della malattia: va da sé che se una malattia è curabile questo abbassa la soglia di

decisione. Per contro, un buon numero di malattie non sono curabili in regione tropicale (AIDS,

malattie neoplastiche, infezioni batteriche multiresistenti, malattie molto gravi che necessitano di una

struttura di cure intensive...). Questo spiega perché, per molte malattie, la soglia di decisione sia più

alta in un paese povero che in uno sviluppato, se l’unica decisione possibile è spesso la

comunicazione di una diagnosi infausta, con qualche cura palliativa.

Trattamento

•••• la tossicità del trattamento: per decidere di trattare un paziente in cui si sospetta una tripanosomiasi in

fase neuromeningea, è necessario raggiungere una soglia d’azione molto più alta rispetto ad una

malattia comunque grave (una meningite) ma per la quale si dispone di un trattamento ben tollerato.

•••• qui si inserisce anche il costo del trattamento. Come vedere l’effetto di questo fattore?

Supponiamo che un giorno vi si offra la possibilità di acquistare dei fluorchinolonici a basso costo. Ciò

cambierà la vostra soglia d’azione per la febbre tifoide. Ad esempio, se fino a quel momento esigevate

una certezza dell’80% (perché la riserva di antibiotico era molto scarsa e lo usavate solo nei casi più

sicuri), la certezza necessaria per prescrivere il trattamento ora scende, e potete permettervi una soglia

molto più bassa! In altre parole, ora accettate il rischio di trattare più persone inutilmente, pur di essere

sicuri di non lasciare dei veri malati senza trattamento.

2. I fattori generali

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 17

Sono dei fattori che dipendono dal contesto nel quale si lavora, e sono certamente questi, e la loro

influenza sulle soglie d’azione e di esclusione, che creano la più grande differenza tra le medicine

occidentale e tropicale!

• il contesto sociale: la medicina tropicale si applica il più spesso a una popolazione povera per la quale

non esiste, in generale, alcuna struttura di supporto alle persone più sfavorite; in questo contesto, la

famiglia resta l’elemento più importante di aiuto reciproco e il medico deve sforzarsi di sostenerla

nella misura del possibile: così, per esempio, la soglia d’azione che permette di intraprendere un

cesareo di fronte a una sofferenza fetale acuta avrà un valore più alto a Haiti che negli USA, poiché

ogni cicatrice dell’utero comporta un rischio importante di morbilità e letalità per la donna in età

fertile.

• il contesto culturale: una donna che consulta per un problema di sterilità, proveniente da una regione

dove la maternità è il principale fattore di considerazione sociale, sarà pronta a investire molti soldi

nella ricerca di un’eziologia per la quale non esiste trattamento soddisfacente.

• il contesto politico: in medicina di guerra così come in medicina di catastrofe (spostamenti massivi di

popolazione, campi di rifugiati, epidemie,...), lo scopo principale è più di salvare il maggior numero

di persone possibile che di salvare ogni paziente ad ogni costo! Quindi, la soglia d’azione di tutta la

chirurgia elettiva, ad esempio, sarà molto elevato se confrontato con una situazione di stabilità

politica.

3. I fattori soggettivi

Sono fattori difficilmente quantificabili e che variano molto da un medico all’altro e da un paziente

all’altro:

• il fattore finanziario: sarà molto più facile, ad esempio, prescrivere un trattamento antitubercolare di

18 mesi a un bambino affetto da tubercolosi ossea in una regione dove un’ONG lo prende totalmente

a carico, che in una regione dove il costo è interamente a carico dei suoi genitori (questo fattore

influisce quindi sulla disponibilità del trattamento).

• l’aspettativa del paziente: la soglia d’azione che permette di considerare un’isterosalpingografia in

caso di sterilità sarà molto più bassa per una nullipara che per una madre di molti bambini che

presenta una sterilità secondaria.

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 18

• le ripercussioni psicologiche della malattia sul paziente o sul suo entourage: l’essere umano

appartiene a un gruppo sociale generalmente ben definito che si distingue dagli altri gruppi per una

cultura propria; è quella che gli apporta una nozione approssimativa di uomo “ideale”. Se per una

malattia l’immagine del paziente si allontana troppo da questa idea, la sua società lo potrebbe

rigettare sia fisicamente (isolando, ad esempio, gli psicotici, gli orfani, gli anziani...), sia socialmente

(rifiutandogli un impiego, o evitando di avvicinarglisi): l’AIDS, la sterilità, la lebbra, le malattie

psichiatriche potranno quindi avere delle forti ripercussioni psicologiche in certe società. La soglia di

decisione per annunciare una tale malattia a un paziente deve dunque essere alta per evitare di

annunciare per errore una diagnosi sbagliata.

Esempi clinici

Setticemia da meningococco

A partire da quale valore di probabilità si può iniziare il trattamento di una setticemia da meningococco?

(esempio di una soglia di decisione bassa)

Un militare cileno di 22 anni si presenta al pronto soccorso dell'ospedale con una temperatura ascellare

di 40°C, una leggera rigidità nucale e una piccola eruzione petecchiale ai polsi e ai gomiti

discussione: una setticemia da meningococco è una malattia gravissima tanto per l'urgenza medica che

rappresenta che per le sue drammatiche complicazioni; rappresenta anche un rischio per la comunità a

causa della sua contagiosità; ci sono vari trattamenti antibiotici molto efficaci sul meningococco, il cui

costo è molto accettabile considerando la gravità della malattia, e che comportano un rischio trascurabile

per il paziente. Il solo quadro clinico ci ha fatto raggiungere la soglia di decisione per iniziare il

trattamento antibiotico.

La soglia per una setticemia da meningococco è infatti molto bassa: una terapia antibiotica

somministrata a un falso positivo non avrà conseguenze, mentre un mancato trattamento a un falso

negativo lo esporrebbe a un grave pericolo.

Cancro del seno

A partire da quale probabilità si può effettuare una mastectomia? (esempio di soglia di decisione molto

alta)

Una donna di 54 anni si presenta a un ospedale rurale in Gabon con dei noduli multipli al seno

sinistro; dice di avere perso peso negli ultimi tempi e di avere spesso febbricola. Non è

possibile fare un esame istologico.

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 19

Discussione: il cancro della mammella è una malattia poco trattabile, e la comunicazione della diagnosi

ha di per se stessa delle ripercussioni psicologiche molto serie. In più, il trattamento chirurgico non è

molto efficace (si tratterebbe già di uno stadio avanzato), né privo di rischi. Infine, la conseguenza di

una mastectomia sarebbe gravissima sul piano culturale ed emozionale. Bisognerebbe davvero essere

praticamente certi della diagnosi per prendere in considerazione una tale decisione!

Conclusione

Lo scopo del lavoro clinico non è necessariamente quello di raggiungere la diagnosi certa di una

malattia, ma piuttosto di prendere la decisione più corretta di fronte a un paziente. In questo capitolo

abbiamo analizzato i criteri qualitativi che influenzano le nostre soglie di decisione. Le soglie possono

anche essere formalmente calcolate matematicamente. Questo va oltre lo scopo di questo libro, tanto più

che è stato più volte osservato che le soglie “intuitive”, quando si basano su un’analisi approfondita di

questi criteri qualitativi, si avvicinano a quelle formalmente calcolate. Ciononostante, dopo che avremo

analizzato le caratteristiche degli “argomenti” e dei test, ritorneremo sulle soglie per mostrarne anche le

basi matematiche.

3. RELAZIONI TRA GLI ARGOMENTI E LE IPOTESI

Introduzione

Alcuni fenomeni causano o sono testimoni di un altro fenomeno. Vale a dire che la presenza dell'uno è

in relazione con la presenza dell'altro. In medicina noi sfruttiamo queste relazioni nello studio dei rischi,

e nella prova della presenza di una patologia.

Anche in altre scienze si sfruttano le relazioni tra diversi fenomeni: la meteorologia, per esempio, a

partire dall'aspetto del cielo, di misure barometriche, di fotografie da satellite, tenta di prevedere il tempo

che farà nei giorni seguenti. Allo stesso modo, in criminologia, è essenziale portare un certo numero di

prove per confermare i sospetti di colpevolezza dei diversi accusati.

Esempio di criminologia

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 20

Una banca importante del centro di una grande città sudamericana è attaccata da una banda di

una ventina di banditi armati; la polizia riesce a circondare il quartiere prima che i banditi

siano riusciti a fuggire. I poliziotti perquisiscono sistematicamente tutte le persone che trovano

nel quartiere dividendole in due gruppi: le persone armate e le persone senza armi.

Alla fine del processo, ciascuno dei due gruppi è suddiviso in funzione dell'implicazione delle persone

nell'attacco alla banca. La popolazione presente nel quartiere al momento della rapina viene dunque

arbitrariamente suddivisa in quattro categorie: i banditi armati, i banditi che si sono sbarazzati della

loro arma o che non ne avevano al momento della rapina, i passanti armati ma non implicati nella

rapina e infine i passanti disarmati.

Con l'aiuto di una tabella di contingenza (o tabella a doppia entrata) si può descrivere l'effetto

discriminativo dell'argomento in rapporto all'ipotesi (di essere un bandito) con l'aiuto di una

rappresentazione grafica dove sono visualizzati i veri positivi (banditi armati), i falsi positivi (passanti

armati), i veri negativi (passanti disarmati) e i falsi negativi (banditi disarmati):

Supponiamo di avere identificato 20 banditi che hanno partecipato alla

rapina e che abbiamo scelto 20 persone (gruppo rappresentativo) tra la

popolazione di passanti che si trovavano in quel momento nella zona

della rapina: rappresentando questi 40 individui nella nostra tabella,

ecco come si può schematizzare questa situazione: è chiaro che il

numero di persone corrispondenti a ciascuna categoria può variare in

base alla situazione, e che abbiamo implicitamente accettato che la

maggior parte dei banditi portino un'arma al momento della

perquisizione.

Prima situazione:

ipotesi +

(bandito)

ipotesi -

(passante)

argomento +

(armato)

veri-positivi falsi-positivi

argomento - (non-

armato)

falsi-negativi veri-negativi

banditidisarmati

passantidisarmati

banditiarmati

passantiarmati

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 21

Ammettiamo che il paese sia pacifico e che nessuna persona che può

portare un'arma per la sua funzione (doganiere, gendarme, militare...)

sia presente nel quartiere: in questo caso, la proporzione di persone

armate è molto debole nel gruppo dei passanti e molto alta tra i

banditi. In questa situazione, il fatto di essere armati è un ottimo

argomento di colpevolezza della persona perquisita e il fatto di non

portare un'arma è pure un buon argomento in favore della sua

innocenza.

Seconda situazione :

E' anche possibile, per esempio, che il poligono di tiro della città sia

situato nel perimetro circondato dalla polizia, il che avrebbe l'effetto di

aumentare molto la dimensione del sottogruppo di passanti armati che non

hanno alcuna implicazione nella rapina: tra i passanti, la proporzione di

persone armate è pressoché uguale a quella dei non armati: in questa

situazione, è evidente che il fatto di portare un'arma è un argomento che

non aumenta se non di poco il sospetto di colpevolezza della persona

perquisita

Terza situazione :

si potrebbe immaginare anche una situazione di grave instabilità

politica nella quale la maggioranza delle persone portino un'arma

per difesa personale. La proporzione di persone armate è molto

rande sia tra il gruppo dei banditi che tra quello dei passanti. In

questa situazione, il nostro argomento, sia esso positivo o

negativo, non modifica in alcun modo il nostro sospetto di

colpevolezza della persona perquisita.

passantidisarmati

banditiarmati

passantidisarmati

banditiarmati passanti

armati

banditiarmati

passantiarmati

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 22

Questa rappresentazione grafica ci permette di visualizzare più facilmente la relazione esistente tra un

argomento (nel nostro esempio: il fatto di portare un'arma) e un'ipotesi (il fatto di essere un bandito):,

• quando il rapporto tra i veri e i falsi positivi è molto alto, la presenza dell'argomento ha una forza

notevole per confermare l'ipotesi: per rimanere nel linguaggio poliziesco, è un indizio forte (prima

figura)

• quando il rapporto tra i veri negativi e i falsi negativi è molto alto, l'assenza dell'argomento ha una

forza notevole per negare l'ipotesi (ancora prima figura)

• un argomento per il quale il numero di veri positivi sia poco superiore a quello dei falsi positivi non

ha che uno scarso valore per confermare l'ipotesi, è un indizio assai debole (seconda figura)

• infine un argomento per il quale il numero dei veri e dei falsi positivi sia più o meno lo stesso è un

argomento che non ha alcun tipo di relazione con l'ipotesi allo studio, non è un indizio di nulla; è ovvio

che in un caso del genere anche i veri negativi uguaglieranno i falsi negativi, quindi in questo caso anche

l'assenza dell'argomento non serve ad escludere l'ipotesi (terza figura)

Esempio di medicina tropicale

Questo stesso approccio può essere applicato in medicina, e quindi anche in medicina tropicale, tra gli

argomenti e le ipotesi diagnostiche : consideriamo il caso di un paziente e visualizziamo con la stessa

tabella di contingenza la relazione che correla i vari argomenti all'ipotesi diagnostica:

Una paziente di 25 anni, di ritorno dalla R. Centroafricana, è ricoverata all'ospedale Laveran a

Marsiglia per una febbre di recente insorgenza. Ha seguito chemioprofilassi regolare con

clorochina e paludrine durante tutto il soggiorno e quattro settimane dopo il rientro; aveva

presentato un episodio di diarrea nell'anno precedente. All'esame clinico si osserva:

temperatura 39 °C, polso regolare 110/min, P.A. 110/80; dolenzia alla palpazione

dell'ipocondrio dx., con epatomegalia; la percussione sul torace a destra scatena un dolore vivo

all'ipocondrio dx.. L'ecografia mette in evidenza tre immagini ascessuali di oltre 5 cm. al lobo

dx.; la sierologia in IFAT per amebiasi è fortemente positiva (1/800). Diagnosi: ascessi amebici

multipli del fegato.

Consideriamo ora un primo gruppo di 100 pazienti ricoverati con ascesso amebico e uno di altri 100

pazienti a caso, ricoverati per una qualsiasi altra ragione; suddividiamo quindi questi 200 pazienti in

quattro gruppi in base alla presenza o meno della malattia (ascesso amebico), e a seconda che presentino

o meno l'argomento che consideriamo di volta in volta:

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 23

Otteniamo una rappresentazione grafica simile al precedente modello di criminologia, dove la superficie

di ogni quadrato è proporzionale al numero di persone che rappresenta:

argomento 1 : antecedenti di diarrea nell’anno precedente

Sia nel gruppo di pazienti con ascesso amebico che in quello che

rappresenta 100 pazienti che non hanno questa malattia, la proporzione di

persone con antecedenti di diarrea è più o meno uguale a quella delle

persone che non hanno storia di diarrea: l'immagine grafica mostra quattro

quadrati con la stessa superficie, e si può dire che non vi è alcuna relazione

tra il nostro argomento e l'ipotesi diagnostica; in altre parole, questo

argomento non modifica il nostro livello di certezza riguardo alla nostra

ipotesi.

ascesso amebico

del fegato

niente ascesso

amebico del fegato

argomento +

(p.e.: antecedenti di diarrea,

ipertermia, epatomegalia,

sierologia +)

veri-positivi

falsi-positivi

argomento - (p.e.: non

antecedenti di diarrea, non

ipertermia, non epatomegalia,

sierologia -)

falsi-negativi

veri-negativi

ascesso -

diarrea +

ascesso +

diarrea +

ascesso +

diarrea -

ascesso -

diarrea -

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 24

argomento 2 : l’ipertermia

Ora la rappresentazione grafica è asimmetrica. Si nota che sono rari i

pazienti con ascesso amebico che non hanno febbre; invece nell'altro

gruppo la proporzione con febbre e senza febbre è simile; in questo caso

l'ipertermia è in relazione con la patologia, ma la sua presenza non ne

aumenta molto il sospetto (non è grandissima la differenza tra veri positivi

e falsi positivi); l'assenza di febbre, al contrario, ha un certo valore di

esclusione della diagnosi (i veri negativi - quadrato giallo- sono molto più

numerosi dei falsi negativi - quadratino rosso)

argomento 3 : fegato dolente

E' in pratica il contrario dell'esempio precedente: tra i pazienti con ascesso

amebico, la palpazione del fegato sarà dolorosa in circa la metà; nell'altro

gruppo la presenza di questo segno è rara. Quindi la sua presenza aumenta il

sospetto di ascesso (molti più veri positivi - quadrato azzurro - che falsi

positivi - quadratino rosso -), la sua assenza non ha che un debole valore per

escludere (non è molta la differenza tra veri negativi - quadrato giallo - e falsi

negativi - quadrato rosso-)

argomento 4 : la sierologia per amebiasi positiva (superiore a 1/200)

La relazione tra questo argomento e la diagnosi di ascesso amebico è

questa volta fortemente positiva : quasi tutti i malati avranno una

sierologia positiva, mentre nel gruppo di riferimento i positivi saranno

molto rari. Una sierologia positiva è quindi un forte argomento per

confermare l'ipotesi di ascesso amebico, e una sierologia negativa è

altrettanto forte per escluderlo.

Riassumendo, possiamo dire che un argomento frequentemente presente tra i pazienti che hanno la

malattia in questione e raramente presente in un gruppo che non ha la malattia (ad esempio: la dolenzia

epatica) ha, quando è presente, un forte valore di conferma della nostra ipotesi. All'inverso, un

argomento raramente assente nella malattia che ci interessa e frequentemente assente nell'altro gruppo

(come la febbre) ha un forte valore per escludere la nostra ipotesi. Un argomento, poi, che è quasi

sempre presente nei malati e quasi sempre assente negli altri (la sierologia, oppure un'ecografia epatica

ascesso-

T° +

ascesso +

ipertermia +

ascesso-

T° -

abcèsascesso+

dolore +

ascesso+

dolore -ascesso -

dolore -

ascesso +

sierol. > 1/200

ascesso -

sierol. < 1/200

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 25

positiva) ha un grande valore sia per confermare che per escludere. Infine, un argomento che è presente

in circa la metà dei malati e nella stessa percentuale anche nell'alto gruppo (vedi storia di diarrea) non ha

alcuna relazione con l'ipotesi ed è pertanto inutile nel processo diagnostico.

Conclusione

In molte discipline, si sfrutta la relazione tra diversi fenomeni.

In clinica il medico raccoglierà tutti gli argomenti che hanno una forte

relazione con la sua ipotesi diagnostica. Nel nostro esempio, argomenti

come il sesso del paziente, il polso, la pressione arteriosa non apportano

praticamente nulla alla diagnosi finale; il dolore all'ipocondrio destro,

l'epatomegalia dolorosa e il dolore provocato dalla percussione sono

argomenti in relazione con la diagnosi di ascesso amebico del fegato, ma sono gli argomenti ecografia e

sierologia quelli che hanno la relazione più forte con la diagnosi finale di questa paziente.

Dopo questo esempio di relazioni tra diversi argomenti e l'ipotesi diagnostica di ascesso amebico del

fegato, che possiamo dire della relazione tra l'ipertermia e la malaria? un BK escreato negativo e la

tubercolosi polmonare? una cefalea intensa e la salmonellosi? una rigidità nucale e le meningiti

batteriche? la reazione di Weil-Félix e il tifo esantematico ?

un argomento è un argomento è un argomento è un argomento è

forte se è pforte se è pforte se è pforte se è presente resente resente resente

negli ammalati e negli ammalati e negli ammalati e negli ammalati e

assente nei non assente nei non assente nei non assente nei non

ammalatiammalatiammalatiammalati

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 26

4. LA FORZA DI UN ARGOMENTO

Introduzione

Il secondo capitolo analizzava il livello di certezza richiesto per agire, o per sospendere ogni

investigazione. L'oggetto del precedente capitolo era di avvicinarci alle relazioni intercorrenti tra

un argomento e un'ipotesi diagnostica e di cercare di rappresentarla graficamente. Con questo

capitolo, ci interesseremo a quantificare questi argomenti: che cos'è che ci permette di dire che

un argomento è debole, buono o forte in rapporto a una patologia particolare? Perché un

argomento ha un forte potere di conferma o di esclusione di una diagnosi? Le forze di conferma

e di esclusione degli argomenti hanno valori simmetrici? Come si può spiegare che il potere d

un argomento possa variare a seconda della popolazione con la quale si ha a che fare?

Caratteristiche di base di un argomento

Ogni argomento anamnestico, clinico o paraclinico può essere comparato a un test il cui risultato

può essere positivo o negativo e di cui è possibile definire sperimentalmente la "sensibilità” e la

“specificità”.

Ci sono due grandi tipi di argomenti: quelli espressi in forma qualitativa (presenza di scoliosi, di diarrea, di eruzione cutanea...)che, quando presenti, indicano un’anormalità nello stato di salute del paziente esaminato, e gli argomenti espressi in forma quantitativa per i quali è necessario determinare dei valori precisi a partire dai quali sono segno di anomalia (per esempio: il tasso di emoglobina, il peso, la pressione arteriosa,...). Per questi ultimi, la precisione con la quale si determinano i valori normali ne influenza fortemente le caratteristiche.

la sensibilità ( Se )

è definita come la proporzione di malati riconosciuti come tali dal

nostro argomento; si determina a partire da un campione di malati

(prima colonna della tabella a doppia entrata): è la probabilità di essere

diagnosticati come malati quando si ha effettivamente la malattia

Sensibilità = (veri +)

(veri+) + (falsi -)

falsi + veri +

falsi - veri -

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 27

la specificità ( Sp )

è la proporzione di non ammalati (di quella particolare malattia!)

riconosciuti come tali dal nostro argomento; si determina a partire da

un campione di non-ammalati (colonna di destra): in altre parole, è la

probabilità di essere riconosciuti effettivamente come non-ammalati

quando non si ha la malattia in questione.

Specificità = ( veri - )

(veri -) + (falsi +)

Più la sensibilità è alta (vicina al 100%), più il numero di falsi negativi tende a essere

trascurabile; più la specificità è alta, più il numero di falsi positivi tende a essere trascurabile.

La specificità, soprattutto, è una nozione difficile da comprendere e utilizzare. E' molto più

facile lavorare con il suo inverso, la proporzione di falsi positivi (su tutti i non-malati).

Definizione della forza

la forza (o il potere) di conferma di un argomento

Osserviamo una sessione di ambulatorio pediatrico a Kasongo (Zaire):

caso 1 : bambino di 6 anni che lamenta tosse da più di 4 settimane

caso 2 : adolescente di 12 anni che si presenta per turbe di coscienza con goccia spessa positiva

per tripanosomiasi africana

caso 3 : bambina di 10 anni con cecità crepuscolare

caso 4 : bambino di 7 anni presentante una lesione cutanea ipocromica e anestetica

caso 5 : lattante con parecchie tumefazioni cutanee pseudoforuncolose sulla spalla destra da cui

esce una larva in seguito a pressione laterale

caso 6 : lattante ricoverato per una febbre molto alta

falsi + veri +

falsi - veri -

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 28

Argomenti con un forte potere di conferma

I primi cinque casi di questa serie paiono semplici, tanto l'argomento descritto per ciascuno di

essi è dimostrativo della patologia sottostante: la tosse cronica per una tubercolosi polmonare, la

scoperta di tripanosomi in goccia spessa per una malattia del sonno, la cecità crepuscolare per

una carenza di vitamina A, le lesioni cutanee anestetiche per una lebbra tubercoloide e

l'estrazione di una larva per una miasi.

Rappresentiamo per esempio la relazione che esiste tra una

lesione cutanea ipocromica e anestetica e una lebbra

tubercoloide su una tabella a doppia entrata simile a quelle

del capitolo precedente. La maggior parte dei pazienti affetti

da lebbra tubercoloide presenteranno il sintomo, mentre tra i

pazienti senza lebbra esso è quasi assente1. Si può vedere

che la superficie che rappresenta i falsi positivi (pazienti con

macchie discromiche e anestetiche ma senza lebbra) è

trascurabile rispetto a quella dei veri positivi. Il potere di

conferma di questo argomento è dunque molto elevato.

Per certi altri esempi la situazione è diversa. Prendiamo la tripanosomiasi. Sappiamo che

trovare i tripanosomi nella goccia spessa non è molto frequente, ovvero la "sensibilità" non è

alta. D'altra parte, se vediamo un tripanosoma, è quasi certo che si tratta di una tripanosomiasi

("quasi" perché purtroppo ci si può anche sbagliare alla microscopia).

Disegnamo il grafico per la tripanosomiasi:

Vediamo che il rapporto tra veri positivi e falsi positivi è ancora

buono. Il rapporto tra veri negativi e falsi negativi non è ideale

ma non ci interessa in questo caso, in quanto il test è risultato

positivo (ecco perché l'abbiamo lasciato in grigio). Nella

rappresentazione grafica degli esempi di questa serie, non è che

dalla parte superiore del grafico, in particolare dal rapporto tra

veri positivi e i falsi positivi, che si può dedurre il potere di conferma di un argomento per la

patologia allo studio. I due blocchi grigi non c'entrano, perché l'argomento è presente (o

positivo).

1 Il lettore dirà che dovrebbe essere ASSENTE nei non malati: non dimenticate che la verifica di anestesia in un

bambino di 6 anni non è evidente, e che si possono trovare dei falsi positivi

veri +

veri -

veri+

falsi - veri -

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 29

Argomento con un debole potere di conferma

Il caso n. 6 è quello del bambino portato all'ospedale con febbre alta: questo argomento non

permette, da solo, di avere la certezza di una diagnosi particolare, la malaria per esempio. Ci

sono molte patologie che possono provocare una febbre alta in un bambino piccolo.

Ecco le caratteristiche della febbre per la malaria:

La sensibilità di questo argomento è vicina al 100%, mentre la sua

specificità è debole. Quindi il rapporto tra i veri positivi (bambini

malarici con la febbre) e i falsi positivi (bambini non malarici,

anch'essi febbrili) è molto minore che negli esempi precedenti.

Dal confronto dei tre esempi si può già intuire che è soprattutto il gruppo dei falsi positivi ad

influire sul potere di conferma.

il potere di esclusione di un argomento

Passiamo a una consultazione gineco-ostetrica a Bangkok:

caso 7: Gravindex negativo in una paziente di 22 anni che presenta un dolore acuto pelvico

caso 8: Pap test di routine negativo in una prostituta

caso 9: assenza di resistenza addominale in una paziente sospetta di G.E.U.

Argomenti con un forte potere di esclusione

La nostra esperienza clinica ci permette già di dire che la diagnosi di gravidanza extra-uterina

può quasi essere esclusa nel caso 7 (e così quella di cancro del collo dell'utero nel caso 8).

Disegnamo la relazione tra Gravindex e G.E.U.:

falsi +

veri +

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 30

Ci sono pochi falsi negativi in caso di GEU, mentre la

maggioranza del gruppo di riferimento non è positiva (la

situazione cambierebbe, evidentemente, in un servizio di

consultazione prenatale!) Ma ora quello che ci interessa è la

parte inferiore del quadro, e in particolare il rapporto tra la

superficie rappresentante i veri negativi (quadrato giallo) e

quella che rappresenta i falsi negativi (quadratino rosso).

Questo rapporto è molto elevato, e quindi il potere di

esclusione (di una G.E.U.) del Gravindex è alto.

Argomento con un debole potere di esclusione

Il caso 9 è un esempio di argomento con un debole potere di

esclusione per una G.E.U.: in effetti, molte pazienti con

un'emorragia intraperitoneale in seguito a G.E.U. non

presenteranno resistenza addominale, essendo piuttosto bassa la

sensibilità di questo argomento. Naturalmente anche la maggior

parte delle pazienti del gruppo di riferimento non presenteranno

questo segno. Il rapporto tra il quadrato dei veri negativi e quello dei falsi negativi è ben diverso

che nei casi precedenti: non è per niente alto: il potere di esclusione dell'argomento ‘resistenza

addominale’ è debole.

Sono solo i quadrati inferiori che ci interessano per il potere di esclusione: e il confronto dei due

esempi permette di intuire che sono soprattutto i falsi negativi ad influire sul potere di

esclusione.

rapporti di verosimiglianza

La forza clinica (o il potere) degli argomenti è generalmente definita, nel linguaggio classico

dell'epidemiologia clinica, come "rapporto di verosimiglianza". Con quello che precede, questa

nozione è ora facile da comprendere. La sensibilità e la specificità danno già un'indicazione del

potere discriminativo di un argomento (o potere di classificare correttamente i malati e i non

malati), ma in clinica è più utile combinarli nei rapporti di verosimiglianza (RV) o "likelihood

ratio" (LR).1

Cominciamo con il caso di un argomento positivo, in cui cerchiamo il potere di conferma (PC):

bisognerà calcolare il rapporto di verosimiglianza positivo.

PC o RV + = sensibilità /(1 - specificità)

ovvero: veri positivi/falsi positivi

1 (v. appendice)

GEU

e

TEST +

non GEU

TEST -

GEU e

addome

trattabile

non GEU e

addome

trattabile

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Si tratta del rapporto tra la probabilità di trovare l'argomento (il test) positivo tra gli ammalati e

la probabilità di trovarlo positivo tra i non ammalati; è tanto più alto quanto più è bassa la

percentuale di falsi positivi (o: è alta la specificità) e, in misura minore, quanto più è alta la

percentuale di veri positivi (la sensibilità).

Verifichiamo con alcuni esempi quello che avevamo già notato intuitivamente, ovvero che il

potere di conferma (o RV +) è maggiormente influenzato dalla specificità che dalla sensibilità.

Ricordiamo che l'RV+ è dato dal rapporto: sensibilità /(1 - specificità) ovvero: vp/fp

a. Argomento 1 : sensibilità : 90%

specificità : 90% RV+ = 90/10 = 9

Osserviamo ora che cosa succede aumentando la sensibilità fino a 99% e lasciando inalterata la

Sp:

b. Argomento 2 : sensibilità : 99%

specificità : 90% RV+ = 99/10= 9.9

Vi è stato un guadagno solo marginale del valore di RV+: vediamo ora che cosa succede invece

lasciando inalterata la sensibilità al valore iniziale di 90%, ed incrementando invece la specificità

al 99%:

c. Argomento 3 : sensibilità : 90%

specificità : 99% RV+ = 90/1=90

Questa volta l'RV è aumentato di 10 volte, da 9 a 90.

Proviamo ora, sempre a partire dai valori iniziali, a diminuire la sensibilità da 90 a 50%,

mantenendo inalterata la specificità al 90%

d. Argomento 4 : sensibilità : 50%

specificità : 90% RV + = 50/10=5

L'RV+ è leggermente diminuito, da 9 a 5. Infine, diminuiamo ora nella stessa misura la

specificità, lasciando inalterata la sensibilità:

e. Argomento 5 : sensibilità : 90%

specificità : 50% RV + = 90/50=1.4

In conclusione, si conferma anche matematicamente la regola intuitiva che il potere di conferma

è influenzato maggiormente dai falsi positivi. Minore è la percentuale di falsi positivi (o:

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 32

maggiore è la specificità, che è l'inverso dei falsi positivi), più elevato è il potere di conferma.

Se la specificità fosse 100% (ovvero: non ci fossero falsi positivi) l'RV+ sarebbe infinito, che

clinicamente equivale a dire che quell'argomento è PATOGNOMONICO. Per ritornare al

parallelo poliziesco: a seconda del suo valore, l'RV+ costituisce un indizio più o meno forte; un

argomento patognomonico costituirebbe una prova.

L' RV d’un argomento negativo dà il rapporto tra la probabilità d’un argomento negativo nei

malati e quella d’un argomento negativo nei non-malati.

RV - = (1 - sensibilità) / specificità ovvero: falsi negativi/veri negativi

L' RV- tenderà verso 0 se la sensibilità è molto alta. Non è semplice lavorare con l'RV-: in

particolare è molto difficile confrontarlo con l'RV+: quest'ultimo infatti varia tra 1 e infinito,

mentre l'RV- ha un campo di variazione molto più limitato, tra 1 e 0, ed è tanto maggiore quanto

più è piccolo, o vicino a 0. Per il momento, quindi, abbandoniamo il RV- e sostituiamolo con il

potere di esclusione (PE), che è semplicemente il suo inverso, ovvero:

PE = specificità / (1 - sensibilità)

ovvero: veri negativi / falsi negativi

1

In altre parole, il potere di esclusione è il rapporto tra la probabilità di trovare un argomento

negativo nei non-malati e quella di trovarlo negativo nei malati.

Se consideriamo ora gli stessi esempi utilizzati per l'RV+, notiamo che il potere di esclusione,

specularmente, è maggiormente influenzato dalla sensibilità che dalla specificità.

a. Argomento 1 : sensibilità : 90%

specificità : 90% PE= 90/10 = 9

b. Argomento 2 : sensibilità : 99%

specificità : 90% PE = 90/1= 99

1 Nei testi classici di epidemiologia clinica e negli articoli scientifici si troverà l'RV- secondo la formula classica:

per una spiegazione completa di quest'ultimo e della sua relazione con il PE si rimanda all'appendice

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 33

c. Argomento 3 : sensibilità : 90%

specificità : 99% PE= 99/10=9.9

d. Argomento 4 : sensibilità : 50%

specificità : 90% RV + = 90/50=1.4

e. Argomento 5 : sensibilità : 90%

specificità : 50% RV + = 50/10=5

In conclusione, anche qui si conferma matematicamente la regola intuitiva che il potere di

esclusione è influenzato maggiormente dai falsi negativi. Minore è la percentuale di falsi

negativi (o: maggiore è la sensibilità), più elevato è il potere di esclusione. Se la sensibilità fosse

100% (ovvero: non ci fossero falsi negativi) il PE sarebbe infinito, che clinicamente equivale a

POTER ESCLUDERE LA MALATTIA semplicemente perché manca quell'argomento

(purtroppo non esiste al negativo un equivalente di PATOGNOMONICO...). Per ritornare al

parallelo poliziesco, sarebbe ancora una prova, ma questa volta a discarico, ovvero di

innocenza....

Per riassumere: sia il potere di conferma (PC, o RV+) che il potere di esclusione (PE) hanno un

contenuto informativo nullo, ovvero si tratta di argomenti inutili, quando il loro valore è 1

(ovvero, nel primo caso, quando VP=FP, e nel secondo caso quando VN=FN), e tanto maggiore

quanto è più alto il loro valore numerico, che risulta maggiormente influenzato dal denominatore

(FP per il potere di conferma; FN per il potere di esclusione), tendendo entrambi all'infinito per

un denominatore =0.

Ricorda: il potere di conferma e il potere di

esclusione aumentano con l'aumentare della

sensibilità e della specificità di un argomento: ma il

primo è maggiormente influenzato dalla specificità,

il secondo dalla sensibilità.

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Simmetria tra poteri di conferma e di esclusione

I poteri di conferma e di esclusione non sono sempre interdipendenti e necessariamente

simmetrici: la sensibilità di un argomento può essere alta mentre la specificità è bassa e

viceversa. Quindi, se la presenza di un argomento conferma fortemente una particolare diagnosi,

la sua assenza non necessariamente la esclude altrettanto fortemente: mentre una cecità

crepuscolare conferma fortemente una avitaminosi A, la sua assenza non serve quasi per nulla ad

escluderla; allo stesso modo, una goccia spessa positiva è praticamente una prova di

tripanosomiasi, ma una goccia negativa non la esclude per nulla. All'inverso, se l'assenza di un

argomento esclude una diagnosi, la sua presenza non la conferma necessariamente: un Gravindex

negativo in una donna che lamenta dolori pelvici acuti esclude praticamente una gravidanza

Riprendiamo ora una rappresentazione grafica delle quattro nozioni-chiave:

veri +

veri +

falsi - falsi +

veri -

veri -

SENSIBILITÀ SPECIFICITÀ

falsi + veri +

falsi - veri -

POTERE DI CONFERMA POTERE DI ESCLUSIONE

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 35

extra-uterina, ma un Gravindex positivo non la conferma (non è un argomento forte: molte

donne sono incinte senza avere una GEU...).

Esaminiamo il caso di un paziente ricoverato a Dakar per una neurosifilide

si tratta di un paziente di 63 anni, ex-legionario dal passato movimentato che vive

attualmente con una ragazza di 17 anni. E' accolto in coma (score di Glasgow: 7); la

sua compagna ci informa che nei giorni precedenti lamentava forte cefalea e vertigini e

aveva già avuto a più riprese turbe di coscienza di qualche minuto. E' conosciuto nel

suo quartiere come un uomo dal carattere imprevedibile, che ha spesso alterchi violenti

con la sua compagna. Durante una recente visita medica per uretrite recidivante un

esame clinico aveva messo in evidenza numerose turbe neurologiche: turbe intellettive

evidenti (difficoltà a effettuare semplici sottrazioni), difficoltà di coordinazione, assenza

di reazione pupillare a stimoli luminosi, marcia incerta, disestesia agli arti inferiori e

abolizione della sensibilità termica sulle piante dei piedi; l'RPR è fortemente positivo.

Studiando per esempio i valori ottenuti per il primo argomento, vediamo che la probabilità di

trovare un test RPR (nettamente) positivo in un gruppo di pazienti con sifilide terziaria è 5 volte

più forte che in un gruppo di pazienti che non presentano questa patologia, e che la probabilità di

trovarlo negativo in chi non ha la neurosifilide è 40 volte più forte che negli ammalati; d'altra

parte, possiamo dire che è 2,5 volte più probabile trovare anomalie pupillari in pazienti con

neurosifilide che in altri pazienti, mentre la probabilità di NON trovare questo segno è

praticamente la stessa nei due gruppi: PC basso, PE nullo. Infine, per l'argomento insensibilità il

Ciascuno dei diversi argomenti che abbiamo descritto ha una certa sensibilità e specificità che ci

permettono di calcolarne il potere di conferma (PC) e di esclusione (PE)

Tabella a : argomenti per neurosifilide

argomento sensibilità specificità PC PE

VDRL 98% 80% 4.9 40

coma 10% 97% 3,3 1,1

turbe di coscienza 50% 97% 17 1,9

turbe di coordinazione 50% 98% 25 1,9

disestesia 20% 97% 6,7 1,2

insensibilità 50% 98% 25 1,9

difficoltà a camminare 80% 97% 27 4,8

paralisi 50% 97% 17 1,9

anomalie pupillari 5% 98% 2,5 1,03

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 36

PC è forte mentre il PE è piuttosto debole: la probabilità che manchi nei non ammalati è meno di

2 volte superiore alla probabilità che manchi nei malati.

patognomonico

"Patognomonico", come abbiamo già visto, indica un argomento il cui potere di conferma per

una determinata malattia è praticamente infinito (ovvero: non esistono falsi positivi: l'argomento

è sempre assente in chi non ha quella malattia). Un esempio è uno zoster tipico: non c'è

nessun'altra malattia che ha un aspetto simile. Gli argomenti patognomonici sono rari: quando

esistono, la strategia diagnostica che si applica è in effetti quella del "riconoscimento di quadri"

(v. capitolo 1): la presenza di quell'argomento, anche da solo, permette una diagnosi immediata.

E' la prova della presenza della malattia. Nel capitolo seguente, vedremo però come un

argomento patognomonico per una malattia molto rara vada interpretato con precauzione!

obbligatorio

Abbiamo già detto che non esiste un termine equivalente a “patognomonico” per il potere di

esclusione, anche se esiste, di fatto, l'equivalente: il fatto di non avere mai soggiornato in

America Latina esclude, da solo, un sospetto di Chagas! E' la prova dell' assenza della malattia.

Per approssimazione, potremo definire “obbligatorio” un argomento che DEVE

OBBLIGATORIAMENTE ESSERE PRESENTE per poter pensare ad una determinata malattia,

o la cui assenza esclude l’ipotesi.

I determinanti del potere degli argomenti

Parecchi fenomeni influiscono sul potere degli argomenti, e quindi sulla loro forza. Ne

analizzeremo i più importanti.

la raccolta di dati clinici

Già fin dall'inizio del contatto con un paziente, molti fattori influiscono sul potere degli

argomenti:

• Il medico ha ben capito il paziente? Problemi di lingua, di linguaggio, di dialetto (provate, ad

esempio, a testare la sensibilità della pelle, per un sospetto di lebbra, in una vecchia di una

tribù della quale nessun infermiere conosce bene la lingua!)

• Il paziente dispone veramente della terminologia per esprimere esattamente ciò che sente?

• Un paziente che ha già in testa una causa probabile, vi racconterà una storia influenzata dalla

sua opinione

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 37

• D'altra parte anche il medico che abbia già in testa una causa tenderà a essere selettivo

nell'interpretazione della storia e degli altri argomenti.

Innumerevoli sono i pregiudizi di osservazione da parte del paziente e del medico. Non bisogna

confondere questi pregiudizi con l'utilizzazione intelligente dei risultati , come descritto più

avanti: per esempio un argomento dal debole potere di conferma sarà rifiutato quando è positivo,

mentre un argomento dal debole potere di esclusione sarà rifiutato quando è negativo.

paraclinico: la trasmissione dei dati

Abbiamo tutti un rispetto esagerato per gli argomenti paraclinici: tendiamo a sopravvalutare i

risultati di laboratorio o di diagnostica per immagini. In linea di principio, parrebbe trattarsi di

argomenti più affidabili, però non possiamo dimenticare, tra l’altro, che questi risultati ci

arrivano attraverso una "catena di trasmissione" nella quale degli errori di trasmissione sono

frequenti: errori di etichetta, scambi di provetta, contaminazione con un altro campione, errori di

classificazione... Anche nei laboratori dalla migliore reputazione, da 1 a 2% di errori di

trasmissione sono "normali". Invece, nell'aspetto di una pitiriasi rosea non c'è alcuna

trasmissione, è il medico stesso che osserva...

Argomenti quantitativi e “cutoff”

Nel paragrafo "Caratteristiche di base" abbiamo visto che esistono argomenti qualitativi e

quantitativi. Per gli argomenti quantitativi, bisogna determinare a partire da quale valore

consideriamo un risultato come positivo. Questo “cutoff” influirà sui poteri di conferma e di

esclusione dell'argomento.

Un'appendicite può essere accompagnata da leucocitosi; ma a che valore? 15.000, 20.000

leucociti/µL? Se mettiamo la soglia a 20.000, l'argomento sarà forte se è presente; però più della

metà delle appendiciti non arrivano a questo valore (ovvero: la sensibilità è bassa) e di

conseguenza questo argomento ha un valore molto debole per escludere un'appendicite (se la

conta leucocitaria è < 20.000). Se invece noi mettiamo il cutoff, poniamo, a 12.000, l'argomento

sarà debole quando è positivo: quante altre malattie presentano una leucocitosi di 12.000! Ma

l'argomento diventa più forte per escludere: pochi pazienti con appendicite avranno meno di

12.000 leucociti/µL. In questo modo impariamo a utilizzare un risultato: se una leucocitosi è

molto elevata, la utilizzeremo per confermare, se è bassa per escludere.

il fattore tempo

Il medico, nella sua anamnesi, si interessa particolarmente alla relazione che esiste tra un

argomento e la sua espressione nel tempo, più particolarmente, la sua durata, un eventuale

aggravamento, un carattere di intermittenza, o la sua scomparsa. Una diarrea, per esempio, è un

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argomento per una moltitudine di eziologie. Lo spettro diagnostico è fortemente ristretto a

seconda che si parli di diarrea ad esordio brutale, con disidratazione grave o addirittura la morte

del paziente in poche ore, di una diarrea cronica, di un episodio diarroico di tre giorni all'inizio di

un soggiorno tropicale, o di una diarrea improvvisa in seguito ad un pasto con cibi di dubbia

freschezza. Il potere di conferma o di esclusione di questo argomento per l'una o l'altra eziologia

è dunque amplificato o ridotto in funzione del suo andamento nel tempo.

Conclusione

La forza di un argomento, o il suo

potere discriminante, è divisa in due

parti, a seconda che sia presente (o

positivo), o assente (o negativo): il

potere di conferma e quello di esclu-

sione. Questi poteri sono espressi

matematicamente dai rapporti di

verosimiglianza, ma in clinica è

preferibile e più intuitivo, usare,

appunto, i termini: potere di

conferma

e potere di esclusione.

Questi poteri si basano su delle

caratteristiche teoriche, la sensibilità e

specificità, che sono poco utilizzabili in clinica.

5. IL PERCORSO DIAGNOSTICO: UTILIZZARE GLI ARGOMENTI PER MUOVERSI SULLA SCALA DELLE PROBABILITÀ.

1. Ogni argomento ha un potere di 1. Ogni argomento ha un potere di 1. Ogni argomento ha un potere di 1. Ogni argomento ha un potere di

conferma e un potere di esclusioneconferma e un potere di esclusioneconferma e un potere di esclusioneconferma e un potere di esclusione

2. Questi poteri sono raramente 2. Questi poteri sono raramente 2. Questi poteri sono raramente 2. Questi poteri sono raramente

simmetricisimmetricisimmetricisimmetrici

3. Il potere degli argomenti può essere 3. Il potere degli argomenti può essere 3. Il potere degli argomenti può essere 3. Il potere degli argomenti può essere

raprapraprappresentato matematicamente dai presentato matematicamente dai presentato matematicamente dai presentato matematicamente dai

rapporti di verosimiglianzarapporti di verosimiglianzarapporti di verosimiglianzarapporti di verosimiglianza

4. la sensibilità e la specificità sono 4. la sensibilità e la specificità sono 4. la sensibilità e la specificità sono 4. la sensibilità e la specificità sono

dati derivati dalla ricerca, che dati derivati dalla ricerca, che dati derivati dalla ricerca, che dati derivati dalla ricerca, che

devono essere ricalcolati come devono essere ricalcolati come devono essere ricalcolati come devono essere ricalcolati come

poteri di conferma e di esclusione poteri di conferma e di esclusione poteri di conferma e di esclusione poteri di conferma e di esclusione

per poter essere utilizzabili in clinicaper poter essere utilizzabili in clinicaper poter essere utilizzabili in clinicaper poter essere utilizzabili in clinica

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 39

A seconda del loro potere di conferma (PC) o di esclusione (PE) gli argomenti ci permettono di

muoverci in una direzione o nell’altra (verso destra o verso la soglia d’azione se sono positivi; verso

sinistra o verso la soglia di esclusione se sono negativi) sulla scala delle probabilità, in altre parole di

muoverci lungo il percorso diagnostico per ciascuna ipotesi considerata. Più è alto il PC o il PE, più

lungo sarà il tratto che ciascun argomento ci consentirà di percorrere, in un senso o nell’altro.

potere di un argomento

Pro

bab

ilità

di m

alat

tia sicuro

impossibile

possibile

probabile

poco probabile

debole buono

forte

molto forte

Il punto di partenza

Da dove parte il percorso diagnostico? Esaminiamo un caso reale.

In una maternità del Nord-Italia una primipara a termine è stata sottoposta a un test ELISA di

routine per HIV. Il test risulta positivo e il ginecologo se lo lascia sfuggire durante il suo giro

domenicale, scatenando una prevedibile disperazione nella donna (che non appartiene a nessuna

categoria a rischio e non si era mai sottoposta al test) e nel marito, fino a quel momento trepidanti

unicamente per l’imminente lieto evento. Il ginecologo non è esperto di malattie infettive, ma lo

specialista immediatamente consultato gli comunica che il test ELISA presenta pochissimi falsi negativi

(1%) e falsi positivi (sempre 1%). Il ginecologo pensa che la donna sia quindi al 99% una vera

sieropositiva, ma le dice che non si può escludere un risultato errato del test e quindi non si può dire

nulla prima di avere il test di conferma definitiva (Western Blot). Prevedibilmente, questo non rassicura

per niente la poveretta...

Esaminiamo le caratteristiche del test.

ELISA HIV ALTRI

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+ 99 1 PC=99

- 1 99 PE=99

100 100

Notiamo a prima vista che si tratta questa volta di un test SIMMETRICO, con un forte potere di

conferma (99, che possiamo arrotondare a 100) e un altrettanto buon potere di esclusione. Su 100

risultati positivi, 99 sono veri positivi, e questo sembra dare ragione alla valutazione del ginecologo.

Questo sarebbe vero, però, solo se le chances della donna di essere sieropositiva, prima di effettuare il

test, fossero del 50%! (100 HIV, 100 “ALTRI”). In realtà, senza effettuare il test, noi diremmo che

quella donna non ha più di una probabilità su 10.000 di essere HIV positiva (prevalenza presunta di HIV

in un gruppo non a rischio del Nord Italia). Proviamo a tenere conto di questo dato nell’analizzare il

risultato del test: il test mantiene le sue caratteristiche (che richiamiamo nel quadrato interno), ma lo

applichiamo al rischio reale di 1/10.000:

INFETTI NON

INFETTI

test HIV + 1 100

99

1

1

99

test HIV - 0 9900

totale 1 10.000

Il test è risultato positivo, per cui mi interessa la riga superiore della tabella: applicando il dato

reale di rischio, su 101 possibili risultati positivi, solo 1 è un vero positivo: pertanto, il rischio reale della

donna di essere veramente sieropositiva è ora di 1%.

Il test Western Blot eseguito d’urgenza il giorno seguente risultò negativo.

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 41

Aumento di probabilità dopo il test ELISA

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

1

99/100

90/100

50/100

1/100

10/100

99.99/100

99.9/100

1/1.000

1/10.000

Il test HIV (PC di 100) ha fatto avanzare il “sospetto” di due trattini sulla scala delle probabilità: da

1/10.000 a 1/100.

Nel padiglione di medicina generale di una capitale di un paese del West Africa, circa 50% di tutti i

ricoveri sono sieropositivi. Un test eseguito su un nuovo paziente risulta positivo. Ammettiamo di non

avere alcun altro elemento su quel paziente, ma solo il risultato del test ELISA. Quel è la probabilità

che si tratti di un vero sieropositivo?

Il test è lo stesso: 99% di sensibilità (veri positivi), 99% di specificità (veri negativi), ma questa

volta lo applico a un paziente il cui rischio a priori (prima di conoscere il risultato del test), o sospetto

pre-test è di 50% (su 200 pazienti presi a caso in quel padiglione, avremo 100 sieropositivi e 100 no).

INFETTI NON

INFETTI

test HIV + 99 1

99

1

1

99

test HIV - 1 99

totale 100 100

Questa volta i possibili risultati positivi sono (linea superiore): 1+99=100, di cui VERI POSITIVI: 99

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 42

Aumento di probabilità dopo un test ELISA positivo

- 4

- 3

- 2

- 1

0

1

2

3

4

1

99/100

90/100

50/100

1/100

10/100

99.99/100

99.9/100

1/1.000

1/10.000

INFECTED NOT INFECTED

test HIV + 989 0

99

1

1

99

test HIV - 10 1

total 999 1

Il test è lo stesso, il risultato è lo stesso, ma questa volta la probabilità che il paziente, risultato

positivo al test, sia realmente sieropositivo è del 99%.

Sulla scala delle probabilità, il tratto percorso è sempre di due trattini verso la certezza, ma

questa volta da 50/100 a 99/100.

Quello che cambia è il punto di partenza: il test è

lo stesso, ma il sospetto di HIV nei due casi era ben

diverso: 1/10.000 nel caso della donna, 50/100 nel

caso del paziente africano.

Un esempio clinico

Un giovane è ospedalizzato in medicina interna in un ospedale europeo attorno al 1990 per febbre,

storia di dimagrimento, disfagia, diarrea cronica. All’esame obiettivo presenta adenopatia

generalizzata e mughetto. È camionista, e riferisce rapporti sessuali promiscui. All’emocromo i GB

sono normali ma i linfociti totali sono solo 600. Visto l’alto sospetto di si effettua un test ELISA HIV che

risulta negativo. Si effettua quindi tx. antibiotico ad ampio spettro, la febbre migliora un po’, e infine

viene dimesso senza una precisa diagnosi

I medici hanno commesso un errore? Una volta di più, dobbiamo stimare la probabilità di malattia prima

di effettuare il test. Di fatto, il quadro clinico ricalca la definizione di caso di AIDS conclamato (slim

disease e probabile candidosi esofagea), e gli attribuiremmo una probabilità di infezione vicina al 100%,

diciamo 99.9%.

Applichiamo una volta di

più il test a un’ipotetica

popolazione di 1000

pazienti come questo: il

test è risultato negativo,

quindi siamo interessati

questa volta alla parte

inferiore della tabella. Di

11 possibili risultati

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 43

Diminuzione della probabilità dopo

il risultato negativo del test ELISA

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

1

99/100

90/100

50/100

1/100

10/100

99.99/100

99.9/100

1/1.000

1/10.000

negativi, 10 sono FP e solo 1 è VP, quindi il paziente ha ancora 10/11 probabilità (ovvero circa 90%) di

essere veramente affetto dalla malattia. Lo stesso giorno,in quell’ospedale una vecchia suora in attesa

di un banale intervento chirurgico programmato risultò HIV positiva!

Non dimentichiamo mai che, oltre alle caratteristiche dei test, altri tipi di errore sono in agguato, come ad

esempio lo scambio di campioni tra due pazienti!!!

Ora: vediamo una volta di più che cosa succede sulla

scala di probabilità: questa volta abbiamo un risultato

negativo, il suo PE è 100, quindi il movimento sulla

scala di probabilità sarà, questa volta, di due scalini

verso il basso, da 99.9 a 90%.

Muoversi sulla scala di probabilità in base al potere degli argomenti

Più in generale, è possibile dimostrare che, su una scala di probabilità di questo tipo (per i lettori che

hanno più dimestichezza con la matematica, si tratta di una scala non lineare, ma logaritmica), qualsiasi

test con un potere di conferma (PC ) o di esclusione (PE) di 100, fa aumentare o diminuire la

probabilità, rispettivamente, di due scalini; un argomento con PC o PE di 10 corrisponde a uno scalino in

più o in meno; un argomento con PC o PE di 1000 farà avanzare o retrocedere la probabilità di tre

scalini.

Le probabilità stesse possono essere rappresentate con i logaritmi dei rispettivi “odds” in una scala

numerica molto semplice che va da –4 (corrispondente a 1/10.000) a +4 (corrispondente a 9.999/10.000

o 99.99%).1

Tre rappresentazioni della probailità

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

1

probabilità

come

percentuale

e come

logodds

certo

impossibile

possibile

probabile

improbabile

99/100

90/100

50/100

1/100

10/100

99.99/100

99.9/100

1/1000

1/10.000

Il grafico qui sopra mostra la corrispondenza

1 La dimostrazione matematica di questi concetti esula dallo scopo di questa dispensa.

libro_logica_1208[1] 19/02/2009 44

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

1 2

Change in probability before and after the ELISA test

before the test after the test

the pregnant woman

patient in Infectious Disease

patient with suspicion of clinical AIDS

Tra le probabilità e i rispettivi “logodds”: il vantaggio è che si può lavorare con questa scala

semplificata, che permette di addizionare e sottrarre, alle probabilità iniziali, i poteri degli argomenti,

anch’essi su scala logaritmica, ovvero convertiti nei rispettivi logaritmi: il valore log di 10 è 1, quello di

100 è 2, quello di 1000 è 3, e così via. Il valore log corrisponde esattamente ai gradini sulla scala di

probabilità, verso l’alto o verso il basso a seconda che si lavori con il potere di conferma o di esclusione.

Quello che importa al clinico non è, evidentemente, di effettuare dei complicati calcoli su una

tabella, ma di disporre di una stima utile, anche se approssimativa, del potere di conferma o di

esclusione di un argomento, per una determinata malattia, che alla luce di quanto affermato si

potrebbe esprimere, per esempio in ‘+’ o in ‘-’, rispettivamente per il potere di conferma o di

esclusione.

Argomenti più forti di 200 esistono, ma sono rari in medicina.

Confrontiamo i tre casi di HIV sulla scala log

semplificata. Un argomento “molto forte” (e

simmetrico), con logPC e logPE entrambi di 2, sposta la

probabilità di due gradini, verso l’alto o verso il basso,

rispettivamente. In generale, i gradini sulla scala

Tab.1: suddivisione degli argomenti su scala semi-quantitativa, a seconda del

loro potere di conferma (PC) o di esclusione (PE)

Valore

numerico

di PC o PE

PC

(rappresentazio

ne simbolica)

PE

(rappresentazio

ne simbolica)

Gradini sulla

scala log

(=valore log dei

poteri)

Definizione

1 ?

? 0 nullo

3 (2 to 5)

∼∼∼∼ ∼∼∼∼ 0.5 debole

10 (6 to 16)

+ - 1 buono

30 (17 to 57)

+∼∼∼∼ -∼∼∼∼ 1.5 forte

100 (58 to 200)

++ - - 2 molto forte

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corrispondono esattamente al potere log degli argomenti.

Come farlo con più argomenti (argomenti in serie)

Come abbiamo già detto nel capitolo sulla soglia di decisione, lo scopo ultimo del lavoro clinico con un

paziente è di prendere la decisione più corretta. La soglia è l’elemento di base per la decisione

fondamentale nella maggior parte dei casi: trattare o non trattare per una determinata malattia. Ora che

abbiamo imparato a usare gli argomenti e il loro rispettivi “poteri” sulla scala (log) semplificata,

dovremmo essere capaci di stabilire se abbiamo raggiunto o no la soglia, alla fine del nostro percorso

diagnostico con quel particolare paziente.

Un paziente di 35 anni in Ghana si presenta per un recente episodio di ematemesi

franca. 15 giorni fa aveva avuto un episodio analogo. No ha febbre né altri

particolari disturbi, in particolare non ha mai sofferto di epigastralgie. L’esame

obiettivo non evidenzia ascite, ma rileva una importante splenomegalia. Sospettate

una schistosomiasi epatica (il paziente proviene da area endemica). Riferisce di

avere avuto nel passato ricorrenti episodi di diarrea con sangue, che però da anni

non si verificano più. Un esame feci è negativo per uova di S. mansoni.

L’emocromo mostra lieve eosinofilia (8%). Che fare? È giustificato trattarlo per

schistosomiasi?

Prima di tutto, dovremmo stabilire la soglia. La malattia è molto grave, e il trattamento può ancora

essere almeno parzialmente efficace, anche a questo stadio tardivo, e quasi innocuo. Sicuramente

accettereste di per niente trattare 9 pazienti che non hanno lo schistosoma, piuttosto che lasciare un

paziente con questa malattia senza trattamento. Se è così, la soglia è attorno al 10%. Esaminiamo ora gli

argomenti.

Tab. 2: potere degli argomenti (caso di sospetta schistosomiasi tardiva da S. mansoni)

Argomento PC PE

ematemesi (presente) ++ ascite (assente) ∼ splenomegalia massiva (presente) + es. feci (negativo) ∼ lieve eosinofilia (presente) ? (nullo)

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Esaminiamo ora l’evoluzione della probabilità di malattia. Qual è il punto di partenza in un’area

endemica? Possiamo ammettere che circa 1% dei pazienti ricoverati abbia la malattia. Disegniamo il

“percorso diagnostico” sulla scala semplificata.

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

punto di partenza

ematemesi

ascite

splenomegaliaes. feci

eosinofilia

soglia di decisione

Schistosomiasi: evoluzione della probabilità di malattia

Abbiamo due argomenti positivi con un PC rispettivamente FORTE e BUONO (ematemesi e

splenomegalia); due negativi (assenti), con un PE debole (ascite e esame feci) e un argomento positivo

ma con PC nullo (una lieve eosinofilia è di riscontro molto comune in un’area endemica per molte

parassitosi!). Quindi, dopo avere utilizzato i cinque argomenti, la probabilità di malattia è diventata 0

(zero) sulla scala logaritmica, corrispondente a una probabilità del 50%, dunque ben al di sopra della

soglia!

Conclusione

Per ogni determinata malattia, è utile imparare a costituirsi un repertorio di argomenti e imparare a

classificarli in funzione della loro forza, a seconda, per confermare o escludere l’ipotesi diagnostica. Il

linguaggio clinico non è matematico. In un linguaggio più adatto al clinico, potremmo dire che, per

confermare un sospetto determinato, un argomento (sintomo, segno, dato di laboratorio...) è debole (ha

un debole PC) se lo ritroviamo più o meno con la stessa frequenza tra chi è affetto e chi non è affetto

dalla malattia; buono (+) se è nettamente più frequente in chi è affetto (ovvero: più veri positivi che falsi

positivi); forte (+∼) se è molto più frequente in chi è affetto; molto forte (++) se si ritrova quasi

esclusivamente in chi è affetto (pochissimi falsi positivi). Un ragionamento speculare si può fare per il

potere di esclusione, o la forza di un argomento negativo per escludere: in questo caso, un argomento è

molto forte quando non esistono, o quasi, i falsi negativi (quasi tutti i negativi sono veri...).

Com’è ovvio, i tratti percorsi sulla scala delle probabilità saranno verso l’alto (verso la certezza) in caso

di argomenti presenti (o positivi), e verso sinistra (verso l’esclusione) in caso di argomenti assenti (o

negativi). Ora abbiamo imparato ad applicare ogni argomento, in base alla sua forza, al precedente

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sospetto (o probabilità) di malattia (“punto di partenza”), e a combinare insieme gli argomenti su una

scala semplificata, più vicina alla nostra intuizione, per decidere se abbiamo raggiunto o no la soglia di

decisione. Naturalmente occorre esercizio per applicare facilmente il metodo, ma non è necessario fare

calcoli complessi né utilizzare tabelle.

Costituirsi un buon repertorio di buoni argomenti per le malattie che si possono presentare in ambiente

tropicale: ecco un elemento essenziale dell’arte di un medico tropicalista!

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