Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI(FANS)

Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i sintomi tipici dell’infiammazione

ANTIPIRETICI

ANALGESICI

ANTINFIAMMATORI

MECCANISMO D’ AZIONE COMUNE

EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI COLLATERALI

INTENSA RICERCA

Nuovi farmaci più sicuri

Nuove applicazioni terapeutiche

INIBIZIONE DELL’ENZIMA CICLOSSIGENASI (COX) E DELLA

CONSEGUENTE PRODUZIONE DI EICOSANOIDI

PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI

EICOSANOIDI: derivati da Acidi Grassi Insaturi a 20 atomi di C

ACIDO ARACHIDONICOEsterificato nei fosfolipidi di membrana

Vengono prodotti in seguito a vari stimoli (ormoni, autocoidi, citochine etc)

Agiscono da Ormoni Locali (AUTOCOIDI) a livello dei tessuti in prossimitàdel sito di sintesi

Svolgono molteplici azioni biologiche:-Tono muscoli lisci-Secrezione acida gastrica-Emostasi

sono coinvolti in processi patologici:

INFIAMMAZIONE

BIOSINTESI a LIPOCORTINAINIBIZIONE

Endoperossidazione

INATTIVO

a) Ormoni e autocoidi via G protein:PLA2 PLC Ca2+o o AA liberato dal digliceride ad

opera di lipasiATTIVAZIONE

Idrolisi legame esterico dei fosfolipidi di membrana

RECETTORI PROSTAGLANDINE

DP GS -EP1 +

EP2 GI +/- -EP3 +

FP +

IP GS - -TP NONPIASTRINICO +

TP PIASTRINICO GQ +

PGD2 AMPC( )

PGE ,PGF2α IP3/ DAG/Ca2+

PGE AMPC( )

PGE AMPC( / )

PGF2α IP3/ DAG/Ca2+

PGI2 (PGE) AMPC( )

TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca2+

(PGD2, PGF2α)TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca 2+

SOTTOTIPO DEI RECETTORI PG

AGGREGAZIONE PIASTRINICA

TONO DEI MUSCOLI LISCI

AGONISTA NATURALE

SECONDO MESSAGGERO

POTENZA RELATIVA

DP: D2>E2, F2αI2,TXA2

EP: E2>I2≥F2α>D2

FP:F2α>D2>E2>I2IP:I2>D2,E2,F2α,TXA2

TAB.26.1 Diversità dei recettori delle PG coinvolti nell’aggregazione piastrinica e nel tono dei muscoli lisci

Molti tipi di cellule possiedono diversi sottotipi recettoriali

DIVERSE RISPOSTE BIOLOGICHE!Riassorbimento H20(Gi)PGE1 basse concentrazioni

PGE1 alte concentrazioni Riassorbimento H20(Gs)

ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRODOTTI DELLA CICLOSSIGENASI

EICOSANOIDE RECETTORE TESSUTI AZIONI BIOLOGICHE

PGE2

EP:EP1EP2EP3EP4

Monociti, Rene, Stomaco, Utero,

Ipotalamo

Modulazione tono muscolatura liscia Riduzione secrezione acida

Riduzione liberazione neurotrasmettitoriAbbassamento soglia doloreAumento diuresi e natriuresi

Ipertermia

PGF2α FP Utero, Vasi, Bronchi

Aumento tono muscolatura lisciaLuteolisi

PGI2 IP Vasi, Corticale Renale, Stomaco

VasodilatazioneInibizione Aggregazione piastrinica

Secrezione muco gastricoAumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare

PGD2 DP Vasi, Piastrine, Cervello, Bronchi

BroncocostrizioneVasodilatazione

Inibizione aggregazione piastrinicaRegolazione del sonno

TXA2 TPPiastrine, Vasi,

Polmone, Corticale Renale

Aggregazione piastrinicaVasocostrizione,

BroncocostrizioneRiduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare

INFIAMMAZIONE

Risposta dell’organismo a:

Agenti infettivi

Reazioni Antigene-Anticorpo

Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici)

Ischemia-RiperfusioneERITEMA

EDEMA

IPERALGESIA

FEBBRE

FASE ACUTA: vasodilatazione

FASE RITARDATA SUB-ACUTA:

-Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione

-Liberazione di pirogeni

FASE CRONICA:-Processi proliferativi con degenerazione tissutale

-Fibrosi

IstaminaBradichininaVasopressina

Ang IILeucotrieni

Interleuchina I

Stimoli fisiciStress ossidativo

(O3,NO2)Ca 2+-PKC

FOSFOLIPASI A2 FOSFOLIPASI C FOSFOLIPASI D

ACIDO ARACHIDONICO

+ + +

Radicali LiberiLO P-450EpossigenasiCOX1e/o2

IsoprostaniProstaglandine eTrombossani

Leucotrieni Altri epossiecosanoidi

ISTAMINASEROTONINA

BRADICHININA E CALLIDINA

MASTOCITILEUCOCITI

MACROFAGILINFOCITI T

CELLULE EPITELIALIFIBROBLASTI

CELLULE MUSCOLARI LISCIECELLULE ENDOTELIALI

Produzione dei Mediatori della Risposta Infiammatoria

DERIVATI DEL METABOLISMO LIPIDICOPROSTAGLANDINE

LEUCOTRIENIPAF

CITOCHINE (IL, TNF,etc.):Promuovono la risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata sostenendo l’infiammazione

EFFETTI PRO-INFIAMMATORI DELLE PROSTAGLANDINE

ERITEMA ED EDEMA

PGE2 e PGI2VASODILATAZIONE

AUMENTO PERMEABILITA’

VASALEPGI2

DOLORESENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI

(ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P)PGE2

INFEZIONIDANNO TISSUTALEINFIAMMAZIONERIGETTOTUMORI

LIBERAZIONE DI PIROGENI

PRODUZIONE DI CITOCHINE(IL-1β, IL-6, TNF-α ect)

Area preottica ipotalamo

PRODUZIONE DI PGE2

IPERTERMIA

Insulto meccanico/termico/chimico

Ruolo delle PG nella mediazione del dolore

BRADICHININA ISTAMINA

5-HT

Ca 2+

K+

PLC PLA2ACIDO

ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS

COMPOSTI INTERMEDI

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

PLC AC

Ins(1,4,5)P3DAG

ATPcAMP

PKC PKAK+

Ca2+

-- +

Na+ Na+ /Ca2+

++

EP1

EP2/EP4

EP3IP?

IK/IAHP TTXR

ICa

Rilascio dineuropeptidi

PGE2 PGI2

BRADICHININA ISTAMINA

5-HTPLC PLA2

ACIDO ARACHIDONICO

COX-1/COX-2 FANSCOMPOSTI INTERMEDI

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

PLC PLA2ACIDO

ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS

COMPOSTI INTERMEDI

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

PLC PLA2ACIDO

ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS

COMPOSTI INTERMEDI

PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2

PLC AC

Ins(1,4,5)P3DAG

ATPcAMP

PKC PKAK+

Ca2+

-- +

Na+ Na+ /Ca2+

++

EP1

EP2/EP4

EP3IP?

IK/IAHP TTXR

ICa

Rilascio dineuropeptidi

PLC AC

Ins(1,4,5)P3DAG

ATPcAMP

PKC PKAK+

Ca2+

-- +

Na+ Na+ /Ca2+

++

EP1

EP2/EP4

EP3IP?

IK/IAHP TTXR

ICa

PLC AC

Ins(1,4,5)P3DAG

ATPcAMP

PKC PKAK+

Ca2+

-- +

Na+ Na+ /Ca2+

++

EP1

EP2/EP4

EP3IP?

IK/IAHP TTXR

ICa

Rilascio dineuropeptidi

PGE2 PGI2

Cellula danneggiata

Neurone sensoriale

TiPS-April1998(vol.19)

AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIOSegnali infiammatori

Attivazione PKC(PAF, ET-1, ect)

Stress OssidativoO3, NO2, O2

-Citochine proinfiammatorie

TNF-α,IL-1βVirus

Sintesi proteine infiammatorie

CitochineTNF-α,IL-1β

IL-6, GM-CSF(IL-4, IL-5)

ChemochineIL-8

RANTES, MIP-1αEotaxin

EnzimiiNOS

COX-2cPLA25-LO

Molecole di adesioneICAM-1VCAM-1

E-selectina

TNF-α,IL-1β

IkB Kinase

IkB

NF-kB

Induzione di geni proinfiammatori

NUCLEO

Amplifying

loop

Recettori IL-2r

CLASSIFICAZIONE DEI FANS

Aspirina

Diflusinal

Sulfasalazina

Derivati dell’ACIDO SALICILICO

ParacetamoloDerivati dell’ACIDO PARA-AMINO FENOLO

Indometacina

Sulindac

Etodolac

ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO

Diclofenac

ketorolacACIDO ETERO-ARIL- ACETICI

Ibuprofene

Naproxene

Ketoprofene

ACIDO ARIL- PROPIONICI

MeclofenamicoACIDI ANTRANILICI

Piroxicam

Tenoxicam

Fenilbutazone

ACIDO ENOLICI

ALCANONI Nabumetone

SULFONAMIDI Nimesulide

INIBITORI COX

Classificazione FANS

COONa

OH

COOH

OHN

NH

Derivati acidi salicilico

Salcilato di sodio Salcilato di imidazolo Ac. acetilsalicilico

diclofenac indometacina etodolac

ibuprofene naproxene

Derivati acido propionico

Derivati indolaceticiDerivati fenilacetici

Derivati pirrolaceticiN

Cl

CH3

HOOCH2C

o

tolmetina R=CH3

N

Cl

CH3

HOOCH2C

o

Rzomepirac

Derivati oxicamici

piroxicam tenoxicam

Derivati non acidi

nabumetonenimesulide

NH

COOHCF3

ac. mefenamico ac. flufenamico

Derivati acido fenamico

NH

COOHCH3

CH3 N N

O O(CH2) CH3

Derivati acido fenamico

fenilbutazone

STORIA DEI FANS

1700 Corteccia del salice per la cura delle febbri malariche

1829 Isolamento del glicoside salicina

1875 Salicilato di sodio usato nella febbre reumatica e come antipiretico

1898 Hoffman della Bayer sintetizza l’acido acetilsalicilico

1899 Introdotto nella pratica medica con il nome di Aspirina

1964 Indometacina

1971 Viene scoperto che l’effetto antinfiammatorio è dovuto all’inibizione della ciclossigenasi e quindi alla sintesi della PG

1973 Acidi propionici sintetizzati nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali (ibuprofene e naprossene)

1979 Piroxicam a lunga durata d’azione

1988 Clonato l’enzima ciclossigenasi

1991 Identificata e clonata un’altra isoforma di cicloossigenasi chiamata COX-2

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS:CORRELAZIONE CON L’INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PG

SISTEMA INTERESSATO

EFFETTI CAUSE

Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica

Inibizione di PGE2 con aumento della secrezione acida

Riduzione della produzione di muco ed alterazione del microcircolo

Piastrinico Aumento del tempo di sanguinamento emorragie gastrointestinali

Inibizione del TXA2 piastrinico

Renale

Ritenzione idrico-salina,oliguria,anuria.iperazotemia Rischio di

ipertensione e scompenso renale particolarmente pericoloso in pazienti

anziani o con funzione renale giàcompromessa

Inibizione della PG che regolano:flusso ematico

filtrazione glomerulare escrezione di acqua e sodio secrezione di renina

Azione di farmaci diuretici

AllergicoBroncospasmo orticaria rinete

poliposi nasaleInibizione COX favorisce la via della

lipossigenasi e la sintesi di leucotrieni

Uterino Ritardo nel travaglio Perdita dell’effetto contrattile delle PG

SCARSA SELETTIVITA’ COX1-COX2

1991: IDENTIFICAZIONE DI UNA ISOFORMA INDUCIBILE DI CICLOSSIGENSI

COX-2

Base razionale per separare gli effetti terapeutici

da quelli collaterali

COX-1

Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti

PRODUZIONE DI PG FISIOLOGICHE

ATTIVAZIONE COX-1

INIBIZIONE COX-1 EFFETTI COLLATERALI FANS

COX-3 (variante della COX-1) : espressa in alcuni tessuti quali il cervello.Responsabile effetto analgesico (paracetamolo) ???

COX-2Omologia del 60%

ENZIMA INDUCIBILE IN: Fibroblasti, Mastociti, Macrofagi, Cellule Epiteliali, Neuroni

Fattori di trascrizione

(NFKB)

Trascrizione del gene della COX-2+ +

Citochine(IL-1, TNF ect)

PRODUZIONE DI PG PROINFIAMMATORIE

INDUZIONE COX-2

INIBIZIONE COX-2 EFFETTO TERAPEUTICO FANS

STRUTTURA COX DETERMINATA CON CRISTALLOGRAFIA

Arg 120: interagisce con gruppo COOH dell’acido arachidonico e dei classici FANS

Tyr 385: restringe accesso al sito attivo

Nella COX-2 una Val, al posto dell’ Ile523 della COX-1, permette l’accesso ad una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi

INIBITORI COX-2 SELETTIVI

N-ARILSULFONAMIDI

Nimesulide

1-2 DIARILETEROCICLICI

(Celebrex)Celecoxib Rofecoxib (Vioxx)

N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004

La selettività è impartita dal gruppo sulfonamidico che permette a questi composti di legarsi ad una tasca idrofoba della COX-2 non accessibile nella COX-1

INIBITORI COX-2 SELETTIVI

OBIETTIVO

Mantenere effetti terapeutici…• Anti-infiammatori• Analgesici • Antipiretici

…senza effetti collaterali

ENTUSIASMO DA LIMITARE

• Espressione COX-1 nei tessuti infiammati

• Cox-2 è costitutiva in alcuni tessuti( cervello, testicoli, prostata, rene e vasi)

Durante il travaglio

A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo compensatorio

• Alcuni COX-2 selettivi hanno azione antinfiammatoria a dosi elevate (alle quali inibiscono anche la COX-1)

• Topi KO per COX-2 mostrano processi infiammatori mentre topi KO per COX-1 no

• PG prodotte da COX-1 contribuiscono all’infiammazione

INIBITORI COX-2 SELETTIVI : reale vantaggio?

COX2 costitutiva in alcuni tessuti e/o indotta durante processi fisiologici

Nature Review Drug Discov. 2006

INIBITORI COX-2 SELETTIVI :reale vantaggio?

Aumento rischio patologietrombotiche

Nature Review Drug Discov. 2006

La valutazione “in vitro” di un inibitore COX-1 e/o COX-2 È DIFFICILE

Variabilità dell’attività enzimatica nelle varie condizioni sperimentali

Complesso e diverso meccanismo con cui si verifica l’inibizione

Inibizione dell’enzima COX

COMPETITIVA ALLOSTERICA IRREVERSIBILE

a) Competizione con l’acido arachidonico per il sito attivo

dell’enzima

a) Iniziale inibizione competitiva seguita da un lento

cambiamento conformazionale dell’enzima

a) Inibizione irreversibile dell’enzima per acetilazione della

serina 529, con impossibilitàdell’acido arachidonico di

accedere al sito attivo

b) Durata dell’effetto farmacologico correlata alla farmacocinetica

b) Durata dell’effetto correlata alla farmacocinetica

b) Durata dell’effetto farmacologico dipendente dalla

capacità delle cellule di sintetizzare nuovo enzima

IbuprofeneAcetaminofene

MefenamatoNimesulide-like (COX-1)

FlurbiprofeneMeclofenamatoIndometacina

Nimesulide-like (COX-2)Acido acetilsalicilico

Necessità di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo

SELETTIVITA’

COX-2COX-1

50%

Flurbiprofeneketoprofene

FenoprofenePiroxicamSulindac

DiclofenacEtodolac

MeloxicamNabumetoneNimesulide

6-MNA

CelebrexVioxxSC-58125NS-398

AspirinaIbuprofene

IndometacinaKetorolac

NaprosseneTenoxicamTolmentina

La valutazione della selettività dei FANS attualmente in uso verso le COX può essere solo indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dell’IC50(µm)

Fig. 16.01 tratta da”Farmacologia”

Rang

SALICILATI

Aspirina:

agente antinfiammatorio, analgesico, antipiretico

più usato al mondo

Deve la sua azione non solo all’acido salicilico, ma anche alla sua capacità di acetilare le proteine ( ad es. COX)

Fig.27.1 Formule di struttura dei silicati tratta dal Goodman

ACIDO ACETIL SALICILICOFARMACO UNICO PER INIBIZIONE IRREVERSIBILE DELL’ENZIMA COX-1 E COX-2

Fig. 7.5B e C– Meccanismo di azione dell’aspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo “Farmacologia” F, Rossi V. Rossi

ACIDO ACETIL SALICILICOUtilizzato in ampio intervallo di concentrazioni

100 mg/die AZIONE ANTIAGGREGANTE

(Cardioaspirin100)Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dell’ictus

cerebrale, ect…

0.3-1g/die AZIONE ANTIPIRETICA-ANALGESICA

2-6g/die AZIONE ANTINFIAMMATORIA

Trattamento sintomatico di Artrite reumatoide, Osteoartrite, Artrosi

Effetti cardiovascolari dell’acido acetil salicilico

L’attivazione piastrinica stimola la COX-1 con produzione di TXA2

Aggregazione piastrinica

L’aspirina acetila irreversibilmente la COX-1 delle piastrine già nel sangue portale.

Tale inibizione dura per il tempo di sopravvivenza della piastrina stessa

(8-10 giorni)

Le piastrine non sono in grado di sintetizzare nuova COX-1

Nelle cellule endoteliali che producono prostaciclina ad azione antiaggregante e vasorilassante, l’azione è più blanda per la rapida sintesi di nuovo enzima COX-1

Inibizione selettiva del TXA2 piastrinico senza alterazione della funzione endoteliale

PARALISI RESPIRATORIA

ACIDOSI METABOLICA

SNC

DISACCOPIAMENTO FOSFORILAZIONE

OSSIDATIVA

NITRO-ASPIRINA

Rilascia per attivazione metabolica NO gastroprotettivo e coinvolto in reazioni infiammatorie

ASA NCX4215

NCX4016

Vantaggi NO-Aspirina:

Attività antinfiammatoria

analgesica

antitromotica

Buona tollerabilità G.I.

ALTRI USI DEI SALICILATI

Trattamento della retto-colite ulcerosa e Morbo di Crohn

MESALAMINA

OLSALAZINA

MESALAZINA

SULFASALAZINA

Poco assorbiti dal tratto gastro-intestinale, raggiungono concentrazioni terapeutiche o vengono attivati nel colon

DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI

Paracetamolo

PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali)

inibizione COX-3 SNC (?!?)

NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX in presenza di perossidi

Assorbito per os

Metabolismo epatico

Coniugazione

N-idrossilazione cit P450

N-acetil-benzochinomina

SH-glutatione

Deplezione glutatione

SH proteine epaticheFig.27.3 Correlazione dei livelli plasmatici di paracetamolo e tempo dopo la sua ingestione con tossicità epatica

METABOLISMO DEL PARACETAMOLO

GLUCORONIDE

HNCOCH3

SOLFATO

HNCOCH3

OH

HNCOCH3

PARACETAMOLO

O

NCOCH3

OH

HNCOCH3

GLUTATIONE OH

HNCOCH3

MACROMOLECOLE CELLULARI

GLUTATIONE

DOSI TERAPEUTICHE DOSI TOSSICHE

Macromolecole Cellulari Nucleofile

Intermedio tossico

ACIDO MERCAPTURICO(NON TOSSICO) MORTE CELLULARE

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dell’acido propionico con attività antinfiammatoria

ANTINFIAMMATORI

ANALGESICI

ANTIPIRETICI

Stessi effetti colleterali degli altri FANS ma sono meglio tollerati

NAPROXENE 20 VOLTE PIU’ POTENTE DELL’ASPIRINA

PRINCIPIO ATTIVO FORMULAZIONI DOSE ANTINFIAMMATORIA USUALE

IBUPROFENE

NAPROXENE

NAPROXENE SODICO

FENOPROFENE

KETOPROFENE

FLURBIPROFENE

OXAPROZINA

Compresse

Compresse; Sospensione

Compresse

Compresse; Capsule

Capsule

Compresse

Compresse

400mg, 3-4 volte al giorno

250-500 mg, 2 volte al giorno

275-550 mg, 2 volte al giorno

300-600 mg, 3-4 volte al giorno

150-300mg, 3-4 volte al giorno

50-75mg, 2-4 volte al giorno

600-1200mg, 1volta al giorno

Tab. 27.3 Derivati dell’acido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia antinfiammatoria

EFFETTI COLLATERALI:

G.I, SNC, ematopoietici

presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS

INIBIZIONE REVERSIBILEIBUPROFENE

FLURBIPROFENE INIBIZIONE TEMPO-DIPENDENTE

DERIVATI ACIDO ETERO ARIL ACETICO

DICLOFENAC

N

Cl

CH3

HOOCH2C

oo

C N

TOLMENTINA KETOROLAC

DICLOFENACANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIOPiù potente di indometacina e altriSi accumula nel liquido sinovialeDurata>t1/2

ARTRITE REUMATOIDEOSTEOARTROSISPONDILITE ANCHILOSANTE

100-200mg/die

ANALGESICO (dolore post-operatorio, dismenorrea ect)

EFFETTI TOSSICI

G.I, epatopatia, ritenzione liquidi

KETOROLAC

Potente analgesico con poca attività antinfiammatoria

Usato per via parenterale dolore post-operatorio, dolore cronico

Elevata incidenza di effetti collaterali

TOLMETINA

ANALGESICOANTIPIRETICO

ANTINFIAMMATORIOLeggermente più tollerato di aspirina e indometacina

ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO

F

CH3SO

H

CH3

CH2COOH

INDOMETACINASULINDAC

ETODOLAC

INDOMETACINA

POTENTE ANTINFIAMMATORIO

COX motilità leucociti polimorfonucleati

INIBIZIONE COX TEMPO-DIPENDENTEANALGESICO E ANTINFIAMMATORIO

ARTRITE REUMATOIDEOSTEOARTROSISPONDILITE ANCHILOSANTE

•Agente Tocolitico•Per ridurre pervietà dotto arterioso neonato

Effetti tossici

Si verificano nel 35-50% dei pazienti

G.I: ulcerazioni e sanguinamento

SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione

EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia

IPERSENSIBILITÀ

SULINDAC

Profarmaco del metabolita attivo relativo solfuro

500 volte più attivo COX

Minore tossicità G.I: la mucosa gastrica non è esposta al metabolita attivo

Minore tossicità renale: viene formato il sulfossido a livello renale

Minore tossicità al livello del SNC: effetti simili all’indometacina, solo piùlievi

ARTRITE REUMATOIDE

OSTEOARTROSI

SPONDILITE ANCHILOSANTE

ETODOLAC

Antinfiammatorio e Analgesico con minori effetti GI

Maggiore selettività per la COX-2

ARTRITE REUMATOIDE

OSTEOARTROSI

SPONDILITE ANCHILOSANTE

Potente antinfiammatorio (pari ai più potenti ulcerogeneci come iondometacina, naprossene, piroxicam) con tossicità G.I bassa ( 0.3-0.4%)Inibitore della formazione di bradichinina Potente Analgesico

Effetti al livello del SNC

FENAMATI DERIVATI ANTRANILICI

NH

COONaCH3

Cl

Cl

NH

COOHCH3

CH3

NH

COOHCF3

AC. MEFENAMICO AC. FLUFENAMICO MECLOFENAMATO SODICO

NON HANNO ALCUN VANTAGGIO RISPETTO AGLI ALTRI FANS!

INIBIZIONE COX REVERSIBILE

ANALGESICI (DISMENORREA)

OSTEOARTROSI

ARTRITE REUMATOIDE

ACIDI ENOLICI: PIRAZOLONICI E OXICAMI

PIROXICAM

NN

CH3CH2CH2CH2O

O

FENILBUTAZONEMELOXICAMTENOXICAM

PIRAZOLONICI

FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio

•Agranulocitosi

•G.I

METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?).

Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP)

SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)

OXICAMI

ANALGESICI

ANTIPIRETICI

ANTINFIAMMATORI

MEGLIO TOLLERATI

PIROXICAMTrattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite

Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg

Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio

MELOXICAMINIBITORE SELETTIVO COX-2

Minori effetti GI e renali

7.5 mg/die OSTEOARTROSI

NUOVI FANS

NABUMETONEProfarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dell’ion-

trapping nella mucosa gastrica).

Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2

Efficace ad alte dosi (1000-1500mg/die)

Trattamenti cronici con Nabumetone sull’uomo indicano tossicità G.I. molto bassa (0.5%)

NIMESULIDE 50 volte più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi dei condrociti articolari

Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti

MORNIFLUMATO Antipiretico COX-2 selettivo

N.B.: Gli inibitori COX-2 selettivi non sono ANTITROMBOTICI

COXIB

INIBITORI SELETTIVI COX-2

1a generazione

2a generazione

/Arofexx, Coxxil, Vioxx)

(Celebrex)

Fig. 7.3. – Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).

Fig. 7.4. – Selettività biochimica verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria di inibitori delle COX valutata in vitro utilizzando il modello del sangue intero.

VANTAGGI:

effetti antidolorifici e antinfiammatori

Migliore tollerabilità G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici)

Elevate potenzialità terapeutiche: tumori ed Alzheimer

EFFETI COLLATERALI:

Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib): presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico

AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA

CRITERI DI SCELTA DI UN FANS

MINORE O ASSENTE ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA

MINORE TOSSICITA’

SEDE D’AZIONE ( A LIVELLO CENTRALE)

DOSE:

BASSE DOSI EFFETTI ANALGESICI

ALTE DOSI EFFETTI ANTINFIAMMATORI

Trattamento della febbre e del dolore lieve-moderato

Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post-operatorio

ACIDO ACETIL SALICILICO 0.3-0.6 g

PARACETAMOLO:

PRIVO DI EFFETTI ANTINFIAMMATORI NO INIBIZIONE COX IN PRESENZA DI PEROSSIDI

AZIONE ANALGESICA SPINALE E SOVRASPINALE

SCARSI EFFETTI GI

FARMACO DI PRIMA SCELTA COME ANALGESICO-ANTIPIRETICO IN BAMBINI, AZIANI E GASTRITICI

N.B: EPATOTOSSICITÀ DA ALTI DOSAGGI!

IBUPROFENE 200mg

KETOPROFENE 5Omg

NAPROSSENE 250mg

PIU’ POTENTI E MEGLIO TOLLERATI RISPETTO

ALL’ASPIRINA

TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO

KETOROLAC 30mg (i.m ed e.v):

MODESTA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA

EFFICACIA ANALGESICA UGUALE O SUPERIORE AGLI OPPIOIDI

PARACETAMOLO+CODEINA

FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE

ARTRITE REUMATOIDESPONDILITE ANCHILOSANTE

OSTEOARTRITEARTROSI

AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE

TERAPIA SINTOMATICA

I FANS controllano efficacemente la flogosi ed il dolore e migliorano la funzione articolare e la mobilità

Possono ritardare la progressione della patologia grazie a proprietà ancillari

Tab. III: PROCESSI INFLUENZATI DAI FANS

Produzione di PG

Biosintesi Leucotrieni

Generazione di anioni perossidi

Liberazione enzimi lisosomiali

Adesione e aggregazione dei neutrofili

Fosforilazione ossidativa

Captazione di arachidonati

Funzione linfocitaria

Produzione del fattore reumatoide

Metabolismo della cartilagine

Attività enzimatiche(NADPH-OSSIDASI, FOSFOLIPASI C)

Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale diventano il criterio principale per la scelta del farmaco

N.B.:

RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE COLLATERALI

NECESSITA’ DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!

Linfocita B

Fattori

reumatoidi

Linfocita T-helper

Formazione di complessi immuni

Linfocita T- suppressor

chemiotassi

PMN monociti

PGE2

FANS

(-)

(-)

(-)

(+)

PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI MUSCOLO-SCHELETRICHE

FARMACO NOME COMMERCIALE

PREPARAZIONI E FASCIA SSN

EFFICACIA/TOSSICITA’

NOTE E CARATERISTICHE

ANCILLARI

SALICILATI*

ELEVATA TOSSICITà GI

INDOLI

INDOMETACINAIndoxen

Liometacenmetacen

Cps25-50 mg(A66)Sup 50-100mg(C)

°i.m(A)

**

Inibisce la migrazione dei

leucociti PMN nella sede

dell’infiammazioneFarmaco elettivo per

spondilite anchilosante

SULINDACAlgocetillyndak

Cps 100-200 mg(A66) ***

Ridotta tossicità GI e renale perché è un

profarmaco: assorbito ed

esecreto come sulfossido inattivo

FENAMATI

ACIDO MEFENAMICO

lysalgo Cps250mg (A66) ** Elevata tossicità GI

ACIDO MECLOFENAMICO

LenidolorMrclodolmovens

Cps100mgSup200mg

(c)* Elevata tossicità GI

FARMACO NOME COMMERCIALE

PREPARAZIONI E FASCIA SSN

EFFICACIA/TOSSICITA’

NOTE E CARATERISTICHE

ANCILLARI

Acido feniacetico

DICLOFENAC

VoltarenDicloreum

Dealgicdeflamat

Cps 50-110mg(A66)Sup

Fiale i.m (A)**

Riduce la formazione di

leucotrieni

Acidi arilpropiuonici

IBUPROFENEBrufenbrufort

Fiele i.m 400mg(A)Os 600mg(a66) **

Inibisce la aggregazione di

neutrofiliBuona tollerabiltà

GI

NAPROXENE naprosyn Cpr750mgBust,500mg (A50)

**

Buona tollerabilitàGI

Buon effetto analgesico di

supporto

FENAMATI

KETORPOFENEAtrosilene

FlexenKetoprofene

Orudiszepelindue

Fiale i.m e i.vCa.1000mg (A)

Cps 100-320mg(A66)Supp.160 mg

* Effetti GI nel 30% dei pazienti

FARMACO NOME COMMERCIALE

PREPARAZIONI E FASCIA SSN

EFFICACIA/TOSSICITA’

NOTE E CARATERISTICHE

ANCILLARI

ocxicami

piroxicam

FeldeneZacamAntiflogreucam

Fiale 20mg (A)Cps. Bust.20mg

(A66) ***Lunga emivita:

unica somm./die

piroxicam-+β-ciclodestrina

Brexincicladol ***

L’associazione con β-ciclodestrina

permette microincapsulazio

ne, rapido assorbimento per

via os, veloce comparsa

dell’effetto, riduzione effetti

collaterali GI

tenoxicamDolmen

RexalganTilcotil

Fiale i.m e i.v20mg (A)

Cps.20mg (A66)** Lunga emivita come

il piroxicam

meloxicam mobic Cps.7.5 mg(A66)

***Lunga emivita

Maggiore selettivitàe potenza verso

COX-2

FARMACO NOME COMMERCIALE

PREPARAZIONI E FASCIA SSN

EFFICACIA/TOSSICITA’

NOTE E CARATERISTICHE

ANCILLARI

alcanoni

NABUMETONEArtaxannabuser Bust. e cpr 1g ***

Ridotta tossicità GI perché profarmaco:

richiede ossidazione

metabolica epatica

Sulfonamidi

NIMESULIDE

AulinMesulidFansidolLaidor

LedorenNimesulene

nimesil

Cps. e bust. 100mg (A66) **

Inibisce la funzione dei leucociti PMN e la secrezione dei

mediatori dell’infiammazioneBuona inibizione

COX-2Ridotta tossicità GI

Tox epatica

***>**>* ORDINE PREFERENZA BASATA SU POTENZA ANTI-INFIAMMATORIA DEL FARMACO ED INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI

De Luca ,2000

ASSOCIAZIONI PER RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI

Preparati farmaceutici già in associazione

AGONISTA PG

DICLOFENAC+MISOPROSTOL MISOFENAC

ASPIRINA+MgO Forme di Aspirina Tamponata (ASPIRINA03)

KETOPROFENE+SUCRALFATO KETODOL

CITOPROTETTORE GASTRICO

Associazioni farmaco-terapeutiche

RANITIDINA (75 mg e 50 mg)

OMEPRAZOLO

SUCRALFATO

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE TRA FANS E ALTRI FARMACI

FARMACI EFFETTO

Aumento del rischio di sanguinamento

Riduzione della risposta antipertensiva

Ipoglicemia

Riduzione attivitàdiuretica e natriuretica;

Aggravamento scompenso cardiaco

Iperpotassemia e ipercalcemia

Anticoagulanti

Antiipertensivi

Ipoglicemizzanti

Diuretici

Diuretici risparmiatori di K+

FARMACOCINETICA DEI FANS

ACIDI CARBOSSILICIAcido AcetisalicilicoSalicilato di sodioDiflunisal

OraleOraleorale

0.252-128-12

M(100%)M(prevalntemente), RM(prevalntemente), R

ACIDI PROPIONICInaproxeneIbuprofeneFenoprofeneKetoprofeneflurbiprofene

OraleOraleOraleOraleorale

12-142-42-32-33-5

M(prevalentemente),RM(prevalntemente), RM(prevalntemente), RM(prevalentemente), RM(prevalentemente), R

ACIDI ACETICIDiclofenacIndometacinasulindacTolmetinaetodolac

OraleOraleOraleOraleOrale

1-23-5

15-171-75-7

M(prevalentemente),RM(prevalntemente), R

M*, R (poco)M, R (50%)

M(prevalentemente), R

50-8050-80

-

9999

elevato99

elevato

elevato90

elevato9999

ALTRIAcetaminofeneMeclofamatoPiroxicamNabumetone

OraleOraleOraleOrale

1-32-3

40-5820-30

M(prevalentemente)M, R

M, R (poco)M*, R

20-50999999

Farmaco Via di somministrazione T1/2(h) Destino dopo assorbimento

Legame proteineplasmatiche (%)

M, metabolizzazione, R, eliminazione per via renale come farmaco modificato

* metabolita attivo

Metabolismo epatico:

Ossidoriduzioni

Idrossilazioni

Coniugazione

Per la maggior parte dei FANS : metaboliti inattivi

Idrossifenilbutazone

Ossifenilbutazone

metaboliti attivi

FENILBUTAZONE

metabolita attivoNABUMETONE 6MNA

ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS

CHEMIOPREVENZIONE TUMORI (COLON)

NEUROPROTEZIONE

ASPIRINA ESPRESSIONE NFkB INDOTTA DA GLUTAMMATO (NEUROTOSSICITA’)

PATOLOGIE CRONICHE SU BASE IMMUNOLOGICA

Prospettive future della terapia anti-infiammatoria

TRATTAMENTO DELL’ASMA

L’asma ha importanti componenti infiammatorie. Si è osservata un’aumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perchèfavoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici).

Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere l’infiammazione cronica delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrIzione, aumento della permeabilità vascolare, secrezione di muco, migrazione di eosinofili.

Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono l’uso di antagonisti recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast)

CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI

Evidenze recenti hanno proposto un’aumentata espressione della COX-2 ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella)

Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel favorire l’apoptosi e nel bloccare la mitosi