Clinica e diagnosi delle

anemie macrocitiche

Distribuzione codificheanemia macrocitica

PREVALENZA ANEMIA MACROCITICARete UNIRE

codificata folati

<4.5B12

< 210

totale

0.7

1.6

0.3

2.6

Caso clinico I step

La sigra Maria C., 76 aa, BMI 29.3, porta gli

esami di controllo annuali per diabete di tipo II

di cui è affetta da una decina di anni

Vive con la sorella più giovane di qualche anno,

entrambe nubili e in discrete condizioni generali

“nonostante i numerosi acciacchi degli anni”

Elenco dei principali problemi tratto dalla cartella:

� IPERTENSIONE ARTERIOSA (1990)

� CISTOMA SEMPLICE OVAIO (OVARIECTOMIA 1994)

� DIABETE MELLITO TIPO II CON LIEVE IRC (2001)

� PERIARTRITE SPALLA DX (2003)

� ARTROSI GENERALIZZATA (2003)

� MASTOPATIA CISTICA DIFFUSA (2003)

� GASTRITE EROSIVA ANTRALE PROB. DA FANS (2007)

� POLIPI COLON (adenoma villoso) E STIPSI CR. (Luglio 2011)

Caso clinico I step

La terapia in atto al domicilio è la seguente:

� Lucen*cpr 20mg,

� Glucophage*cpr 1000mg,

� Cardioaspirin*cpr 100mg,

� Lopresor*cpr 200mg Rp,

� Coaprovel*cpr 300mg+12,5mg

� Simvastatina Hex.*cpr 40mg,

� Mogadon*cpr 5mg

Caso clinico I step

Un emocromo eseguito un anno prima era normale

Gli esami ematochimici sono soddisfacenti:

glicata 6.9%, discreta funzione renale con clearance

creatinina 65 ml/min, transaminasi normali.

(è astemia). L’emocromo però evidenzia:

GB 4.220 con formula N.; GR 3.2; Hb 10.2;

MCV 102.1; Plt 187000

Caso clinico I step

� Terapia con folati e B12 e controllo

emocromo dopo un mese

� Dosaggio Folati e B12 + reticolociti,

elettroforesi prot., LDH, bilirubina

frazionata, aptoglobina

� Come 2 + assetto marziale e SOF

� Come 2 + gastro/colonscopia (giallo)

SONDAGGIO D’ AULA

�Da carenza di vit. B12 e/o Acido

folico

�Da Sindrome Mielodisplastica

�Da Mieloma Multiplo

�Da farmaci

�Da anemia emolitica

Cause di macrocitosi

Anemie da carenza di Vit. B12

Eziologia

�Deficit dietetico (dieta povera di carne, prodotti

caseari)

�Malassorbimento (acloridria, a. perniciosa,

gastrectomia, sprue, Crohn, competizione

batteri)

�Alterata utilizzazione cellulare: carenze

enzimatiche

Anemia da carenza di folati

Eziologia

Insufficiente apporto: dieta scarsa in frutta e verdura

�Ridotto assorbimento: celiachia, Crohn, sprue, resezioni intestinali

�Aumentate richieste: gravidanza, malattia emolitica autoimmune, dermatiti esfoliative.

�Difettoso utilizzo: alcolismo, farmaci, deficit enzimatici

Anemie da carenza di Vit. B12 e folati

Patogenesi

Alterazione della corretta sintesi di basi puriniche

�Rallentamento dei processi di divisione cellulare

�Sofferenza del tessuto nervoso per alterazione della

sintesi mielinica

Anemie da carenza di Vit. B12

Sintomatologia

�EMATOLOGICA: anemia a lenta

insorgenza, associata a subittero.

�EXTRAEMATOLOGICA: glossite, turbe

neurologiche per atrofia dei cordoni

laterali del midollo, turbe digestive

Anemie da carenza di Vit. B12 & folati

Esami di Laboratorio� HB ridotta

� MCV elevato

� reEcolociE ↓↓↓

� neutrofili ipersegmentati

� piastrine giganti

�B12 sierica diminuita, folati diminuiti

�iperbilirubinemia, LDH↑↑↑

Caso clinico II step

Richiedo un emocromo per confermare il

dato + reticolociti, B12, folati, ferritina, LDH,

bilirubina frazionata, elettroforesi prot.,

aptoglobina.

L’emocromo conferma anemia macrocitica

Reticolociti: 0.2% (v.n. 0.5 – 2.5%)

B12: 320 pg/ml (v.n. 210 – 911)

Folati: 4.1 ng/ml (v.n. 4.5 – 40)

Ferritina: 21 ng/ml (v.n. 12 – 240)

Bilirubina, LDH, aptoglobina, elettroforesi: normali

Caso clinico II step

Dopo un mese di terapia con Folina, 1 cps die,

controllo emocromo, reticolociti e folati

• Folati: 19 ng/ml

• Reticolociti: 0.4%

• Emocromo precedente attuale

GB: 4.220 4.980

GR: 3.2 3.7

Hb: 10.2 10.9

MCV 102.1 100

Plt: 187000 210000

SONDAGGIO: alla luce di questi esami, come vi comportate?

• Proseguo terapia con folati per un

altro mese e poi controllo

emocromo e reticolociti

• Proseguo folati e aggiungo B12.

Controllo emocromo e reticolociti

dopo quindici giorni

• Richiedo consulenza ematologica

• Richiedo marker tumorali (giallo)

Fabbisogno giornaliero minimo: 2.5 mcg

Terapia di attacco

�Vit.B12 1000 mcg i.m. alla settimana per 1 mese

(Dobetin)

Terapia di mantenimento

�Vit.B12 1000 mcg/mese per sempre

Importante la somministrazione profilattica nelle

condizioni predisponenti

Terapia vitaminica con B12

Depositi di ac. Folico: 5-10 mg (3-6 mesi)

(Folina, Folidex in fascia A ; Prefolic, Lederfolin in fascia C)

Fabbisogno giornaliero: 50 mcg

Contenuto medio giornaliero nella dieta: 50-500 mcg (vegetali verdi, fegato, latte e derivati)

Terapia

Acido folico: 5 mg/die x 15-20 gg indi

mantenimento secondo i risultati ottenuti

Terapia vitaminica con Acido folico

Dopo 1 settimana di terapia:

�Crisi reticolocitaria

�Dopo 4 settimane di terapia:

�Incremento Hb con decremento del MCV

Incremento dei livelli sierici di Vit. B12 e

folati

�Regressione dei sintomi da anemia

Follow-up della terapia

Caso clinico: conclusione

• La signora Maria viene valutata

dall’ematologo, che propone follow up con

emocromo mensile.

• Dopo circa sei mesi, con Hb stabile intorno a

10, la paziente viene sottoposta a biopsia

osteomidollare. La diagnosi è: Mielodisplasia

• Follow up per circa un anno con emocromo

mensile ed Hb stabile (10.2 – 10.4)

• Dopo un anno calo Hb (9.6); inizia EPO con

risposta soddisfacente (Hb 11.8)

Macrocitosi…non

solo vitamine!

Anemia con aumento del volume eritrocitario

conseguente a turbe della sintesi del DNA

� Inibitori della sintesi purinica:

Methotrexate, Azatioprina

� Inibitori delle sintesi pirimidinica:

Fluorouracile, Aracytin

� Altri: Oncocarbide, Zovirax

Anemie macrocitiche da farmaci

Come variano i reticolociti in caso di

mielodisplasia ed emolisi?

� Aumentano in entrambe

� Diminuiscono in entrambe

� Diminuiscono nella mielodisplasie e

aumentano nelle emolitiche

� Aumentano nelle mielodisplasie e

diminuiscono nelle emolitiche (giallo)

Sindromi Mielodisplastiche

• Malattia dell’anziano (età media 68 anni)

• Idiopatica o secondaria a pregressa

esposizione a radiazioni e/o chemioterapici

• Nella metà dei casi asintomatica (diagnosi

casuale)

• Laboratorio: reticolociti bassi, B12 e folati

nella norma, possibili: GB e/o PLT ridotti

• NECESSARIO SPECIALISTA EMATOLOGO per

esami di II livello (midollo)

Sindromi Mielodisplastiche

• Indicazioni terapeutiche: IRC e mielodisplasia

• Inizio terapia: HB < 10-11 gr/dl

• Target terapeutico: HB 12-13 gr/dl

• Dosaggi: bassi nell’IRC (4000-8000

ui/settimana), molto elevati nella

mielodisplasi (40000-80000 UI)

• Gestione: rischio di trombosi in caso di

HB > 13 gr/dl: riduzione del dosaggio o

allungamento dei tempi

EPO: indicazioni e gestione

• Patologia oncologica caratterizzate da anemia con macrocitosi laboratoristica per formazione di aggregati di emazie da CM

• NECESSARIO SPECIALISTA EMATOLOGO per esami di II livello

Mieloma Multiplo

Accorciamento della vita media delle emazie

circolanti.

Immissione nel torrente ematico di reticolociti

e quindi incremento MCV

�Media di sopravvivenza del GR <120gg

�Distruzione a livello di milza e fegato e nel

letto vascolare

ANEMIE EMOLITICHE

Anemie Emolitiche

Classificazione�da difetto intraglobulare: disordini congeniti

• sferocitosi, talassemie, favismo, falcemia

�da difetto extraglobulare: disordini acquisiti

• Autoimmuni (50% idiopatiche, virali, farmaci,

collagenopatie, linfomi)

•Traumatiche (protesi valvolari, martello

pneumatico)

•Ipersplenismo

Incidenza stimata: 1 caso 80000/anno

�70% da autoanticorpi caldi

�Metà circa sono forme secondarie

�Rapporto uomo/donna: 1/1.5

Epidemiologia delle

anemie emolitiche autoimmuni

Sintomatologia della crisi emolitica

�Brividi

�Malessere

�Dolore lombare e toracico

�Nausea

� Ipotensione e shock

ANEMIE EMOLITICHE

� Incidenza ab caldi: 1:100000

� Incidenza ab freddi: 1:1000000

� LES 10%

� Linfoma 18%

Anemie Emolitiche epidemiologia

SONDAGGIOIn caso di anemia emolitica, il reperto più frequente negli esami di laboratorio è:

• LDH , aptoglobina , bilirubina indiretta ,

reticolociti

• LDH , aptoglobina , bilirubina indiretta ,

reticolociti

• LDH , aptoglobina , bilirubina indiretta ,

reticolociti

Indagini di laboratorio

�Test di Coombs (diretto/indiretto)

�Reticolociti

� LDH

�Bilirubina

�Aptoglobina

� Striscio sangue periferico

ANEMIE EMOLITICHE

Anemie Emolitiche: Test di Coombs

Test di Coombs diretto:

GR pz”lavati” per asportare proteine aspecifiche in

superficie + siero polivalente antiglobuline umane

Test di Coombs indiretto:

GR normali+ siero del pz+ siero antiglobuline

umane. Si possono usare sieri specifici per le IgG e IgM

Anemie Emolitiche: Test di Coombs

Anemie Emolitiche da Anticorpi

Presenza di anticorpi nel siero capaci di

legarsi alla membrana eritrocitaria che

determinano :

�un accorciamento della vita media dei GR in

seguito alla

�distruzione del complesso Ab-GR formatosi

ad opera degli organi emocateretici

Anemie Emolitiche da Allo-anticorpi

�Reazione emolitica trasfusionale

�Malattia emolitica del neonato

Anemie Emolitiche da Allo-anticorpi

Reazione emolitica trasfusionale

Definizione

�emolisi acuta delle emazie trasfuse in caso di

incompatibilità tra donatore e ricevente

nell’ambito del gruppo ABO

�emolisi acuta delle emazie del ricevente per la

presenza di anticorpi immuni nel siero dei

donatori

Anemie Emolitiche da Allo-anticorpi

Patogenesi dei sintomi (dolore):

�Agglutinazione e lisi intravasale

�Ostruzione della microcircolazione

�Attivazione della coagulazione

�Tubulo-nefrosi emoglobinurica

(IRA)

ANEMIE EMOLITICHE

da allo-anticorpi

Anemie Emolitiche da Auto-anticorpi

Patogenesi:

comparsa di cloni linfocitari che producono anticorpi contro i GR

�AutoAb caldi: IgG

�AutoAb freddi: crioagglutinine IgM

� Sospensione EC immediata

� Supporto circolatorio con plasma-expanders e amine

�Monitoraggio diuresi (>100ml/h)

� Terapia steroidea (1-2mg/Kg/die)

� Terapia con IGVENA

� Tp con Azatioprina o Ciclofosfamide (50-100mg/die)

� Splenectomia in casi selezionati

� Idrossiurea, ac. Butirrico, 5AZAcitidina

La Terapia delle forme Emolitiche

Da portare a casa…

Anemia macrocitica

Ipotesi diagnostiche:

�deficit alimentare di vit B12 e folati

�sindrome mielodisplastica

�anemia emolitica

�deficit di assorbimento

Esami di I livello:

• Dosaggio Vit B12 e folati, reticolociti, LDH,

bilirubina tot e frazionata, (Aptoglobina ?)

Da portare a casa…

Se Vit B12 e folati nella norma

Conta reticolocitaria

↑↑ ↓↓

Escludere emorragia Escludere mielodisplasia

Escludere emolisi acuta Escludere epatopatia(sptt alcool)

Escludere stati di malnutrizione multipla

Da portare a casa…

In caso di mancata risposta alla terapia vitaminica

esami di II livello:

�Test di COOMBs

�Crioagglutinine

�Ab anti fattore intrinseco e/o cellule gastriche

�Gastroscopia in caso di comorbilità immunologica

�NB non dimenticare Mieloma Multiplo:

Elettroforesi+ ev. Immunofissazione

“Last but not least”:

Terapia combinata

� Nelle forme polifattoriali di anemia i

parametri possono essere alterati

� Effettuare trattamenti di supporto multipli a

fianco di quelli specifici (ad es anemia

emolitica)

� Soprattutto negli anziani e in presenza di

comorbidità ricordare sempre che vanno

indagate tutte le cause